Bula do Decadronal

Condições em que os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores de corticosteroides são desejáveis.

Por injeção intramuscular: quando não seja exequível a terapia oral:

• Distúrbios endócrinos: hiperplasia suprarrenal congênita, tireoidite não-supurativa, hipercalcemia associada com câncer.
• Distúrbios reumáticos: como terapia auxiliar para ministração a curto prazo (para levar o paciente a superar episódio agudo ou exacerbação) em osteoartrite pós-traumática, sinovite da osteoartrite, artrite reumatoide, inclusive artrite reumatoide juvenil (casos selecionados podem requerer terapia de manutenção com doses baixas), bursite aguda e subaguda, epicondilite, tenossinovite aguda inespecífica, artrite gotosa aguda, artrite psoriática e espondilite anquilosante.
• Colagenopatias: durante exacerbação ou como terapia de manutenção em casos selecionados de “lupus” eritematoso disseminado e cardite aguda reumática.
• Dermatopatias: pênfigo, eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, dermatite herpetiforme bolhosa, dermatite seborreica grave, psoríase grave e micose fungoide.
• Alergopatias: controle de afecções alérgicas graves ou incapacitantes e não-tratáveis pelas tentativas adequadas de tratamento convencional em asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, doença do soro, rinite alérgica sazonal ou perene, reações de hipersensibilidade medicamentosa e reações transfusionais urticariformes.
• Oftalmopatias: processos alérgicos e inflamatórios agudos e crônicos, de caráter grave, envolvendo o olho e seus anexos: herpes zoster oftálmico, irite, iridociclite, coriorretinite, uveíte e coroidite difusas posteriores, neurite óptica, oftalmia simpática, inflamação do segmento anterior, conjuntivite alérgica, ceratite e úlceras marginais alérgicas de córnea.
• Doenças gastrintestinais: para levar o paciente a superar o período crítico da doença em colite ulcerativa (terapia sistêmica) e enterite regional (terapia sistêmica).
• Pneumopatias: sarcoidose sintomática, beriliose, síndrome de Loeffler não-controlada com outros meios e pneumonia de aspiração.
• Distúrbios hematológicos: anemia hemolítica adquirida (auto-imune), trombocitopenia secundária em adultos, eritroblastopenia (anemia de hemácia) e anemia hipoplásica congênita (eritroide).
• Doenças neoplásicas: para o tratamento paliativo de leucemias e linfomas em adultos e leucemia aguda na criança.
• Estados edematosos: para induzir diurese ou remissão da proteinúria na síndrome nefrótica sem uremia, do tipo idiopático ou devido ao “lupus” eritematoso.
• Outros: triquinose com comprometimento neurológico ou miocárdico.

Por injeção intra-articular ou nos tecidos moles, como terapia auxiliar na administração a curto prazo (para levar o paciente a superar episódio agudo ou a exacerbação) em sinovite da osteoartrite, artrite reumatoide, bursite aguda e subaguda, artrite gotosa aguda, epicondilite, tenossinovite aguda inespecífica e osteoartrite pós-traumática.

Por injeção intralesional em queloides, lesões localizadas hipertróficas, infiltradas e inflamatórias de líquen plano, placas psoriáticas, ranuloma anular e líquen simples crônico (neurodermatite), “lupus” eritematoso discoide, necrobiose lipoide do diabético e alopecia areata. Pode também ser útil em tumores císticos de uma aponeurose ou um tendão (gânglios).

Decadronal injetável é uma preparação adrenocorticosteroide de depósito e de atuação prolongada, com pronto início de ação. Contém o éster acetato de dexametasona, adrenocorticosteroide sintético, com as atividades e os efeitos glicocorticoides básicos, e se recomenda em uso intramuscular, intra-articular ou intralesional em certas afecções que requerem pronto início e longa duração da atividade esteroide adrenocortical.

Com o acetato de dexametasona, o efeito esteroide pode ser mantido sem necessidade de frequentes injeções ou de administração oral. Após a injeção intramuscular da suspensão de Decadronal, o alívio dos sintomas geralmente ocorre dentro de 24 horas e persiste de uma a três semanas na maioria dos casos.

• Infecções fúngicas sistêmicas;
• Hipersensibilidade a sulfitos ou qualquer outro componente deste produto;
• Administração de vacina de vírus vivos.

Decadronal está contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade aos componentes da fórmula, em infecções fúngicas sistêmicas e administração de vacinas de vírus vivo.

O uso de Decadronal em altas dosagens ou por tempo prolongado pode causar imunossupressão semelhante a outros corticosteroides.

Não deve ser injetado por via intravenosa.

Agite antes de usar.

Posologia do Decadronal

Decadronal é uma suspensão branca que sedimenta quando em repouso, mas facilmente se restabelece mediante leve agitação.

Não se acha estabelecida a posologia para crianças abaixo de 12 anos.

A posologia deve ser ajustada segundo a gravidade da doença e a resposta do paciente.

Em certas afecções crônicas, em que normalmente ocorrem frequentes períodos de melhora espontânea, pode-se aplicar apenas uma injeção de 2 ml de Decadronal, que só deve ser repetida quando reaparecem os sintomas. Tal esquema pode facilitar o reconhecimento dos períodos de remissão e fazer com que a posologia total do esteroide resulte menor do que o tratamento oral contínuo.

Injeção intramuscular

A posologia varia de 1 a 2 ml. A dose recomendada para a maioria dos pacientes é de 2 ml. Todavia, a dose de 1 ml geralmente proporciona alívio dos sintomas por cerca de uma semana e pode ser suficiente para alguns pacientes.

Após a injeção intramuscular, o alívio dos sintomas geralmente ocorre dentro de 24 horas e perdura de 1 a 3 semanas. Se for necessário repetir o tratamento, pode-se fazê-lo a intervalos de 1 a 3 semanas.

Na asma ou rinite alérgica, o alívio, segundo se refere, usualmente ocorre dentro de 1 a 12 horas e perdura em geral de 1 a 3 semanas.

Na artrite reumatoide, nota-se o alívio dos sintomas dentro de 2 a 18 horas.

O prazo para repetir-se a aplicação varia de 1 a 2 semanas, dependendo da posologia e da resposta do paciente.

No tratamento parenteral das dermatopatias

Tem-se relatado alívio dos sintomas da dermatite atópica, da dermatite eczematoide ou da dermatite de contato dentro de 3 a 24 horas. As afecções crônicas podem requerer repetição da dose a intervalos de 1 a 3 semanas. Na dermatite de contato, uma vez prevenida a re-exposição ao alérgeno, pode não ser necessária nova aplicação.

Injeção intra-articular e nos tecidos moles

A dose usual é de 0,5 a 2 ml. Se for necessário repetir o tratamento, pode-se fazê-lo a intervalos de 1 a 3 semanas.

Nas tendinites e bursites, a dose varia na dependência da localização e da gravidade da inflamação.

Geralmente, o alívio se inicia dentro de 3 a 24 horas e persiste de 1 a 3 semanas.

A maioria dos pacientes requer apenas 1 ou 2 injeções.

Injeção intralesional

A dose usual é de 0,1 a 0,2 ml por local de aplicação.

Nas dermatopatias (por ex. psoríase), a dose total não deve exceder 2 ml.

O intervalo entre as injeções varia de poucas semanas a alguns meses, dependendo da afecção tratada e da resposta.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento deve ser utilizado em crianças maiores de 12 anos.

Não aplicar por via intravenosa.

Decadronal não se recomenda como terapia inicial em casos agudos, com risco de vida.

Decadronal contém bissulfito de sódio, um sulfito que pode causar reações do tipo alérgico, incluindo sintomas anafiláticos e risco de vida ou episódios asmáticos menos graves em pessoas suscetíveis.

A prevalência total da sensibilidade na população em geral não é bem conhecida mas provavelmente é baixa. A sensibilidade a sulfito ocorre com maior frequência em indivíduos asmáticos que em não asmáticos.

As preparações adrenocorticosteroides de depósito podem causar atrofia no local da injeção.

Para reduzir a probabilidade e a gravidade da atrofia não aplicar por via subcutânea, evitar a injeção no músculo deltoide e, se possível, a repetição de injeções intramusculares no mesmo local. Dados de literatura sugerem aparente associação entre o uso de corticosteroides e a ruptura da parede livre do ventrículo esquerdo após um infarto recente do miocárdio; portanto, terapia com corticosteroides deve ser ministrada com muito cuidado nestes pacientes.

As doses médias ou grandes de hidrocortisona ou cortisona podem elevar a pressão arterial, causar retenção de sal e água e aumentar a excreção de potássio. Estes efeitos são menos prováveis de ocorrer com os derivados sintéticos, salvo quando usados em altas doses.

Podem ser necessárias restrição dietética de sal e suplementação de potássio. Todos os corticosteroides aumentam a excreção de cálcio. Em pacientes sob tratamento com corticosteroide, sujeitos a “stress” inusitado, está indicado o aumento posológico dos corticosteroides de rápida atuação antes, durante e depois da situação de “stress”.

A insuficiência adrenocortical secundária, de origem medicamentosa, pode resultar da retirada muito rápida de corticosteroide e pode ser reduzida ao mínimo pela gradual redução posológica. Tal tipo de insuficiência relativa pode persistir alguns meses após a interrupção do tratamento. Portanto, em qualquer situação de “stress” que ocorra durante aquele período, deve reinstituir-se a terapia com corticosteroide ou pode ser necessário aumentar a dose utilizada. Uma vez que a secreção mineralocorticoide pode estar prejudicada, deve administrar-se simultaneamente sal e/ou substância mineralocorticoide.

Após terapia prolongada, a abstinência de corticosteroides pode resultar em sintomas da síndrome de abstinência de corticosteroides compreendendo febre, mialgia, artralgia e mal-estar. Isso pode ocorrer em pacientes mesmo sem evidência de insuficiência suprarrenal. Dado o fato de terem ocorrido raros casos de reações anafilactoides em pacientes que se achavam em tratamento parenteral de corticosteroides, devem ser tomadas medidas adequadas de precaução, antes de ministrar o medicamento, especialmente quando o paciente mostra história de alergia a qualquer substância medicamentosa.

A administração de vacinas com vírus vivos, é contraindicada em indivíduos recebendo do ses imunossupressoras de corticosteroides. Se são administradas vacinas com vírus ou bactérias inativadas em indivíduos recebendo doses imunossupressoras de corticosteroides, a resposta esperada de anticorpos séricos pode não ser obtida.

Entretanto, podem ser realizadas imunizações em pacientes que receberam corticosteroides como terapia de substituição, por ex. Na doença de addison.

O uso de decadronal em altas dosagens ou por tempo prolongado pode causar imunossupressão semelhante a outros corticosteroides.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Se em pacientes com tuberculose latente ou reatividade à tuberculina forem indicados corticosteroides, é necessária estreita observação, dada a possibilidade de reativação da moléstia. Durante tratamento com corticosteroide prolongado, tais pacientes de vem receber quimioprofilaxia.

Os corticosteroides devem ser utilizados com cautela em colite ulcerativa inespecífica, se houver probabilidade de perfuração iminente, abscesso ou infecções piogênicas, diverticulite, anastomose intestinal recente, úlcera péptica ativa ou latente, insuficiência renal, hipertensão, osteoporose e “miastenia” grave. Sinais de irritação do peritônio, após perfuração gastrintestinal, em pacientes recebendo grandes doses de corticosteroides, podem ser mínimos ou ausentes.

Tem sido relatada embolia gordurosa com possível complicação do hipercortisonismo.

Há um aumento de efeito dos corticosteroides em pacientes com hipotireoidismo e nos portadores de cirrose.

Em alguns pacientes, os corticosteroides podem aumentar ou diminuir a motilidade e o número de espermatozoides. Os corticosteroides podem mascarar alguns sinais de infecção, podendo surgir novas infecções durante o seu uso. Em casos de malária cerebral, o uso de corticosteroides é associado ao prolongamento do coma e a incidência maior de pneumonia e hemorragia gastrintestinal.

Os corticosteroides podem ativar a amebíase latente.

Portanto, é recomendável que a amebíase latente ou ativa seja excluída antes de ser iniciada a terapia com corticosteroide em qualquer paciente que tenha diarreia não explicada.

O uso prolongado de corticosteroides pode produzir catarata subcapsular posterior, glaucoma com possível lesão dos nervos ópticos e pode estimular o estabelecimento de infecções oculares secundárias por fungos ou vírus. Os corticosteroides devem ser utilizados com cautela em pacientes com herpes simples oftálmico, dada a possibilidade de perfuração da córnea.

O crescimento e o desenvolvimento de crianças em tratamento com corticosteroide prolongado devem ser cuidadosamente ob servados. A injeção intraarticular de corticosteroide pode produzir efeitos sis têmicos e locais.

Acentuado aumento de dor, acompanhado de tumefação local, maior restrição dos movimentos, febre e mal-estar são sugestivos de artrite séptica. Se ocorrer tal complicação e for confirmado o diagnóstico de artrite séptica, deve instituir-se adequada terapia antimicrobiana.

É necessário o exame adequado de qualquer líquido articular presente, a fim de se excluir processo séptico. Deve-se evitar a injeção de corticosteroides em local infectado. A injeção frequente intra-articular pode resultar em lesão aos tecidos articulares.

Os pacientes devem ser insistentemente advertidos sobre a importância de, enquanto o processo inflamatório permanecer ativo, não abusarem das articulações nas quais foi obtido alívio sintomático.

Uso na gravidez e em nutrizes

Uma vez que estudos de reprodução humana não foram realizados com corticosteroides, o uso dessa droga na gravidez ou em mulheres em idade prolífica requer que os benefícios previstos sejam pesados contra os possíveis riscos para a mãe e para o embrião ou feto.

As crianças nascidas de mães que receberam doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser cuidadosamente observadas quanto a sinais de hipoadrenalismo.

Os corticosteroides aparecem no leite materno e podem inibir o crescimento ou interferir na produção endógena de corticosteroides. Mães que tomam doses farmacológicas de corticosteroides devem ser advertidas no sentido de não amamentarem.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe seu médico se estiver amamentando.

Pacientes idosos

As mesmas orientações dadas aos adultos devem ser seguidas para os pacientes idosos, observando-se as recomendações específicas para grupos de pacientes descritos nos itens “Quais cuidados devo ter ao usar o Decadronal?” e “Quais as contraindicações do Decadronal?”.

Não deve ser autoclavado.

Proteger do congelamento.

Não deve ser injetado por via intravenosa.

Decadronal é geralmente bem tolerado, mas nos casos de uso prolongado pode ocorrer retenção de água, inchaço, atrofia muscular e maior suscetibilidade a infecções. Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados com o uso dos corticosteroides, podendo verificar-se também com decadronal:

• Distúrbios hidro-eletrolíticos: retenção de sódio, retenção de líquido, insuficiência cardíaca congestiva em pacientes suscetíveis, perda de potássio, alcalose hipocalêmica e hipertensão.
• Musculoesqueléticos: fraqueza muscular, miopatia esteroide, perda da massa muscular, osteoporose, fraturas vertebrais por compressão, necrose asséptica das cabeças femurais e umerais, fratura patológica dos ossos longos e ruptura do tendão.
• Gastrintestinais: úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia, perfuração de intestino grosso e delgado, particularmente em pacientes com patologia intestinal inflamatória, pancreatite, distensão abdominal e esofagite ulcerativa.
• Dermatológicos: retardo na cicatrização das feridas, adelgaçamento e fragilidade da pele, petéquias e equimoses, eritema, aumento da sudorese, pode suprimir as reações aos testes cutâneos. Outras reações cutâneas como dermatite alérgica, urticária e edema angioneurótico.
• Neurológicos: convulsões, aumento da pressão intracraniana com papiledema (pseudotumor cerebral) geralmente após o tratamento, vertigem, cefaleia e distúrbios mentais.
• Endócrinos: irregularidades menstruais, desenvolvimento do estado cushingoide, suspensão do crescimento da criança, ausência de resposta adrenocortical e hipofisária secundária, particularmente por ocasião de “stress”, como nos traumas, na cirurgia ou na doença, diminuição da tolerância aos carboidratos, manifestações do diabete melito latente, maiores necessidades de insulina ou de hipoglicemiantes orais no diabete e hirsutismo.
• Oftálmicos: catarata subcapsular posterior, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma e exoftalmia.
• Metabólico: balanço nitrogenado negativo, devido ao catabolismo proteico.
• Cardiovascular: ruptura do miocárdio em pacientes pós-infarto do miocárdio recente (vide “precauções”).
• Outros: reações anafilactoides ou de hipersensibilidade, tromboembolia, aumento de peso, aumento de apetite, náusea, mal-estar, outros efeitos colaterais relacionados com a terapia de corticosteroide: raros casos de cegueira associada a tratamento intralesional na face e na cabeça, hiper ou hipopigmentação, atrofia subcutânea e cutânea, abscesso estéril, afogueamento pós-injeção (após o uso intra-articular), artropatia do tipo charcot, cicatriz, enduração, inflamação, parestesia, dor ou irritação retardada, fibrilação muscular, ataxia, soluços e nistagmo têm sido relatados em baixa incidência após administração de decadronal.

Decadronal é apresentado sob a forma farmacêutica de suspensão injetável em caixa com 1 frasco-ampola de 2 mL.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.

Uso intramuscular, intra-articular ou intralesional.

Não deve ser injetado por via intravenosa.

Cada mL contém:

Acetato de dexametasona (equivalente a 8 mg de dexametasona) 9,2 mg.

Excipientes: cloreto de sódio, creatinina, edetato dissódico di-hidratado, carmelose sódica, polissorbato 80, hidróxido de sódio, água para injetáveis, álcool benzílico e bissulfito de sódio.

O uso de Decadronal em altas dosagens ou por tempo prolongado pode causar imunossupressão semelhante a outros corticosteroides. Para a eventualidade de ocorrer superdosagem, não há antídoto específico, o tratamento é de suporte e sintomático.

A DL50 oral da dexametasona em camundongos fêmeas foi de 6,5 g/kg.

A DL intravenosa de fosfato sódico de dexametasona em camundongos fêmeas foi de 794 mg/kg.

O ácido acetilsalicílico deve ser usado com cautela em conjunto com corticosteroides em hipoprotrombinemia.

Fenitoína, fenobarbital, efedrina e rifampicina podem acentuar a depuração metabólica dos corticosteroides, resultando em níveis sanguíneos diminuídos e atividade fisiológica diminuída, requerendo portanto, ajuste na posologia de corticosteroide. Estas interações podem interferir com testes de supressão da dexametasona, que deverão ser interpretados com cuidado durante a administração destas drogas.

Os resultados falso-negativos nos testes de supressão da dexametasona, têm sido reportados em pacientes sob tratamento com a indometacina.

Em pacientes que simultaneamente recebem corticosteroides e anticoagulantes cumarínicos, deve-se verificar frequentemente o tempo de protrombina pois há referências ao fato de os corticosteroides alterarem a resposta a estes anticoagulantes. Quando os corticosteroides são ministrados simultaneamente com diuréticos depletores de potássio, os pacientes devem ser estreitamente observados quanto ao desenvolvimento de hipocalemia. Os corticosteroides podem afetar o teste do nitroazultetrazol para infecção bacteriana, produzindo resultados falso-positivos.

O uso com anticoncepcionais orais pode inibir o metabolismo hepático do corticoide. Pela ação hiperglicemiante do Decadronal, o uso com hipoglicemiantes orais e insulina necessita ajuste da dose de uma ou ambas as drogas.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Decadronal, quando conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), ao abrigo da luz e umidade, apresenta uma validade de 36 meses.

Protejer do congelamento.

Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa.

Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, pode prejudicar a sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0317

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Biosintética Farmacêutica Ltda.
São Paulo - SP

Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa.

Venda sob prescrição médica.