Delamanide (1)

Delamanide é indicado para uso como parte de um regime de combinação apropriado para tuberculose pulmonar multirresistente a medicamentos (TBMR) em pacientes adultos quando um regime de tratamento eficaz não puder ser composto por razões de resistência ou tolerabilidade.

Delamanide é contraindicado em caso de:

• Hipersensibilidade à delamanide ou a qualquer um dos excipientes da fórmula;
• Albumina sérica <2,8 g/dL;
• Uso concomitante de medicamentos que são fortes indutores do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina).

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém lactose.

Gravidez: Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O tratamento com delamanide deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no tratamento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente.

Delamanide deve sempre ser administrado como parte de um regime de combinação apropriado para o tratamento da TBMR. O tratamento com um regime de combinação apropriado deve continuar após a conclusão do período de tratamento delamanide de 24 semanas, de acordo com as diretrizes da OMS.

Recomenda-se que delamanide seja administrado por Terapia Diretamente Observada (DOT).

Dosagem

A dose recomendada para adultos é de 100 mg duas vezes ao dia durante 24 semanas.

Pacientes idosos (> 65 anos)

Não há dados disponíveis em idosos.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não existem dados sobre a utilização de delamanide em doentes com compromisso renal grave e a sua utilização não é recomendada.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática leve. Delamanide não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de delamanide em crianças e adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Delamanide não é recomendado para uso em pacientes menores de 18 anos.

Modo de administração

Para uso oral.

Delamanide deve ser ingerido com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não foram observados casos de superdose com delamanide em ensaios clínicos. No entanto, dados clínicos adicionais mostraram que em pacientes que recebem 200 mg duas vezes ao dia, ou seja, total de 400 mg delamanide ao dia, o perfil geral de segurança é comparável àquele em pacientes que recebem a dose recomendada de 100 mg duas vezes ao dia. No entanto, algumas reações foram observadas com maior frequência e a taxa de prolongamento do intervalo QT aumentou de maneira relacionada à dose. O tratamento da superdose deve envolver medidas imediatas para remover delamanide do trato gastrointestinal e cuidados de suporte, conforme necessário. A monitorização frequente do ECG deve ser realizada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O perfil metabólico completo e o modo de eliminação de delamanide ainda não foram completamente elucidados.

Interações medicamento-medicamento

Indutores do citocromo P450 3A4

Os estudos clínicos de interações medicamentosas em indivíduos saudáveis indicaram uma exposição reduzida a delamanide, até 45% após 15 dias da administração concomitante do indutor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina 300 mg por dia) com delamanide (200 mg por dia). Não foi observada redução clinicamente relevante na exposição de delamanide com o indutor fraco efavirenz quando administrado na dose de 600 mg por dia durante 10 dias em combinação com 100 mg delamanide duas vezes ao dia.

Medicamentos antirretrovirais

Em estudos clínicos de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis, delamanide foi administrado isoladamente (100 mg duas vezes ao dia) e com tenofovir disoproxil (250 mg ao dia) ou lopinavir/ritonavir (400/100 mg ao dia) por 14 dias e com efavirenz por 10 dias. (600 mg ao dia). A exposição aos metabólitos de delamanide permaneceu inalterada (diferença <25%) com medicamentos antirretrovirais tenofovir disoproxil e efavirenz, mas aumentou ligeiramente com a combinação de medicamentos antirretrovirais contendo lopinavir/ritonavir.

Efeitos de delamanide em outros medicamentos

Estudos in vitro mostraram que delamanide não inibiu as isozimas do CYP450.

Estudos in vitro mostraram que delamanide e os seus metabólitos não tiveram efeito sobre os transportadores MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP, em concentrações aproximadamente 5 a 20 vezes maiores que os transportadores a Cmáx no estado estacionário. No entanto, como as concentrações no intestino podem ser potencialmente muito maiores do que esses múltiplos da Cmáx, existe o potencial de delamanide afetar esses transportadores.

Medicamentos antituberculose

Em estudo clínico de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis, delamanide foi administrado isoladamente (200 mg ao dia) e com rifampicina/isoniazida/pirazinamida (300/720/1800 mg ao dia) ou etambutol (1100 mg por dia) durante 15 dias. A exposição de medicamentos antituberculose concomitantes (rifampicina [R]/isoniazida [H]/pirazinamida [Z]) não foi afetada. A coadministração com delamanide aumentou significativamente as concentrações plasmáticas de etambutol no estado estacionário em aproximadamente 25%, a relevância clínica é desconhecida.

Medicamentos antirretrovirais

Em estudo clínico de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis, delamanide foi administrado isoladamente (100 mg duas vezes ao dia) e tenofovir disoproxil (250 mg ao dia), lopinavir/ritonavir (400/100 mg ao dia) por 14 dias e com efavirenz por 10 dias (600 mg por dia). Delamanide administrado em associação com medicamentos antirretrovirais, tenofovir disoproxil, lopinavir/ritonavir e efavirenz, não afetou a exposição a estes medicamentos.

Medicamentos com potencial para prolongar o QTc

Deve-se tomar cuidado ao usar delamanide em pacientes que já estão recebendo medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QT. A administração concomitante de moxifloxacina e delamanide em pacientes com TBMR não foi estudada. A moxifloxacina não é recomendada para uso em pacientes tratados com delamanide.

Resultados de Eficácia

Delamanide foi avaliado em dois ensaios clínicos, duplo-cegos e controlados por placebo, para o tratamento da TBMR. As análises de conversão de cultura de escarro (CCE) foram realizadas com a população intenção de tratar (ITT) modificada que incluía pacientes que tinham culturas positivas no início do estudo e o isolado era resistente à isoniazida e à rifampicina, ou seja, tinha TBMR.

No primeiro estudo (Estudo 204), 64/141 (45,4%) dos pacientes randomizados para receber delamanide 100 mg duas vezes ao dia + Regime de Base Otimizado (RBO) e 37/125 (29,6%) dos pacientes randomizados para receber placebo + RBO atingiram CCE de dois meses (isto é, crescimento de Mycobacterium tuberculosis para nenhum crescimento nos primeiros 2 meses e mantido por mais 1 mês) (p = 0,0083). O tempo até a CCE para o grupo randomizado para 100 mg duas vezes por dia também foi considerado mais rápido do que o grupo randomizado para receber placebo + RBO (p = 0,0056).

No segundo estudo (Estudo 213), delamanide foi administrado por via oral 100 mg duas vezes ao dia como uma terapia complementar a um RBO por 2 meses, seguido por 200 mg uma vez ao dia por 4 meses. A a mediana do tempo para CCE foi de 51 dias no grupo delamanide + RBO em comparação com 57 dias no grupo placebo + RBO (p = 0,0562 usando a modificação Peto-Peto estratificada modificada do teste de soma da classificação de Gehan Wilcoxon). A proporção de pacientes que atingiram o CCE após o período de tratamento de 6 meses foi de 87,6% (198/226) no grupo de tratamento delamanide + RBO em comparação com 86,1% (87/101) no grupo de tratamento placebo + RBO (p = 0,7131).

Todas as culturas ausentes até o momento do CCE foram consideradas culturas positivas na análise primária. Duas análises de sensibilidade foram realizadas - uma análise da última observação transportada (LOCF) e uma análise usando a metodologia "bookending" (que exigia que as culturas anteriores e subsequentes fossem ambas culturas negativas observadas para atribuir um resultado negativo, caso contrário, um resultado positivo seria imputado). Ambos mostraram uma mediana do tempo de 13 dias menor para o CCE no grupo delamanide + RBO (p = 0,0281 para LOCF ep = 0,0052 para “bookending”).

A resistência a delamanide (definida como CIM ≥ 0,2 µg/mL) foi observada no início do Estudo 204 em 2 de 316 pacientes e 2 de 511 pacientes no Estudo 213 (4 de 827 pacientes [0,48%]). A resistência a delamanide emergiu em 4 de 341 pacientes (1,2%) randomizados para receber delamanide por 6 meses no Estudo 213. Esses quatro pacientes estavam recebendo apenas dois outros medicamentos além de delamanide.

Nos estudos clínicos, a resistência a delamanide foi definida como qualquer crescimento na presença de delamanide na concentração de 0,2 μg/mL que fosse superior a 1% daquele no meio de cultura de controle sem medicamentos Middlebrook 7H11.

Referências

242-07-204. Double-blind, randomized (1:1:1), stratified by disease severity, placebo controlled parallel group trial. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
242-09-213. Multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel-group trial. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicobacterianos, antibióticos, código ATC: J04AK06.

Modo de ação

O modo de ação farmacológico de delamanide envolve a inibição da síntese dos componentes da parede celular micobacteriana, ácido metoxi-micólico e ceto-micólico. Os metabólitos identificados de delamanide não mostram atividade anti-micobacteriana.

Delamanide não possui atividade in vitro contra outras espécies bacterianas além das micobactérias.

Resistência

A mutação em um dos 5 genes da coenzima F420 é sugerida como o mecanismo de resistência contra delamanide nas micobactérias. Nas micobactérias, as frequências in vitro de resistência espontânea ao delamanide foram semelhantes às da isoniazida e superiores às da rifampicina. A resistência ao delamanide foi documentada durante o tratamento. Delamanide não mostra resistência cruzada com nenhum dos medicamentos antituberculose usados atualmente.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral da delamanide melhora quando administrada com uma refeição padrão, em cerca de 2,7 vezes em comparação com a condição de jejum. A exposição plasmática de delamanide aumenta menos que proporcionalmente com o aumento da dose.

As concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas em aproximadamente 4 horas pósadministração via oral.

Distribuição

Delamanide se liga fortemente a todas as proteínas plasmáticas com uma ligação às proteínas totais de ≥99,5%. Delamanide tem um grande volume aparente de distribuição (Vz/F de 2.100 L).

Biotransformação

Delamanide é principalmente metabolizado no plasma pela albumina e, em menor grau, pelo CYP3A4. O perfil metabólico completo de delamanide ainda não foi elucidado e existe um potencial de interações medicamentosas com outros medicamentos co-administrados, se forem descobertos metabólitos desconhecidos significativos. Os metabólitos identificados não mostram atividade anti-micobacteriana, mas alguns contribuem para o prolongamento do QTc, principalmente DM-6705. As concentrações dos metabólitos identificados aumentam progressivamente para o estado estacionário após 6 a 10 semanas.

Eliminação

Delamanide desaparece do plasma com um t1/2 de 30-38 horas. Delamanide não é excretado na urina.

Populações especiais

População pediátrica

Não há dados disponíveis em pacientes pediátricos e Deltyba (delamanide) não é recomendado para uso em pacientes menores de 18 anos.

Pacientes com insuficiência renal

Menos de 5% de uma dose oral de delamanide é recuperada da urina. Insuficiência renal leve (50 mL/min < ClCr <80 mL/min) não parece afetar a exposição a delamanide. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não se sabe se delamanide e os metabólitos serão significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Delamanide não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Nenhum paciente com idade ≥ 65 anos foi incluído nos ensaios clínicos.

• Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Deltyba^®.