Bula do Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina

Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina é indicado para o alívio dos sintomas nasais e não nasais da rinite alérgica sazonal ou intermitente, incluindo a congestão nasal, em adultos e crianças a partir de 12 anos de idade.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes hipersensíveis a qualquer um dos seus componentes ou à loratadina.

Por causa do componente pseudoefedrina, este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou retenção urinária, e para pacientes em terapia com inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou durante um período de quatorze (14) dias, a partir da interrupção do tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipertensão grave, doença arterial coronariana grave, e para aqueles que apresentam hipersensibilidade a agentes adrenérgicos ou a outros medicamentos com estruturas químicas semelhantes.

Adultos e crianças, a partir de 12 anos de idade

A dose recomendada de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina é de um comprimido, duas vezes ao dia.

Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina pode ser administrado na presença ou na ausência de alimentos.

Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina deve ser administrado por via oral, com o auxílio de algum líquido.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Em caso de superdose, considere a utilização de medidas-padrão para remover qualquer medicação não absorvida. Recomenda-se os tratamentos sintomático e de suporte. A desloratadina e a 3-hidroxidesloratadina não são eliminadas por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos de interação com Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina. Entretanto, em estudos farmacológicos em voluntários sadios, não houve alterações clinicamente relevantes no perfil de segurança da desloratadina quando coadministrada com eritromicina, cetoconazol, azitromicina, fluoxetina e cimetidina, de acordo com a avaliação realizada dos parâmetros eletrocardiográficos (incluindo o intervalo QT corrigido), dos exames laboratoriais, dos sinais vitais e dos eventos adversos (ver Tabela 2).

Tabela 2: Alterações na farmacocinética da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina em voluntários sadios dos sexos masculino e feminino.

	Desloratadina		3-hidroxidesloratadina
	Cmáx	AUC 0 - 24 horas	C máx	AUC 0 - 24 horas
Eritromicina (500 mg Q8h)	+ 24%	+ 14%	+ 43%	+ 40%
Cetoconazol (200 mg Q12h)	+ 45%	+ 39%	+ 43%	+ 72%
Azitromicina (500 mg dia 1; 250 mg QD x 4 dias)	+ 15%	+ 5%	+ 15%	+ 4%
Fluoxetina (20 mg QD)	+ 15%	+ 0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidina (600 mg q12h)	+ 12%	+ 19%	-11%	- 3%

Os efeitos anti-hipertensivos dos agentes bloqueadores β-adrenérgicos metildopa, mecamilamina, reserpina, alcaloides do veratrum e guanetidina podem ser reduzidos pelos simpatomiméticos.

Não é recomendado o uso concomitante de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina e os alcaloides do ergot (tais como di-hidroergotamina, ergotamina ou metilergometrina) para enxaquecas, descongestionantes (orais ou nasais), supressores de apetite ou anfetaminas, bromocriptina, cabergolina, linezolida, lisurida e pergolida. O uso concomitante de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina com esses medicamentos pode elevar a pressão arterial.

Pode ocorrer atividade ectópica do marcapasso quando a pseudoefedrina for utilizada concomitantemente com digitálicos.

O uso concomitante com antiácidos pode aumentar a taxa de absorção do sulfato de pseudoefedrina. E com o caulim, pode diminuir a absorção do sulfato de pseudoefedrina.

Interferência nos testes laboratoriais

Não tomar Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina por pelo menos 48 horas antes de realizar qualquer teste cutâneo.

O uso da pseudoefedrina pode causar resultados falso-positivos em testes para metanfetaminas.

Resultados de Eficácia

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A eficácia clínica e a segurança de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina foram avaliadas em dois estudos clínicos com duração de duas semanas, multicêntricos, randomizados, de grupos paralelos, abrangendo 1.248 sujeitos com idade entre 12 e 78 anos com rinite alérgica sazonal, dos quais 414 receberam Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina. Nos dois estudos, os sujeitos foram randomizados para receber, por duas semanas, Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina duas vezes ao dia, ou Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina em comprimidos de 5 mg uma vez ao dia, ou comprimido de pseudoefedrina de 120 mg, de liberação prolongada, duas vezes ao dia. A maioria dos pacientes tinha idade entre 18 e < 65 anos (média de 35,8 anos), e eram predominantemente mulheres (64%). Quanto à etnia, 82% eram caucasianos, 9% negros, 6% hispânicos e 3% asiáticos ou de outras etnias. A variável de eficácia primária foi o escore reflexivo (duas vezes ao dia) de quatro sintomas nasais (rinorreia, obstrução/congestão nasal, prurido nasal e espirros), e quatro sintomas não nasais (prurido/queimação nos olhos, vermelhidão e lacrimejamento oculares e prurido no palato e ouvido) numa escala de quatro pontos (0 = sem sintomas, 1 = leves, 2 = moderados, e 3 = graves). Nos dois estudos, a eficácia antihistamínica de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina, medida pelo escore total dos sintomas, excluindo a congestão nasal, foi significantemente maior do que a de apenas pseudoefedrina, durante as duas semanas de tratamento. A eficácia descongestionante de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina, medida pela obstrução/congestão nasal, foi significantemente maior do que a da desloratadina (Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina), durante as duas semanas de tratamento. Os resultados da variável de eficácia primária de um dos dois estudos estão na Tabela 1.

Tabela 1: Alterações dos sintomas, em um estudo clínico de duas semanas, em sujeitos com rinite alérgica sazonal.

Grupo de tratamento (n)	Média basal* (EPM)	Alteração (% de alteração) a partir do valor basal** (EPM)	Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina - Comparação com componentes*** (valor de P)
Escore total dos sintomas (excluindo a congestão nasal)
Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina BID (199)	14,18	-6,54 (-46,0)	-
	(0,21)	(0,30)	-
Comprimido de 120 mg de pseudoefedrina BID (197)	14,06	-5,07 (-35,9)	P < 0,001
	(0,21)	(0,30)	P < 0,001
Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina comprimidos 5 mg QD (197)	14,82	-5,09 (-33,5)	P < 0,001
	(0,21)	(0,30)	P < 0,001
Obstrução/congestão nasal
Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina BID (199)	2,47	-0,93 (-37,4)	-
	(0,027)	(0,046)	-
Comprimido de 120 mg de pseudoefedrina BID (197)	2,46	-0,75 (-31,2)	P = 0,006
	(0,027)	(0,046)	P = 0,006
Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina comprimidos 5 mg QD (197)	2,50	-0,66 (-26,7)	P < 0,001
	(0,027)	(0,046)	P < 0,001

*Para a qualificação inicial, o escore reflexivo máximo de duas vezes ao dia, durante três dias, antes da qualificação basal e da visita matinal basal, foi um total > 42 do escore total de sintomas nasais (soma dos quatro sintomas nasais: rinorreia, obstrução/congestão nasal, prurido nasal e espirros), e um total > 35 do escore de sintomas não nasais (soma dos quatro sintomas não nasais de prurido/queimação nos olhos, vermelhidão e lacrimejamento oculares, prurido no palato e ouvidos, e um escore > 14 para cada sintoma nasal de congestão/obstrução nasal e rinorreia. Todos os sintomas foram classificados em uma escala de quatro pontos (0 = sem sintomas, 1 = sintomas leves, 2 = moderados e 3 = graves).
**Reprodução média do escore durante as duas semanas de tratamento.
***A comparação de interesse está em negrito.
EPM = erro-padrão da média.

Não houve diferenças significantes na eficácia de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina entre os subgrupos por sexo, idade ou raça.

Referências bibliográficas:

Chervinsky P et al. Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine tablet, 2.5/120 mg two times a day, versus individual components in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2005;26(5):391- 6. (Estudo P00362).
Grubbe RE et al. Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine combination vs its components in seasonal allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19(2):117-24. (Estudo P00355).

Características Farmacológicas 

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Grupo Farmacoterapêutico

Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina contém um anti-histamínico (antagonista de H1) e um simpatomimético.

Mecanismo de ação

A desloratadina é um antagonista tricíclico da histamina, de ação prolongada, com atividade seletiva ao antagonista do receptor H1 da histamina. Os dados de ligação do receptor indicam que, em concentrações de 2-3 ng/mL (7 nM), a desloratadina apresenta interação significativa com o receptor H1 da histamina humana. A desloratadina apresenta potência anti-histamínica aproximadamente 3,5-20 vezes maior do que a da loratadina in vitro, e 2,5-4 vezes maior do que a da loratadina em animais. A desloratadina inibiu a liberação de histamina dos mastócitos humanos in vitro. Os resultados de um estudo de distribuição tecidual radiomarcado, realizado em ratos, e de um estudo da ligação do receptor H1 ao radioligante, realizado com cobaias, mostraram que a desloratadina não atravessou de imediato a barreira hematoencefálica.

Pápula e eritema:

Estudos em pápulas induzidas pela histamina, após a administração de dose única ou de doses repetidas de 5 mg de desloratadina, demonstraram que a medicação produz efeito anti-histamínico em até 1 hora. Essa atividade pode persistir por até 24 horas. Não houve evidência de taquifilaxia da pápula induzida pela histamina no grupo da desloratadina 5 mg, ao longo do tratamento de 28 dias.

O sulfato de pseudoefedrina é uma amina simpatomimética ativa por via oral que exerce ação descongestionante na mucosa nasal. O sulfato de pseudoefedrina é reconhecido por ser um agente eficaz para o alívio da congestão nasal causada pela rinite alérgica. A pseudoefedrina produz efeitos periféricos semelhantes àqueles observados com a efedrina e efeitos centrais semelhantes, mas menos intensos, do que os das anfetaminas. A pseudoefedrina apresenta potencial para efeitos colaterais excitatórios.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Em um estudo farmacocinético de dose única, o tempo médio para que a desloratadina atingisse as concentrações plasmáticas máximas (T_máx) ocorreu em aproximadamente 4-5 horas após a dose, e foram observados picos médios de concentração plasmática (C_máx) e de área sob a curva da concentração-tempo (AUC) de aproximadamente 1,09 ng/mL e 31,6 ng⋅h/mL, respectivamente. Em um outro estudo farmacocinético, os alimentos e o suco de toranja não causaram efeitos sobre a biodisponibilidade (C_máx e AUC) da desloratadina. Para a pseudoefedrina, o T_máx médio ocorreu de 6-7 horas após a administração da dose e foram observados picos médios de concentração plasmática (C_máx) e de área sob a curva da concentração-tempo (AUC) de aproximadamente 263 ng/mL e 4588 ng⋅h/mL, respectivamente. Os alimentos não tiveram efeito sobre a biodisponibilidade (C_máx e AUC) da desloratadina ou da pseudoefedrina.

Após a administração oral de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina, duas vezes ao dia por 14 dias, em voluntários sadios normais, as condições de estado de equilíbrio foram alcançadas no dia 10 para a desloratadina, a 3-hidroxidesloratadina e a pseudoefedrina. Com a desloratadina, foram observados picos médios das concentrações plasmáticas (C_máx) em estado de equilíbrio e área sob a curva da concentração-tempo (AUC, 0-12 horas) de aproximadamente 1,7 ng/mL e 16 ng⋅h/mL, respectivamente. Com a pseudoefedrina, foram observados picos médios das concentrações plasmáticas (C_máx) em estado de equilíbrio e área sob a curva da concentraçãotempo (AUC, 0-12 horas) de 459 ng/mL e 4658 ng⋅h/mL, respectivamente.

Distribuição

A desloratadina e a 3-hidroxidesloratadina estão aproximadamente de 82% a 87% e de 85% a 89%, respectivamente, ligadas às proteínas plasmáticas. A ligação da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina às proteínas manteve-se inalterada em pacientes com comprometimento da função renal.

Biotransformação

Em todas as espécies pré-clínicas, a principal via metabólica para a desloratadina envolveu a hidroxilação nas posições 5 e 6 (37- 57%), enquanto em humanos, > 50% da desloratadina administrada foi excretada como 3-hidroxidesloratadina (não conjugada junto com a glicuronida conjugada). O metabolismo da desloratadina em 3-hidroxidesloratadina foi observado apenas em uma única preparação de hepatócitos. O metabolismo da desloratadina foi completamente inibido por 50 µM de quinidina, um inibidor da CYP2D6.

Os supersomes de CYP2D6 produziram traços de 3-hidroxidesloratadina (< 1% dos produtos totais) e outros produtos hidroxilados da desloratadina. Os supersomes do CYP1A1 e do CYP2D6 produziram 5- e 6-hidroxidesloratadina, a partir da desloratadina. Estudos in vitro falharam em identificar conclusivamente as enzimas humanas responsáveis pela metabolização da desloratadina em 3-hidroxidesloratadina.

A desloratadina, na concentração de 16,1 µM (máxima testada), inibiu (> 25%) o CYP2C19 e o CYP2D6. A desloratadina não inibiu significativamente o CYP1A2, o CYP2C9 o CYP3A4, nas concentrações testadas. Assim, a concentração de desloratadina necessária para inibir os CYPs significativamente é mais que 400 vezes maior do que a C_máx plasmática (3,98 a 4,98 ng/mL), medida após a administração de uma dose clínica de 5 mg de desloratadina, em humanos.

A desloratadina foi testada quanto à sua capacidade de inibir o efluxo de substratos conhecidos do transporte mediado pela Pgp. A desloratadina causou leve inibição do efluxo dos substratos testados de aproximadamente 17% da inibição máxima observada com os conhecidos inibidores da Pgp. A IC50 estimada foi de 111 µM, que é mais de 9.000 vezes maior do que a C_máx plasmática da desloratadina, observada após a administração de uma dose de 5 mg de desloratadina em humanos. Os resultados desses estudos sugerem que a dose clínica proposta de desloratadina não afetará o efluxo de outras medicações ou de xenobióticos mediado pela Pgp.

Metabolismo

A desloratadina (principal metabólito da loratadina) é extensivamente metabolizada em 3-hidroxidesloratadina, um metabólito ativo que é subsequentemente glucoronidado. Uma análise das concentrações plasmáticas da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina apresentou valores semelhantes de T_máx e de meia-vida para ambos os compostos.

Não foi/foram identificada(s) a(s) enzima(s) responsável(is) pela formação de 3-hidroxidesloratadina.

Dados de estudos clínicos realizados com a desloratadina indicam que um subconjunto da população geral apresenta diminuição da capacidade de formar a 3-hidroxidesloratadina, e é metabolizador fraco da desloratadina. Em estudos farmacocinéticos (n = 3.748), aproximadamente 6% dos pacientes eram metabolizadores fracos da desloratadina (definidos como pacientes com taxa de AUC da 3-hidroxidesloratadina para a desloratadina menor do que 0,1, ou pacientes com a meia-vida da desloratadina superior a 50 horas). Esses estudos farmacocinéticos incluíram pacientes com idade entre 2 e 70 anos, incluindo 977 pacientes com idade de 2 - 5 anos, 1.575 pacientes com idade de 6-11 anos, e 1.196 pacientes com idade de 12-70 anos. Não houve diferença na predominância dos metabolizadores fracos entre os grupos de idade. A frequência de metabolizadores fracos foi maior em negros (17%, n = 988), em comparação aos caucasianos (2%, n = 1.462) e aos hispânicos (2%, n = 1.063). A exposição mediana (AUC) dos metabolizadores fracos à desloratadina foi aproximadamente seis vezes maior do que a de pacientes que não são metabolizadores fracos. Os pacientes que são metabolizadores fracos da desloratadina não puderam ser identificados prospectivamente, e serão expostos a doses mais elevadas da desloratadina, a partir da dose recomendada da desloratadina. Nesses estudos, não foram observadas diferenças gerais de segurança entre os metabolizadores fracos e os metabolizadores normais.

A pseudoefedrina em monoterapia é incompletamente metabolizada, no fígado, por N-desmetilação para um metabólito inativo. A medicação e seu metabólito são excretados na urina. Aproximadamente 55-96% da dose administrada de cloridrato de pseudoefedrina são excretados de forma não modificada na urina.

Eliminação

Após a administração de uma dose única de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina, a meia-vida plasmática média de eliminação da desloratadina foi de aproximadamente 24 horas.

Quando administrada em monoterapia, a meia-vida média de eliminação da pseudoefedrina é de aproximadamente 4-6 horas, dependendo do pH da urina. A meia-vida de eliminação diminui quando o pH da urina é inferior a 6 e pode aumentar quando o pH da urina for maior do que 8.

Pacientes geriátricos

Em um número limitado de pacientes ≥ 65 anos de idade tratados com Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina, não foram observadas diferenças relevantes na eficácia ou na segurança, em comparação com os grupos mais jovens.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas, relacionadas ao sexo, nos parâmetros farmacocinéticos da desloratadina, da 3-hidroxidesloratadina, ou da pseudoefedrina, após a administração de Desloratadina + Sulfato de Pseudoefedrina.

Toxicologia pré-clinica

Não existem estudos em animais ou laboratoriais sobre um produto combinando a desloratadina e o sulfato de pseudoefedrina para avaliar a carcinogênese, a mutagênese, ou o comprometimento da fertilidade.

Carcinogênese e mutagênese

O potencial carcinogênico da desloratadina foi avaliado utilizando um estudo da loratadina, em ratos, e um estudo da desloratadina, em camundongos. Em um estudo de 2 anos, realizado com ratos, a loratadina foi administrada na dieta em doses de até 25 mg/kg/dia (as exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito da desloratadina foram, aproximadamente, 30 vezes a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada). Uma incidência significativamente maior de tumores hepatocelulares (adenomas e carcinomas combinados) foi observada em machos tratados com 10 mg/kg/dia de loratadina, e em machos e fêmeas tratados com 25 mg/kg/dia de loratadina. As exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito da desloratadina, em ratos tratados com 10 mg/kg de loratadina, foram aproximadamente sete vezes a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada. A significância clínica dessas descobertas, durante o uso de desloratadina a longo prazo, é desconhecida. Em um estudo da dieta, com duração de 2 anos, realizado com camundongos machos e fêmeas tratados com até 16 mg/kg/dia e 32 mg/kg/dia da desloratadina, respectivamente, não houve aumentos significativos na incidência de nenhum tumor. As exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito em camundongos, nessas doses, foram de 12 e 27 vezes, respectivamente, a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada

Em estudos de genotoxicidade realizados com a desloratadina, não houve evidência de potencial genotóxico em um ensaio de mutação reversa (ensaio da mutagenicidade bacteriana em microssomos de mamíferos com S. salmonella/E. coli), ou em dois ensaios de aberrações cromossômicas (ensaio da clastogenicidade de linfócitos do sangue periférico humano e ensaio de micronúcleo da medula óssea de camundongos). A pseudoefedrina não é relatada como mutagênica.

Fertilidade

Não houve efeito sobre a fertilidade das fêmeas de ratos tratados com doses de até 24 mg/kg/dia (as exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito da desloratadina foram, aproximadamente, 130 vezes a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada). Uma diminuição específica na fertilidade dos machos foi demonstrada pela redução nas taxas de concepção das fêmeas, pela diminuição no número e na motilidade dos espermatozoides, e pelas alterações histopatológicas testiculares, ocorridas com uma dose oral de 12 mg/kg (as exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito da desloratadina foram, aproximadamente, 45 vezes a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada). A desloratadina não teve efeito sobre a fertilidade de ratos na dose oral de 3 mg/kg/dia (as exposições estimadas à desloratadina e ao metabólito da desloratadina foram, aproximadamente, 8 vezes a da AUC de humanos, na dose oral diária recomendada).

• Bula do Profissional do Medicamento Desalex^® D12.

Congestão Nasal, Rinite Alérgica, Rinite Alérgica Sazonal