Bula do Diamox

Este medicamento é destinado ao tratamento adjuvante de edema (acúmulo anormal de líquido) devido à insuficiência cardíaca congestiva (doença caracterizada pelo mau funcionamento do coração, quando este não está sendo capaz de bombear o sangue em direção aos tecidos e suprir a necessidade de oxigênio e nutrientes do organismo); edema induzido por medicamentos; epilepsias (distúrbio caracterizado pela tendência de sofrer convulsões recorrentes), pequeno mal não especificado, sem crises de grande mal (crise de ausência), convulsões não classificadas em outras partes; glaucoma primário de ângulo aberto (doença em que a pressão dentro do olho encontra-se aumentada. O aumento da pressão interna vai destruindo as células do nervo óptico, provocando o surgimento de “pontos cegos”); glaucoma secundário a outros transtornos do olho e uso pré-operatório em glaucoma primário de ângulo fechado (doença em que a pressão ocular aumenta subitamente e em pouco tempo pode causar cegueira. Visão embaçada, dor ocular intensa, percepção de halos coloridos em volta das luzes, náusea e vômito são alguns dos sintomas frequentes), quando se deseja postergar a cirurgia para reduzir a pressão intraocular.

Diamox também é indicado para prevenir e aliviar os sintomas associados à doença aguda das montanhas em alpinistas, devido a subida rápida e naqueles que são muito suscetíveis à doença, apesar da subida gradual.

Diamox é um inibidor enzimático eficaz no controle da secreção de fluidos (certos tipos de glaucoma), tratamento de alguns quadros convulsivos (epilepsia) e diurese em retenção hídrica anormal (edema cardíaco).

Diamox é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à acetazolamida ou qualquer excipiente da fórmula. Como a acetazolamida é um derivado da sulfonamida, é possível ocorrência de sensibilidade cruzada entre acetazolamida, sulfonamidas e outros derivados da sulfonamida.

Diamox é contraindicado em situações onde os níveis séricos de sódio e/ou potássio estão deprimidos, em casos de disfunção ou insuficiência renal grave ou insuficiência hepática grave, insuficiência da glândula suprarrenal e em acidoses hiperclorêmicas. É contraindicado em pacientes com cirrose devido ao risco de desenvolvimento de encefalopatia hepática.

A administração prolongada de Diamox é contraindicada em pacientes com glaucoma de ângulo fechado não congestivo crônico, uma vez que permite o fechamento orgânico do ângulo enquanto a piora do glaucoma é mascarada pela diminuição da pressão intraocular.

Você deve tomar Diamox por via oral, com um copo de água, durante a refeição ou não.

Glaucoma

A acetazolamida é utilizada como adjuvante à terapia usual.

Glaucoma primário de ângulo aberto

250 mg a 1 g por dia, normalmente em doses divididas quando a dose diária for maior que 250 mg. Em geral, doses maiores que 1 g não resultam em efeito maior. A posologia é ajustada com atenção individual cuidadosa quanto à sintomatologia e tensão ocular. Recomenda-se supervisão médica contínua.

Glaucoma secundário a outros transtornos do olho e tratamento pré-operatório do glaucoma primário de ângulo fechado

A posologia preferida é 250 mg a cada 4 horas. Alguns pacientes respondem à 250 mg, 2 vezes ao dia, em terapia a curto prazo. Em alguns casos agudos, dependendo da situação individual, pode ser mais adequado administrar uma dose inicial de 500 mg, seguida de doses de 125 mg ou 250 mg, a cada 4 horas.

Epilepsia

A dose diária sugerida é de 8 a 30 mg/kg de acetazolamida, em doses divididas. Embora alguns pacientes respondam a baixas doses, aparentemente o intervalo de dose diária total ideal varia de 375 mg a 1 g de acetazolamida. Alguns pesquisadores acreditam que as doses acima de 1 g não resultam em efeitos melhores do que a dose de 1 g.

Quando a acetazolamida for administrada em associação a outros anticonvulsivantes, sugere-se que a dose inicial seja de 250 mg de acetazolamida, 1 vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada conforme indicado acima.

A troca de outros medicamentos para acetazolamida deve ser gradativa e seguir a prática usual no tratamento da epilepsia.

Insuficiência cardíaca congestiva

A dose inicial usual é de 250 mg a 375 mg (5 mg/kg) de acetazolamida, 1 vez por dia, pela manhã. Se após uma resposta inicial, o paciente não continuar a eliminar o líquido do edema, não se deve aumentar a dose, mas sim deve-se suspender a administração por um dia, permitindo a recuperação dos rins.

Os resultados da acetazolamida são melhores quando o fármaco é administrado em dias alternados ou por dois dias alternados com um dia de descanso.

O uso da acetazolamida não dispensa a necessidade de outras terapias.

Edema induzido por medicamentos

A posologia recomendada é de 250 mg a 375 mg (5 mg/kg) de acetazolamida, 1 vez por dia, por um ou dois dias, alternando com um dia de descanso.

Doença aguda das montanhas

A posologia é de 500 mg a 1 g de acetazolamida por dia, em doses divididas. Quando a subida for rápida, como em operações militares ou de resgate, recomenda-se a dose mais elevada de 1 g.

Preferencialmente iniciar a administração 24 a 48 horas antes da subida e continuar por 38 horas enquanto em altitude elevada ou por período mais prolongado conforme a necessidade para controlar os sintomas.

Uso em pacientes com insuficiência renal

A acetazolamida é contraindicada em pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 10 mL/min. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave e uma TFG superior a 10 mL/min, a dose deve ser reduzida pela metade ou o intervalo entre as doses deve ser aumentado para cada 12 horas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer-se de tomar um comprimido, tome tão logo você se lembre. Se estiver quase na hora da dose seguinte, pule o comprimido que você perdeu e volte a tomar no seu horário habitual. Nunca tome dois comprimidos para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O aumento da dose não aumenta a diurese (produção de urina), mas pode aumentar a incidência de sonolência e/ou parestesias cutâneas (ausência de sensibilidade, perda de sensibilidade, formigamento). O aumento da dose pode frequentemente resultar em diminuição da diurese (produção de urina). Entretanto, sob certas circunstâncias, doses muito elevadas foram administradas em associação a outros diuréticos para garantir a diurese (produção de urina) em pacientes refratários ao tratamento.

Houve relatos de aumento da fraqueza muscular, ocasionalmente grave, em pacientes com paralisia periódica hipocalêmica (doença rara caracterizada por ataques de paralisia em decorrência de baixos níveis séricos de potássio) que receberam acetazolamida.

Para monitorizar as reações hematológicas comuns a todas as sulfonamidas, recomenda-se a realização de hemograma completo e contagem de plaquetas antes do início da terapia com a acetazolamida e em intervalos regulares durante o tratamento. Se ocorrerem alterações significativas, é importante descontinuar o medicamento o mais rápido possível e instituir o tratamento adequado.

Em pacientes com obstrução pulmonar ou enfisema (doença pulmonar obstrutiva crônica caracterizada pela dilatação excessiva dos alvéolos pulmonares), onde a ventilação alveolar possa estar prejudicada, Diamox, que pode precipitar ou agravar a acidose, deve ser usado com cautela.

Em escaladas e alpinismo, recomenda-se subida gradual para tentar evitar a doença aguda das montanhas (distúrbio causado pela falta de oxigênio em altitudes elevadas). Se for feita uma subida rápida e se for usado Diamox, deve-se atentar que tal uso não elimina a necessidade de descer rapidamente se formas severas de doenças relacionadas a altas altitudes ocorrerem, por exemplo, edema pulmonar, não especificado de outra forma (acúmulo anormal de líquido nos tecidos dos pulmões) ou edema cerebral (acúmulo de líquidos dentro e fora das células no cérebro).

Interferência na capacidade de dirigir e operar máquinas

Algumas reações adversas à acetazolamida, como sonolência, fadiga e miopia, podem prejudicar a habilidade do paciente, com isso, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

Metabolismo da glicose

Há relatos de aumento e diminuição da glicemia em pacientes tratados com a acetazolamida. Essas alterações devem ser levadas em consideração em pacientes com intolerância à glicose ou diabetes mellitus.

Equilíbrio ácido/base e eletrolítico

O tratamento com a acetazolamida pode causar desequilíbrios eletrolíticos, incluindo hiponatremia e hipocalemia, assim como acidose metabólica. Portanto, recomenda-se a monitorização periódica de eletrólitos séricos.

Recomenda-se cuidado especial em pacientes com condições associadas a, ou que predispõe os pacientes a desequilíbrios eletrolíticos e ácido/base, como pacientes com insuficiência renal (incluindo pacientes idosos), pacientes com diabetes mellitus (doença metabólica caracterizada por um aumento anormal da glicose ou açúcar no sangue) e pacientes com comprometimento da ventilação alveolar.

Gravidez

Demonstrou-se que a acetazolamida, administrada por via oral ou parenteral, é teratogênica (defeitos nos membros) em camundongos, ratos, hamsters e coelhos, em doses orais ou parenterais acima de 10 vezes das recomendadas para uso em humanos. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A acetazolamida deve ser utilizada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

Amamentação

A acetazolamida é excretada no leite materno e há potencial de reações adversas no lactente. A acetazolamida só deve ser utilizada por lactantes se o benefício potencial justificar o risco potencial à criança.

Pediatria

A segurança e a eficácia do uso de acetazolamida por crianças ainda não foram estabelecidas. Em crianças tratadas a longo prazo, relatou-se atraso do crescimento considerado secundário à acidose crônica.

Idosos

Não se dispõe de dados específicos em populações idosas. Pode ocorrer acidose metabólica, que pode ser grave, em idosos com comprometimento da função renal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Atenção portadores de Doença Celíaca ou Síndrome Celíaca: contém Glúten.

Há casos de óbito devido a reações graves às sulfonamidas e derivados da sulfonamida, incluindo a acetazolamida.

Reações graves podem incluir eritema multiforme bolhoso (Síndrome de Stevens-Johnson, constitui-se de um tipo reação alérgica, geralmente de origem medicamentosa, normalmente grave, podendo ser fatal. Manifesta-se por uma descamação em graus variados da pele e das mucosas, com formação de bolhas, em aproximadamente 10 a 30% da superfície do corpo) e necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell, doença cutânea potencialmente letal na qual a camada superior da pele desprende-se em camadas), necrose hepática fulminante, agranulocitose (doença aguda do sangue, que se caracteriza pela diminuição ou ausência de granulócitos ou leucócitos granulosos), anemia aplástica não especificada (forma de anemia na qual a medula óssea produz em quantidade insuficiente os três diferentes tipos de células sanguíneas existentes: glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e outras discrasias sanguíneas (qualquer alteração envolvendo os elementos celulares do sangue, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e choque anafilático não especificado. Reações de hipersensibilidade grave (incluindo choque anafilático) foram observadas em pacientes recebendo acetazolamida. Pode haver recorrência das reações de hipersensibilidade se uma sulfonamida ou um derivado da sulfonamida for re-administrado independente da via de administração. Se ocorrerem sinais de reações de hipersensibilidade ou outras reações sérias, deve-se descontinuar o uso de acetazolamida.

Reações adversas comuns a todos os derivados da sulfonamida podem ocorrer:

Choque anafilático, febre não especificada, eritema multiforme não bolhoso, eritema multiforme bolhoso (Síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), cristalúria (presença de cristais na urina), calculose do rim (cálculo renal, pedra nos rins), depressão da medula óssea, púrpura trombocitopênica idiopática (doença sanguínea adquirida caracterizada pela diminuição do número das plaquetas no sangue), anemia hemolítica, outros transtornos dos glóbulos brancos (leucopenia - diminuição de glóbulos brancos do sangue), pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue, glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) e agranulocitose (doença aguda do sangue, que se caracteriza pela diminuição ou ausência de granulócitos ou leucócitos granulosos). Recomenda-se atenção para a detecção precoce destas reações e, nesses casos, a droga deve ser descontinuada e a terapia apropriada deve ser instituída.

• Organismo como um todo: cefaleia (dor de cabeça), mal-estar e fadiga, febre não especificada, rubor (vermelhidão na pele), atraso do crescimento em crianças, paralisia flácida (paralisia na qual os músculos afetados mostram perda do tônus e diminuição ou abolição dos reflexos profundos), reações anafiláticas/anafilactóides (incluindo choque anafilático e óbito).
• Digestivo: distúrbios gastrintestinais, como náuseas, vômitos e diarreia funcional.
• Hematológico/linfático: discrasias sanguíneas, como anemia aplástica, agranulocitose (doença aguda do sangue, que se caracteriza pela diminuição ou ausência de granulócitos ou leucócitos granulosos), leucopenia, trombocitopenia não especificada (redução do número de plaquetas no sangue), e púrpura trombocitopênica idiopática (doença sanguínea adquirida caracterizada pela diminuição do número das plaquetas no sangue).
• Desordens hepatobiliares: função hepática anormal, icterícia colestática, insuficiência hepática, sem outras especificações (quando o fígado tem dificuldade em desempenhar as funções normais de metabolizar e sintetizar proteínas), necrose hepática fulminante.
• Metabólico/nutricional: acidose metabólica e desequilíbrio eletrolítico, incluindo hipocalemia, hiponatremia, osteomalácia do adulto (amolecimento dos ossos, devido à carência dos sais de cálcio e fósforo e vitamina D, ou à diminuição da absorção de cálcio pelo intestino) com tratamento a longo prazo com fenitoína, perda de apetite, alteração do paladar, hiperglicemia não especificada (elevado nível de glicose no sangue)/hipoglicemia não especificada (diminuição do nível de glicose no sangue).
• Nervoso:sonolência, parestesias cutâneas (entorpecimento e formigamento das extremidades e da face), depressão, excitação, ataxia não especificada (condição de falta de coordenação dos movimentos podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa), confusão, convulsões não classificadas em outras partes, tontura e instabilidade.
• Pele: reações cutâneas alérgicas, incluindo urticária (vermelhidão, inchaço), fotossensibilidade, eritema multiforme bolhoso (Síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell).
• Órgãos sensoriais: distúrbios auditivos, tinido, miopia (distúrbio na qual uma pessoa tem dificuldade de ver objetos que estejam situados à distância, embora a visão de objetos próximos seja boa).
• Urogenital: cristalúria (presença de cristais na urina), aumento do risco de calculose do rim (nefrolitíase, pedra nos rins) com terapia prolongada, hematúria não especificada (presença de sangue na urina), glicosúria (presença de glicose na urina), insuficiência renal (condição na qual os rins perdem capacidade de efetuar suas funções básicas), poliúria (sintoma que corresponde ao aumento do volume urinário, podendo ou não ser acompanhado de um aumento da frequência urinária).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 250 mg

Embalagem contendo 25 ou 30 comprimidos

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido contém:

250 mg de acetazolamida.

Excipientes: amidoglicolato de sódio, povidona, fosfato de cálcio dibásico, amido e estearato de magnésio.

Não há antídoto específico conhecido. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. É possível a ocorrência de desequilíbrio eletrolítico, desenvolvimento de estado acidótico e efeitos sobre o sistema nervoso central. Devem-se monitorizar os níveis séricos de eletrólitos (particularmente potássio) e o pH sanguíneo. São necessárias medidas de suporte para restabelecer o equilíbrio eletrolítico e do pH. Normalmente, é possível corrigir o estado acidótico com a administração de bicarbonato. Apesar da alta distribuição intra-eritrocitária e das propriedades de ligação à proteínas plasmáticas, a acetazolamida é dialisável. Esse dado pode ser particularmente importante no tratamento da superdosagem com a acetazolamida quando houver complicação por insuficiência renal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Antagonistas do ácido fólico: a acetazolamida pode potencializar os efeitos de outros antagonistas do ácido fólico.
• Agentes hipoglicemiantes: há relatos de aumento e diminuição da glicemia (concentração de glicose no sangue) em pacientes tratados com a acetazolamida. Essas alterações devem ser levadas em consideração em pacientes tratados com agentes antidiabéticos.
• Anfetaminas: como a acetazolamida aumenta o pH urinário no túbulo renal, diminui a excreção urinária da anfetamina e, portanto, pode aumentar o grau e a duração do efeito das anfetaminas.
• Quinidina: como a acetazolamida aumenta o pH urinário no túbulo renal, diminui a excreção urinária da quinidina e, portanto, pode aumentar o efeito da quinidina.
• Compostos metenamina: como a acetazolamida aumenta o pH urinário, podeimpedir o efeito anti-séptico urinário dos compostos metenamina.
• Lítio: a acetazolamida aumenta a excreção do lítio devido ao comprometimento da reabsorção do lítio no túbulo proximal. Pode haver diminuição do efeito do carbonato de lítio.
• Salicilatos: aconselha-se cautela em pacientes tratados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico e a acetazolamida, uma vez que há relatos de toxicidade grave. Foi relatada acidose metabólica grave em pacientes com função renal normal durante o tratamento com a acetazolamida e salicilatos. Estudos de farmacocinética demonstraram que a taxa de ligação às proteínas plasmáticas e a depuração renal da acetazolamida foram significativamente reduzidas durante o tratamento crônico com salicilatos. A acidose sistêmica provocada pela acetazolamida pode aumentar a toxicidade do salicilato devido ao aumento da penetração tecidual do salicilato. Recomenda-se cautela para pacientes recebendo concomitantemente altas doses de ácido acetilsalicílico e DIAMOX, pois têm sido reportadas anorexia (perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos), taquipnéia (aceleração do ritmo respiratório), letargia (sonolência), acidose metabólica, coma e morte.
• Fenitoína: quando administrada concomitantemente, a acetazolamida modifica o metabolismo da fenitoína, resultando em aumento dos níveis séricos da fenitoína. A acetazolamida pode aumentar ou acentuar a ocorrência de osteomalácia do adulto (amolecimento dos ossos, devido à carência dos sais de cálcio e fósforo e vitamina D, ou à diminuição da absorção de cálcio pelo intestino) em alguns pacientes em tratamento crônico com a fenitoína. Aconselha-se cautela em pacientes em tratamento crônico concomitante com esses medicamentos.
• Primidona: como a acetazolamida diminui a absorção gastrintestinal da primidona, pode diminuir as concentrações séricas da primidona e de seus metabólitos, consequentemente com possível diminuição do efeito anticonvulsivante. Aconselha-se cautela ao iniciar, descontinuar ou alterar a dose da acetazolamida em pacientes tratados com primidona.
• Bicarbonato de sódio: o uso concomitante de bicarbonato de sódio aumenta o risco de formação de calculose do rim (cálculo renal, pedra nos rins) em pacientes tratados com acetazolamida.
• Inibidores da anidrase carbônica: devido aos possíveis efeitos aditivos com outros inibidores da anidrase carbônica, não se recomenda o uso concomitante desses medicamentos.
• Ciclosporina: quando administrada concomitantemente, a acetazolamida pode aumentar os níveis sanguíneos da ciclosporina. Recomenda-se cautela ao se administrar acetazolamida em pacientes tratados com a ciclosporina.

Interferência em exames laboratoriais

As sulfonamidas podem ser responsáveis por valores falso-negativos ou reduzidos de fenolsulfonoftaleína urinária e valores de eliminação de vermelho fenol para ácido úrico sérico, ácido úrico não proteico nitrogenado sérico e protéico urinário. A acetazolamida pode produzir um aumento do nível de cristais na urina.

A acetazolamida interfere no método HPLC de doseamento da teofilina. Essa interferência depende do solvente utilizado na extração; a acetazolamida pode não interferir com outros métodos de doseamento da teofilina.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (15° a 30°C); proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Comprimido branco, circular, biconvexo, sulcado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Venda sob prescrição médica.