Diazepam

Diazepam está indicado para alívio sintomático da ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas associadas com a síndrome da ansiedade. Pode também ser útil como coadjuvante no tratamento da ansiedade ou agitação associada a desordens psiquiátricas.

O Diazepam é útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (lesão, inflamação). Pode ser igualmente usado no tratamento da espasticidade devida a lesão dos interneurônios espinhais e supra espinhais tal como ocorre na paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome rígida.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas para desordens intensas, desabilitantes ou para dores extremas.

Diazepam não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente do produto, glaucoma de ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave (pois os benzodiazepínicos podem levar à ocorrência de encefalopatia hepática), síndrome da apneia do sono ou miastenia gravis. Benzodiazepínicos não são recomendados para tratamento primário de doença psicótica. Eles não devem ser usados como monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela possibilidade de ocorrer suicídio nesses pacientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.

O Diazepam deve ser administrado por via oral.

Os comprimidos podem ser divididos em partes iguais para facilitar a dosagem.

Geral

• Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada. O tratamento deve ser iniciado com a menor dose apropriada eficaz para a condição particular.

Doses orais usuais para adultos

Dose inicial

• 5 -10 mg. Dependendo da gravidade dos sintomas, 5 - 20 mg/dia. Cada dose oral para adultos não deve normalmente ser superior a 10 mg.

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser a menor possível. O paciente deve ser reavaliado regularmente quanto à necessidade de se continuar o tratamento, especialmente no paciente assintomático. O tratamento não deve exceder dois a três meses, incluindo o período de retirada progressiva. A extensão além desse limite poderá ser feita após reavaliação da situação. É útil informar ao paciente quando o tratamento for iniciado que o mesmo terá duração limitada e explicar como a dose será progressivamente reduzida. Além disso, é importante que o paciente seja alertado sobre a possibilidade do fenômeno de rebote, para minimizar a ansiedade sobre tais sintomas, caso eles ocorram durante a retirada. Existem evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração, o fenômeno de retirada pode se manifestar no intervalo entre as doses, especialmente quando a posologia é alta. No caso de benzodiazepínicos de longa duração, como o Diazepam, é importante prevenir quando se trocar para um benzodiazepínico de curta duração, pois podem ocorrer sintomas de abstinência.

Instruções para dosagens especiais

Uso geriátrico

• A dose mais baixa possível deve ser utilizada em idosos. Esses pacientes devem ser acompanhados regularmente no início do tratamento para minimizar a dosagem e/ou frequência de administração, para prevenir superdose causada pelo acúmulo.

Insuficiência hepática

• Pacientes com distúrbios hepáticos podem apresentar meia-vida de eliminação mais prolongada. Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com Diazepam. Em pacientes cuja insuficiência hepática é leve ou moderada, a menor dose possível deve ser administrada.

Sintomas

Os benzodiazepínicos geralmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. Superdose de Diazepam raramente resulta em risco à vida se o medicamento tiver se administrado isoladamente, mas pode levar à arreflexia, apneia, hipotensão arterial, depressão cardiorrespiratória e coma.

O coma, se ocorrer, normalmente tem duração de poucas horas; porém, pode ser prolongado e cíclico, particularmente em pacientes idosos. Os efeitos de depressão respiratória por benzodiazepínicos são mais graves em pacientes com doença respiratória.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Tratamento

Monitorização dos sinais vitais e medidas de suporte devem ser instituídas conforme o estado clínico do paciente. Em particular, os pacientes podem necessitar de tratamento sintomático dos efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos do sistema nervoso central.

A absorção adicional deve ser prevenida utilizando-se um método apropriado, por exemplo, tratamento em uma a duas horas com carvão ativado. Se for utilizado carvão ativado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos.

Em caso de ingestão mista, deve-se considerar a lavagem gástrica; entretanto, esse procedimento não deve ser considerado uma medida de rotina.

Caso a depressão do sistema nervoso central seja grave, deve-se levar em consideração o uso de flumazenil (Lanexate^®), um antagonista específico do receptor benzodiazepínico. Flumazenil deve ser administrado apenas sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil possui meia-vida curta (cerca de uma hora), portanto, os pacientes que receberem flumazenil requererão monitoramento após a diminuição dos seus efeitos. Flumazenil deve ser usado com extrema cautela na presença de medicamentos que reduzem o limiar de convulsões (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consulte a bula de flumazenil (Lanexate^®) para mais informações sobre o uso correto desse medicamento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação farmacocinética fármaco-fármaco (FFI)

O metabolismo de Diazepam e seu principal metabólito, DMDZ depende das isoenzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. Os moduladores dessas enzimas podem levar a alterações na disposição e efeitos de Diazepam. São observadas fortes interações com compostos que afetam simultaneamente as vias metabólicas oxidativas de Diazepam; os efeitos moderados só ocorrem, mesmo com inibidores fortes, se eles afetam apenas uma das vias metabólicas de Diazepam. Os inibidores de CYP3A4 e CYP2C19 diminuem a taxa metabólica e podem levar a concentrações mais elevadas do que o normal de Diazepam e do metabólito desmetill e, consequentemente, aos efeitos sedativos e ansiolíticos aumentados / prolongados. Tais mudanças podem exacerbar os efeitos de Diazepam em pacientes com sensibilidade aumentada, por exemplo, devido à sua idade, função hepática reduzida ou tratamento com outros medicamentos que prejudicam a oxidação. Os indutores de CYP3A4 e CYP2C19 podem levar a concentrações inferiores às esperadas e, portanto, a uma falta da eficácia desejada.

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética de Diazepam

Inibidores enzimáticos

O suco de toranja contém fortes inibidores de CYP3A4. A exposição o Diazepam foi fortemente aumentada (ASC 3,2 vezes, C_máx 1,5 vezes) e o tempo para atingir a concentração máxima foi maior quando Diazepam foi administrado com suco de toranja em vez de água.

Derivados de antimicóticos azólicos inibem as vias CYP3A4 e CYP2C19 e levam a um aumento da exposição o Diazepam (relação ASC de Diazepam com fluconazol 2,5; voriconazol 2,2) e prolonga a meia-vida de eliminação de Diazepam (com fluconazol de 31h para 73h, com voriconazol de 31h para 61h). A influência dos antimicóticos nos níveis de Diazepam só foi observada a partir de 4 horas após a administração. Itraconazol tem um efeito mais moderado sem interação clinicamente significativa com Diazepam, conforme determinado por testes de desempenho psicomotor.

A fluvoxamina, inibidor de recaptação de serotonina, também é inibidor das duas vias de degradação de Diazepam e aumentou não apenas a exposição o Diazepam em 180% e prolongou a sua meia-vida de eliminação de 51h para 118h, como também aumentou a exposição e o tempo para atingir o estado de equilíbrio do metabólito desmetil. Fluoxetina mostrou um efeito mais moderado sobre a ASC de Diazepam (aumento de aproximadamente 50%) e não afetou a resposta psicomotora porque as concentrações combinadas de Diazepam e desmetil-diazepam foram semelhantes com e sem fluoxetina.

Os contraceptivos hormonais combinados parecem reduzir a depuração (em 67%) e prolongar a meia-vida de eliminação (em 47%) de Diazepam. O comprometimento psicomotor induzido por Diazepam em mulheres utilizando contraceptivos pode ser maior durante a pausa menstrual de 7 dias fora da preparação hormonal do que no período em que ela está tomando o contraceptivo. Existem algumas evidências limitadas de que os benzodiazepínicos podem aumentar a incidência de hemorragia avançada em mulheres utilizando contraceptivos hormonais. Não foi observada interação medicamentosa que tenha causado gravidez.

Omeprazol, inibidor de bomba de prótons e inibidor CYP2C19 e CYP3A4, administrado em dose de 20mg uma vez ao dia, aumentou ASC de Diazepam em 40% e a meia-vida em 36%, e em dose de 40mg uma vez ao dia, aumentou a ASC de Diazepam em 122% e a meia-vida em 130%. A eliminação de desmetil-diazepam também foi reduzida. O efeito de omeprazol só foi visto em metabolizadores extensos, mas não lentos, de CYP2C19. Esomeprazol (mas não lanzoprazol ou pantoprazol) tem potencial para inibir o metabilismo de Diazepam em um grau semelhante ao omeprazol.

Cimetidina, antagonista do receptor H2 da histamina e inibidor de múltiplas isoenzimas CYP, incluindo CYP3A4 e CYP2C19, reduz a depuração de Diazepam e de desmetil-diazepam em 40% a 50%. O efeito não é diferente após um dia ou após o tratamento crônico com cimetidina e resulta em maior exposição e meia-vida de eliminação prolongada de Diazepam e seu principal metabólito após administração única e maiores concentrações de equilíbrio após administração múltiplas de Diazepam. A potencialização da sedação foi observada com coadministração de cimetidina. Não foi observada tal interação farmacocinética com os antagonistas do H2 ranitidina e famotidina.

Disulfiram inibe o metabolismo de Diazepam (diminuição mediana da depuração em 41% e aumento da meia-vida em 37%) e provavelmente o metabolismo dos metabólitos ativos de Diazepam, podendo resultar na potencialização dos efeitos sedativos.

A terapia com antituberculínicos pode alterar a disposição do Diazepam. Na presença de isoniazida, a exposição média (ASC) e a meia-vida de Diazepam aumentaram (em média 33 –35%). As maiores alterações foram observadas em indivíduos com fenótipo de acetilador lento.

Diltiazem, bloqueador do canal de cálcio e que é substrato para as mesma isoenzimas do CYP que Diazepam e inibidor do CYP3A4, aumentou a ASC (em aproximadamente 25%) e prolongou a meia-vida (em 43% nos metabolizadores extensivos da CYP2C19) de Diazepam, com pequenas diferenças entre indivíduos com diferentes fenótipos de CYP2C19. Na presença de diltiazem, a exposição a desmetil-diazepam também tende a aumentar.

O metabólito primário de idelasibe é um inibidor forte de CYP3A4 e aumenta as concentrações séricas de Diazepam de forma que a redução da dose pode ser considerada.

Os psicoestimulantes modafinil e armodafinil induzem CYP3A4 e inibem CYP2C19, podendo prolongar a eliminação de Diazepam e causar sedação excessiva.

Indutores enzimáticos

Rifampicina é um potente indutor do CYP3A4 e também tem um significante efeito acelerador na via de CYP2C19.

Quando administrada a 600mg por dia, durante 7 dias, a depuração de Diazepam aumentou 4,3 vezes e a ASC diminuiu em 77%. Também foi observada redução significativa na exposição a todos os metabólitos de Diazepam. Duplicar a dose diária da rifampicina não aumentou o seu efeito.

A carbamazepina é um indutor conhecido de CYP3A4, acelerando a eliminação (aumento da depuração e meia-vida reduzida) de Diazepam em 3 vezes, enquanto aumenta as concentrações de desmetil-diazepam.

Alimentos e antiácidos

Alimentos e antiácidos podem reduzir a taxa, mas não diminuirão a extensão da absorção dos comprimidos de Diazepam. Isso pode levar a efeitos atenuados após uma única dose, mas não influenciar as concentrações no estado de equilíbrio durante a terapia com múltiplas doses.

As drogas procinéticas aumentam a taxa de absorção de Diazepam.

A metoclopramida intravenosa, mas não oral, aumenta a taxa de absorção de Diazepam e aumenta a concentração máxima alcançada após a administração oral.

Os narcóticos (morfina, petidina) diminuem a taxa de absorção e o pico de concentração em administrações orais de Diazepam.

Efeitos de Diazepam na famarcocinética de outros medicamentos

Diazepam não é considerado um indutor ou inibidor de enzimas metabolizadoras. No entanto, podem ocorrer algumas interações com outros medicamentos em que o Diazepam é a causa da interação.

A terapia com fenitoína foi associada com maiores concentrações e aumento de intoxicação por fenitoína quando combinada com Diazepam. No entanto alguns estudos não encontraram nenhuma interação ou mesmo baixas concentrações plasmáticas de fenitoína quando co-administrada com Diazepam.

Interação farmacodinâmica fármaco-fármaco (FFI)

O álcool deve ser evitado em pacientes que recebem Diazepam. Efeitos aumentados, como sedação e depressão cardiorrespiratória, também podem ocorrer quando o Diazepam é coadministrado com depressores de atuação central, incluindo o álcool.

Existem vários relatos de hipotensão grave, depressão respiratória ou perda da consciência em pacientes sob tratamento combinado com clozapina e benzodiazepínicos, incluindo Diazepam.

Efeitos aditivos depressivos no SNC são esperados ao combinar fenotiazinas e benzodiazepínicos. Sedação, depressão respiratória e obstrução das vias aéreas foram relatadas com o uso combinado de levopromazina e Diazepam. Os efeitos aditivos de olanzapina e Diazepam na sedação e hipotensão ocorrem na ausência de uma interação farmacocinética. Não é recomendado uso parenteral concomitante.

Diazepam aumenta os efeitos subjetivos de opioides da metadona, Diazepam também aumenta os efeitos da metadona sobre o diâmetro da pupila e sobre a sedação e também causa uma perda significativa no tempo de reação em comparação com a metadona sozinha. Não ocorre interação farmacocinética entre os dois medicamentos.

Foi observada perda reversível do controle da doença de Parkinson em alguns pacientes tratados com levodopa combinada com Diazepam. Isso pode ser causado pela diminuição dos níveis de dopamina estriatal.

As xantinas teofilina e cafeína antagonizam os efeitos sedativos e possivelmente ansiolíticos de Diazepam parcialmente através do bloqueio dos receptores de adenosina.

O pré-tratamento com Diazepam altera a farmacodinâmica e a farmacocinética da cetamina anestésica. A n-desmetilação de cetamina foi inibida, resultando em aumento da meia e do tempo de sono induzido por cetamina. Na presença de Diazepam, é necessária uma concentração reduzida de cetamina para obter a anestesia adequada.

Resultados de Eficácia

Síndrome da ansiedade

O uso de Diazepam melhora os sintomas de agorafobia e ansiedade. A dose recomendada é de 2 a 10 mg administrada duas a quatro vezes ao dia (Prod Info Valium(R), 1999). A eficácia é mantida mesmo com o tratamento prolongado durante vários anos.^1,2,3 Em estudo que envolvia 228 pacientes, duplo–cego, com placebo, o tratamento com Diazepam na dose de 2 mg, três vezes ao dia, e 4 mg, à noite, foi superior ao placebo no alívio dos sintomas da ansiedade.⁴

Quando comparada ao Diazepam, a terapêutica com alprazolam é igualmente eficaz no tratamento de ansiedade dos pacientes ambulatoriais.^5,6,7,8,9 Entretanto, a incidência de sedação é maior com o alprazolam.^6,8,10

O bromazepam é tão eficaz quanto o Diazepam como ansiolítico em pacientes com neurose de ansiedade.^11,12,13,14

Entretanto, há relatos que sugerem a superioridade do bromazepam.^14,15 Acredita-se que o bromazepam é mais específico como ansiolítico, quando comparado ao Diazepam^13,16 e, portanto, mais eficaz.

A superioridade de eficácia do Diazepam sobre a buspirona no tratamento de ansiedade crônica foi reportada.^17,18

Quanto ao lorazepam, alguns estudos indicam que a eficácia de Diazepam é superior^{19,20,21,22,23}, enquanto outros relatam a superioridade de lorazepam.^20,24,25

Espasmos musculares

A terapêutica com Diazepam é indicada e eficaz como adjuvante no tratamento de espasmos musculares causados por reflexo à patologia local, como inflamação ou trauma, espasticidade causada por lesões de neurônio motor ou atetose^26,27 e, também, para alívio da espasticidade na esclerose múltipla e lesões medulares. Porém, poderá ocorrer tolerância sendo necessária a alternância de doses e/ou modificação da terapêutica.

Delirium tremens – abstinência de álcool

A administração de benzodiazepínicos é eficaz no tratamento da abstinência, pois reduz a severidade e a incidência de convulsões e delírio.²⁸ Alguns clínicos preferem Diazepam, por causa de sua meia-vida longa e a possibilidade de retirada mais branda.^29,30,31

O uso de alprazolam foi tão efetivo quanto o Diazepam no tratamento da abstinência de álcool.³²

Abstinência de benzodiazepínicos

A administração de Diazepam para desintoxicação de pacientes com uso abusivo de outros benzodiazepínicos tem sido eficaz.³³

Referências bibliográficas

1. Laughren TP, Battey YW & Greenblatt DJ: Chronic Diazepam treatment in psychiatric outpatients. J Clin Psychiatry 1982; 43:461-462.
2. Hollister LE, Conley FK, Britt RH et al: Long-term use of Diazepam. JAMA 1981; 246:1568-1570.
3. Bowden CL & Fisher JG: Safety and efficacy of long-term Diazepam therapy. South Med J 1980; 73:1581-1584.
4. Hesbacher PT, Rickels K, Hutchison J et al: Setting, patient, and doctor effects on drug response in neurotic patients. II. Differential improvement. Psychopharmacologia 1970; 18:209-226.
5. Davison K, Farquharson RG, Khan MC et al: A double blind comparison of alprazolam, Diazepam, and placebo in the treatment of anxious out-patients. Psychopharmacology 1983; 80:308-310.
6. Rickels D, Case WG, Downing RW et al: Long-term Diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250:767-771.
7. Cohn JB: Multicenter double-blind efficacy and safety study comparing alprazolam, Diazepam and placebo in clinically anxious patients. J Clin Psychiatry 1981; 42:347-351.
8. Aden GC & Thein SG: Alprazolam compared to Diazepam and placebo in the treatment of anxiety. J Clin Psychiatry 1980; 41:245-248.
9. Fabre LF & McLendon DM: A double-blind study comparing the efficacy and safety of alprazolam with Diazepam and placebo in anxious outpatients. Curr Ther Res 1979; 25:519-526.
10. Cohn JB: Multicenter double-blind efficacy and safety study comparing alprazolam, Diazepam and placebo in clinically anxious patients. J Clin Psychiatry 1981; 42:347-351.
11. Carlier L et al.: Open and double-blind clinical study of a new benzodiazepine in neurotic disturbances. Ars Medici 1974; 29:935-944.
12. De Geyter J, Dumont E & Steiner P: Clinical assay of a new tranquilizer, Lexotan, in the treatment of neurotic troubles. Sem Hop Ther 1975; 51:247-252.
13. Lapierre YD et al.: Curr Ther Res 1978; 23:475.
14. Anon: Bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with Diazepam in general practice. J Roy Coll Gen Pract 1984; 34:509-512.
15. Fontaine R, Annable L, Chouinard G et al.: Bromazepam and Diazepam in generalized anxiety: A placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. J Clin Psychopharmacol 1983; 3:80-87.
16. Cherpillod C & Hitz F: Bromazepam (Lexotanil). Clinical trial and double-blind at different dosing with valium(R). Praxis 1976; 65:693-698.
17. Jacobson AF, Dominguez RA, Goldstein BJ et al.: Comparison of buspirone and Diazepam in generalized anxiety disorder. Pharmacotherapy 1985; 5:290-296.
18. Olajide D & Lader M: A comparison of buspirone, Diazepam, and placebo in patients with chronic anxiety states. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:148-152.
19. Haider I: A comparative trial of lorazepam and Diazepam. Br J Psychiatry 1971; 119:599-600.
20. Singh AN & Saxenia B: A comparison of lorazepam, Diazepam and placebo in the treatment of anxiety states. Curr Ther Res 1974; 16:149-162.
21. Padron C: Comparative clinical evaluation of lorazepam and Diazepam. Praxis 1974; 63:494.
22. Lawrence JM, Edwards JE, Briggs GS et al: A controlled clinical trial of a new antianxiety agent lorazepam (Ativan(R)). Med J Aust 1974; 2:660-661.
23. Kasich AM: Lorazepam in the management of anxiety associated with chronic gastrointestinal disease: a double-blind study. Curr Ther Res 1976; 19:292-306.
24. Eaves D, Kane K & Swinson RP: A double-blind, controlled trial of lorazepam and Diazepam in the treatment of anxiety. Curr Med Res Opin 1973; 1:265-268.
25. Scheliker J: A comparison of lorazepam and Diazepam in general practice. Curr Med Res Opin 1973; 1:269-271.
26. DeLee JC & Rockwood CA: Skeletal muscle spasm and a review of muscle relaxants. Curr Ther Res 1980; 27:64-74.
27. Young RR & Delwaide PJ: Spasticity (second of two parts). N Engl J Med 1981; 304:96-99.
28. Mayo-Smith: Pharmacological management of alcohol withdrawal: a meta-analysis and evidence-based practice guideline. JAMA 1997; 278:144-151.
29. Peppers MP: Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease. Pharmacotherapy 1996; 16:49-58.
30. Bird RD & Makela EH: Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice? Ann Pharmacother 1994; 28:67-71.
31. Rosenbloom AJ: Optimizing drug treatment of alcohol withdrawal. Am J Med 1986; 8:901-904.
32. Kolin IS & Linet OI: Double-blind comparison of alprazolam and Diazepam for subchronic withdrawal from alcohol. J Clin Psychiatry 1981; 42:169-174.
33. Harrison M, Busto U, Naranjo CA et al: Diazepam tapering in detoxification for high-dose benzodiazepine abuse. Clin Pharmacol Ther 1984; 36:527-533.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos que possuem propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes, anticonvulsivantes e efeitos amnésicos.

Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o mais importante inibidor da neurotransmissão no cérebro.

Farmacocinética

Absorção

Diazepam é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal após administração oral, atingindo a concentração plasmática máxima após 30 - 90 minutos.

Distribuição

Diazepam e seus metabólitos possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (Diazepam 98%). Eles atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária e são também encontrados no leite materno em concentrações que equivalem a, aproximadamente, um décimo da concentração sérica materna. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg. A meia-vida de distribuição é de até três horas.

Metabolismo

Diazepam é principalmente metabolizado em substâncias farmacologicamente ativas, como o nordiazepam (N-desmetildiazepam), temazepam (hidroxidiazepam) e oxazepam.

O metabolismo oxidativo de Diazepam é mediado pelas isoenzimas CYP3A e CYP2C19. Oxazepam e temazepam são posteriormente conjugados ao ácido glicurônico.

Eliminação

O declínio da curva de concentração plasmática/tempo do Diazepam após administração oral é bifásica:

• Uma fase de distribuição inicial rápida e intensa, com uma meia-vida que pode chegar a três horas e uma fase de eliminação terminal prolongada (meia-vida de até 48 horas).

A meia-vida de eliminação terminal do metabólito ativo nordiazepam é de, aproximadamente, 100 horas, dependendo da idade e da função hepática. Diazepam e seus metabólitos são eliminados principalmente pela urina (cerca de 70%), predominantemente sob a forma conjugada. O clearance de Diazepam é de 20 - 30 mL/min.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

A meia-vida de eliminação pode ser prolongada nos idosos e nos pacientes com comprometimento hepático, devendo-se lembrar que a concentração plasmática pode, em consequência, demorar para atingir o estado de equilíbrio dinâmico ("steady-state"). Na insuficiência renal, a meia-vida do Diazepam não é alterada.

Segurança não-clínca

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico de Diazepam oral foi estudado em várias espécies roedoras.

Aumento na incidência de tumores hepatocelulares ocorreu em camundongos machos. Não houve aumento significativo na incidência de tumores em camundongos fêmeas, ratos, hamsters ou outros roedores.

Genotoxicidade

Um número de estudos proporcionou uma fraca evidência de um potencial mutagênico, em altas concentrações, que estão, entretanto, acima das doses terapêuticas em seres humanos.

Prejuízo da fertilidade

Estudos reprodutivos em ratos mostraram diminuições no número de gestações e no número de sobreviventes da prole, seguindo administração de doses orais de 100 mg/kg/dia, antes e durante o cruzamento e por toda a gestação e lactação.

Toxicidade reprodutiva

Diazepam foi considerado teratogênico em camundongos em níveis de dose de 45 - 50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/dia, assim como em hamsters, em 280 mg/kg. No entanto, essa droga não se mostrou teratogênica em 80 e 300 mg/kg/dia, em ratos, e em 20 e 50 mg/kg/dia, em coelhos.

• Bula do Profissional do Medicamento Valium^®.