Defibrotida

Defibrotida solução para diluição para infusão intravenosa é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com doença veno-oclusiva hepática (VOD) também conhecida como síndrome da obstrução sinusoidal (SOS), com disfunção renal ou pulmonar após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

• Administração concomitante com terapia anticoagulante ou fibrinolítica sistêmica.
• Pacientes hipersensíveis a este medicamento ou a qualquer ingrediente na formulação ou componente da embalagem.

Recomendações sobre a dose

Administre Defibrotida por um período mínimo de 21 dias. Se após 21 dias os sinais e sintomas da VOD hepática não tiverem resolvidos, continue com Defibrotida até a resolução do VOD.

Antes da administração de Defibrotida, confirme que o paciente não sofre hemorragia clinicamente significativa e é hemodinamicamente estável em não mais de um vasopressor.

Dose recomendada e ajuste de dose

A dose recomendada de Defibrotida é de 25 mg/kg/dia administrada como 6,25 mg/kg a cada 6 horas em uma infusão intravenosa de 2 horas. A dose deve se basear no peso corporal inicial do paciente, definido como o peso do paciente antes do regime preparatório para TCTH.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal ou que estão em hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica

Não são necessários ajustes de dose para pacientes pediátricos.

Administração

Defibrotida deve ser diluído antes da infusão. Defibrotida deve ser administrado por infusão intravenosa constante ao longo de um período de 2 horas. Não coadministrar Defibrotida e outros medicamentos intravenosos simultaneamente dentro da mesma linha intravenosa. A solução diluída de Defibrotida deve ser administrada usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de linha de 0,2 micra. A linha de administração intravenosa (periférica ou central) deve ser lavada com injeção de dextrose a 5% ou injeção de cloreto de sódio a 0,9%, imediatamente antes e após a administração.

Reconstituição

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração.

Descarte o frasco se algum desses estiver presente.

Diluir Defibrotida com dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, até uma concentração de 4 mg/mL a 20 mg/mL. Administrar a solução diluída ao longo de 2 horas. A dose total e o volume de infusão devem ser determinados com base no peso basal individual do paciente (peso antes do regime preparatório para TCTH).

Os frascos-ampola não contêm conservantes antimicrobianos e são destinados apenas a um único uso. Os frascos-ampola de uso parcial devem ser descartados. A solução diluída de Defibrotida deve ser utilizada em até 4 horas se armazenada à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas, se armazenada a 2ºC a 8ºC. Até quatro doses podem ser preparadas ao mesmo tempo.

Instruções de preparação

1. Determine a dose (mg) e o número de frascos de Defibrotida com base no peso basal individual do paciente (kg) (peso antes do regime preparatório para TCTH).
2. Calcule o volume de Defibrotida necessário. Usando técnica asséptica apropriada, retire essa quantidade do(s) frasco(s) e adicione-a na bolsa de infusão contendo dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% para cada dose para fazer uma concentração final de 4 mg/mL a 20 mg/mL.
3. Misture suavemente a solução para infusão.
4. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Apenas soluções transparentes sem partículas visíveis devem ser utilizadas.

Dependendo do tipo e quantidade de diluente, a cor da solução diluída pode variar de incolor para amarelo claro. Recomenda-se que a solução Defibrotida diluída seja administrada a pacientes usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de linha de 0,2 micra.

• Os frascos-ampola parcialmente utilizados devem ser descartados.
• Use a solução de Defibrotida diluída dentro de 4 horas, se armazenada à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas, se armazenada sob refrigeração.

Modificação de tratamento para toxicidade ou procedimentos invasivos

A modificação do tratamento, incluindo a descontinuação temporária ou permanente do Defibrotida, deve seguir a recomendação na tabela abaixo.

Tabela 6: Modificações de tratamento para toxicidade ou procedimentos invasivos

Visão geral

As interações farmacocinéticas medicamento-medicamento são improváveis na dose terapêutica de defibrotida. Os dados de estudos in vitro que utilizam biomateriais humanos demonstram que a defibrotida não induz (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou inibe (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) as principais enzimas metabolizadoras de medicamentos e não é um substrato ou inibidor dos principais transportadores de absorção de medicamentos (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou transportadores de efluxos (Pgp e BCRP). Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

Interações medicamento-medicamento

Agentes antitrombóticos

A defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica de medicamentos antitrombóticos /fibrinolíticos, como heparina ou alteplase. O uso concomitante de defibrotida com medicamentos anticoagulantes ou fibrinolíticos é contraindicado devido ao aumento do risco de hemorragia. Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

Interações medicamento-planta medicinal

Interações com produtos fitoterápicos não foram estabelecidas.

Interações medicamento-testes laboratoriais

Interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Defibrotida foi investigada em dois estudos prospectivos (Estudo 1 e Estudo 2) e em um estudo de acesso expandido (Estudo 3).

No Estudo 1, um estudo piloto de fase 3, com controle histórico, um total de 102 pacientes (44 crianças e 58 adultos) com diagnóstico de VOD de acordo com os seguintes critérios (bilirrubina de pelo menos 2 mg/dL e pelo menos dois dos seguintes achados: hepatomegalia, ascite e ganho de peso superior a 5% no Dia +21 pós-TCTH) e com um diagnóstico associado de disfunção de múltiplos órgãos (pulmonar, renal ou ambas) até Dia+28 pós-TCTH foram tratados com Defibrotida. O tratamento foi administrado a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas durante um mínimo de 21 dias e continuou até o paciente ter sido dispensado do hospital. Os pacientes tratados com Defibrotida não foram autorizados a receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina ou alteplase devido ao aumento do risco de sangramento. Os resultados deste estudo foram comparados aos de pacientes do controle histórico. No Estudo 2, estudo de determinação de dose, 75 pacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de VOD hepática e disfunção de múltiplos órgãos após TCTH foram tratados com Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas. A duração mínima planejada do tratamento foi de 14 dias. O tratamento poderia continuar até que os sinais de VOD hepática estivessem resolvidos.

No Estudo 3, um estudo multicêntrico, de braço único, aberto e de acesso expandido de novo medicamento investigacional nos EUA, a eficácia de Defibrotida foi avaliada em 351 pacientes adultos e pediátricos que receberam TCTH e desenvolveram VOD hepática com disfunção renal ou pulmonar. Todos os pacientes receberam Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas.

A Tabela 1 fornece dados demográficos basais para pacientes tratados com Defibrotida nestes estudos.

Tabela 1: Dados demográficos basais dos pacientes tratados com Defibrotida a 6,25 mg/kg a cada 6 horas

^aA duração do tratamento da primeira dose até a última dose é apresentada, porque dias sem tratamento não foram capturados para o estudo de acesso expandido.

Os dados de eficácia do estudo principal (estudo 1) são fundamentados na sobrevida e na resposta completa no Dia+100 após TCTH e corroborados e confirmados com os dados do estudo de determinação de dose e do estudo do tratamento com novo medicamento investigacional (Estudo de Acesso Expandido nos Estados Unidos), conforme apresentado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Resultados do Estudo do Tratamento: Sobrevida no Dia+100

Tabela 3: Resultados do Estudo de Tratamento: Resposta Completa no Dia+100

Estudo CIBMTR

O estudo de registro do Centro para Pesquisa Internacional de Transplante de Medula e Sangue (CIBMTR) foi realizado para fornecer dados adicionais de suporte da eficácia independentes do Estudo 1 principal. Os resultados do estudo de registro do CIBMTR avaliaram as taxas de sobrevida no Dia+100 pós-TCTH em pacientes com VOD com evidência de disfunção em múltiplos órgãos. Veja os resultados na Tabela 4.

Tabela 4: Dados do Registro do CIBMTR

Pacientes geriátricos (> 65 anos de idade)

Estudos clínicos de Defibrotida não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos de idade para determinar se os mesmos respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos (≤ 16 anos de idade)

A segurança e eficácia de Defibrotida em pacientes pediátricos (> 1 mês a <16 anos de idade) foram estabelecidas em ensaios clínicos de pacientes pediátricos com VOD hepática grave após TCTH.

Referência:

1. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH,et al. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dosefinding trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jul;16(7):1005-17.

Características Farmacológicas

Defibrotida é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades profibrinolíticas. A defibrotida é uma mistura polidispersa de sais de sódio de polideoxirribonucleotídeos predominantemente de cadeia simples (cs) derivados do tecido intestinal porcino com um peso molecular ponderado médio de 13-20 kDa e uma potência de 27-39 e 28-38 unidades biológicas por mg conforme determinado por dois ensaios separados que medem a liberação de um produto formado pelo contato entre defibrotida, plasmina e um substrato de plasmina. O nome químico de defibrotida é o sal de sódio polideoxirribonucleotídeo.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da defibrotida não foi totalmente elucidado. Os dados in vitro representam um papel para defibrotida tanto na proteção das células endoteliais (EC) quanto na restauração do equilíbrio trombo-fibrinolítico. In vitro, defibrotida aumenta a atividade enzimática da plasmina para hidrolisar os coágulos de fibrina. Estudos que avaliam os efeitos farmacológicos da defibrotida nas células endoteliais (ECs) foram conduzidos principalmente na linha de células endoteliais microvasculares humanas. In vitro, defibrotida aumentou o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e a expressão da trombomodulina e diminuiu o fator von Willebrand (vWF) e a expressão do inibidor ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), reduzindo assim a ativação das ECs e aumentando a fibrinólise mediada por EC. A defibrotida protegeu as ECs de danos causados por quimioterapia, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), privação sérica e perfusão.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca

Com uma dose de 2,4 vezes a dose máxima recomendada, Defibrotida não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão clinicamente relevante.

Inibição de PAI-1

As concentrações plasmáticas de PAI-1 foram avaliadas de forma exploratória como um potencial marcador farmacodinâmico para a eficácia em um estudo clínico. O PAI-1 é um inibidor da t-PA e, portanto, da fibrinólise. Os níveis médios de PAI-1 nos dias 7 e 14 foram inferiores aos da linha de base em pacientes com resposta completa (CR) e aqueles que estavam vivos no Dia+100, mas essa tendência não atingiu significância estatística. Não houve diferenças estatisticamente significantes nos níveis médios de PAI-1 por tratamento ou resultado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Em 52 voluntários saudáveis, após uma dose única de 6,25 mg/kg de Defibrotida administrada sob a forma de uma infusão de 2 horas, os parâmetros farmacocinéticos foram os seguintes:

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de Defibrotida após infusão intravenosa de 6,25 mg/kg em indivíduos saudáveis

^# Mediana (mín-máx).

As concentrações plasmáticas máximas atingiram o pico no final do período de infusão e, depois disso, decaíram com uma rápida depuração, e na maior parte das amostras foi indetectável 3,5 horas após o início da infusão.

A análise de simulação de modelagem farmacocinética demonstrou que as concentrações plasmáticas de Defibrotida não se acumulam com a administração de múltiplas doses e com doses até 4 vezes a dose terapêutica.

O volume de distribuição é de aproximadamente 10 L. Estudos in vitro demonstraram que 93% do Defibrotida está ligado às proteínas plasmáticas.

Eliminação

Após a administração da dose terapêutica (6,25 mg/kg) a indivíduos saudáveis, uma média de 9,48% da dose total administrada é excretada na urina como defibrotida inalterada em 24 horas, com a maior parte sendo excretada durante o primeiro intervalo de coleta de 0-4 horas (aproximadamente 98%).

Biotransformação

Defibrotida não inibe ou induz o CYP450s.

Populações e condições especiais

Pacientes pediátricos:

Foram coletados dados de farmacocinética insuficientes em pacientes pediátricos para se tirar conclusões.

Pacientes geriátricos:

A farmacocinética de Defibrotida não foi estabelecida na população geriátrica.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em pacientes com comprometimento hepático. O Defibrotida foi usado em estudos clínicos em pacientes com comprometimento hepático sem ajustes na dose sem qualquer problema de segurança identificado.

Insuficiência renal:

Seis pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m² (calculada usando a equação de Modificação da Dieta em Doença Renal) e que, no momento, não estavam em diálise , foram comparados a 6 indivíduos saudáveis com dados demográficos basais similares. O Defibrotida 6,25 mg/kg foi administrado aos indivíduos por via intravenosa durante 2 horas a cada 6 horas. Em comparação aos controles saudáveis, os pacientes com comprometimento renal demonstraram aumento de 1,6 e 1,4 vezes na AUC e C_max, respectivamente e meia-vida de aproximadamente duas vezes a de indivíduos saudáveis.

A quantidade de defibrotida excretada na urina durante 24horas foi aproximadamente 5% da dose total administrada naqueles com comprometimento renal versus aproximadamente 12% em indivíduos saudáveis.

Quase toda excreção renal ocorre nas primeiras 4 horas. Não foi encontrado acúmulo de defibrotida ao longo de 4 doses. A diferença na exposição não é considerada clinicamente relevante, dessa forma, o ajuste da dose não é recomendado para pacientes com comprometimento renal.

Em um subestudo, foi demonstrado que a hemodiálise não remove a defibrotida.

Interações com alimentos não foram estabelecidas.

• Bula do Profissional do Medicamento Defitelio™.