Bula do Daunocin

Daunocin (cloridrato de daunorrubicina) está indicado nos seguintes casos:

• Leucemia aguda (linfocítica, mielocítica e eritrocitária);
• Carcinomas - tumores sólidos de crianças, tais como neuroblastoma;
• Linfomas, linfomas não-Hodgkin.

Como o Daunocin funciona?

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Daunocin é um agente antineoplásico (medicamento usado no tratamento de neoplasias) que exerce seus efeitos citotóxicos (que causa destruição celular) / antiproliferativos (que inibe o crescimento celular) através da interferência em várias funções bioquímicas e biológicas nas células.

Daunocin não deve ser usado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade (alergia) à Daunocin, a outros componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas (classe de medicamentos da Daunocin);
• Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) persistente;
• Presença de infecções graves / generalizadas;
• Insuficiência hepática ou renal grave (falência da função do fígado ou dos rins);
• História prévia ou atual de arritmia grave (alteração do ritmo do coração) e insuficiência miocárdica (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue);
• Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio);
• Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de daunorrubicina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas;
• Amamentação.

Daunocin deve ser administrado apenas por injeção intravenosa (IV).

Daunocin é um medicamento de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, portanto, a preparação e administração devem ser feitas por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações técnicas aos profissionais de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Daunocin?

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Como o Daunocin é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Daunocin deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de terapia citotóxica.

Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções generalizadas, antes de iniciar tratamento com Daunocin.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Toxicidade Hematológica

São esperadas mielossupressão e toxicidade hematológica. Portanto, é necessário realizar exame da medula óssea para avaliar a resposta e exame de sangue antes e durante cada ciclo de tratamento.

Geralmente, o sangue atinge o ponto mais baixo em 10 a 14 dias e as contagens começam a normalizar depois deste intervalo. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia tecidual (diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou morte. Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo número de neutrófilos no sangue associado a febre).

Leucemia Secundária

Foi relatada leucemia secundária (que surge como consequência de tratamento quimioterápico anterior).

Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando pacientes são prétratados intensivamente com fármacos citotóxicos, ou quando doses de antraciclinas são aumentadas.

Essas leucemias podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem clinicamente evidentes.

Função Cardíaca

Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou seja, agudo) ou tardios.

Eventos precoces (ou seja, agudo)

Alterações no ritmo do coração registradas no exame de eletrocardiograma. Esses efeitos geralmente não indicam o desenvolvimento de cardiotoxicidade tardiamente e geralmente, não tem importância clinica nem levam a interrupção do tratamento.

Eventos tardios

A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais tardios (vários meses a anos após o término do tratamento) também foram relatados. Manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE: quantidade de sangue bombeado do coração para as artérias) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC: incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue).

A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes receberem tratamento com Daunocin e deve ser monitorada durante a terapia.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular, radioterapia anterior ou concomitante na região do tórax que abrange o coração, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de fármacos que também podem causar danos ao coração.

Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à toxicidade cardíaca antraciclina induzida, e deve-se realizar avaliação periódica, à longo prazo, da função cardíaca.

Gastrintestinal

Daunocin pode causar náusea e vômito, que podem ser prevenidos ou controlados pela administração de terapia antiemética (que combate náuseas e vômitos) apropriada.

Pode ocorrer mucosite (úlceras na mucosa dor órgãos do aparelho digestivo) e os pacientes devem ser orientados a manterem uma higiene oral adequada. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso por volta da terceira semana de tratamento.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)

Daunocin pode levar ao aumento das quantidades de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina no sangue, em consequência da destruição das células tumorais.

Efeitos no Local da Injeção

Fleboesclerose pode resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas na mesma veia.

Seguindo os procedimentos de administração recomendados, pode-se minimizar os riscos de flebite (inflamação da veia)/tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no local de injeção.

Extravasamento

O extravasamento de daunorrubicina durante a injeção intravenosa (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão grave do tecido com formação de bolhas e até morte tecidual.

Alopecia (perda de cabelo)

Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro cabeludo, pêlos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses plenas de Daunocin. Geralmente é reversível, com recrescimento dos pêlos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia.

Efeitos imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a infecções

A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo tratamento anti-tumoral pode resultar em infecções graves ou fatais.

Fertilidade

Daunocin pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos, ou seja, levar a alterações genéticas e a malformação fetal. Homens recebendo tratamento com Daunocin devem utilizar métodos anticoncepcionais eficazes.

Lactação

Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente em Daunocin, é excretada no leite humano.

Como regra geral, recomenda-se que Daunocin não seja administrado a mães que estejam amamentando.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do tratamento com Daunocin sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações técnicas aos profissionais de saúde.

As reações adversas estão relacionadas por grupo sistêmico, categoria de frequência e grau de gravidade.

As categorias de frequência são definidas como:

Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre entre 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Foram relatadas as seguintes reações adversas:

Infecções e Infestações

Muito comum

Infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada).

Desconhecida

Choque séptico (sepse grave).

Neoplasias Benignas e Malignas (incluindo cistos e pólipos)

Incomum

Leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue).

Desconhecida

Síndrome mielodisplásica (diminuição da produção das células da medula óssea com potencial para se transformar em leucemia).

Sangue e Sistema Linfático

Muito comum

Insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) e anemia (diminuição do número de células vermelhas do sangue - hemácias).

Sistema Imune

Desconhecida

Reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves).

Metabolismo e Nutrição

Desconhecida

Desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo). Pode ocorrer hiperuricemia aguda (aumento do ácido úrico no sangue) com possibilidade de insuficiência renal (diminuição da função dos rins), especialmente na presença de contagem elevada dos leucócitos (células de defesa) no pré-tratamento.

Cardíaco

Muito comum

Cardiomiopatia (prejuízo da função do músculo do coração levando ao seu funcionamento inadequado) clinicamente manifestada por dispneia (falta de ar), cianose (coloração azul-arroxeada da pele por falta de oxigênio), edema periférico cardíaco (inchaço), hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de líquido entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue).

Incomum

Infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio).

Desconhecida

Isquemia miocárdica (angina pectoris) (diminuição do fornecimento de sangue para o coração), pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração) / miocardite (inflamação das fibras do coração), taquiarritmias supraventricular tais como taquicardia sinusal, extra-sístoles ventriculares (contrações anormais do coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo do coração).

Vascular

Muito comum

Hemorragia (sangramento).

Desconhecida

Rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) e fleboesclerose (endurecimento da veia. Esclerose venosa pode resultar de injeção do medicamento em um vaso (veia) de pequeno calibre (fino) ou de injeções repetidas na mesma veia).

Respiratório, Torácico e Mediastinal

Desconhecida

Hipóxia (falta de oxigênio nas células).

Gastrintestinal

Muito comum

Náusea/vômito, diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente), esofagite (inflamação do esôfago), mucosite/estomatite (inflamação da mucosa da boca que pode causar dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão), erosão-ulceração, sangramento, infecções).

Comum

Dor abdominal.

Desconhecida

Colite (inflamação dos intestinos).

Pele e Tecido Subcutâneo

Muito comum

Alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão), rash (vermelhidão da pele).

Desconhecido

Dermatite de contato (reação alérgica da pele por contato), fenômeno de hipersensibilidade, prurido (coceira), hiperpigmentação (escurecimento) da pele e unha, urticária (alergia da pele).

Renal e Urinário

Desconhecida

Cromatúria (urina de cor vermelha) por 1 ou 2 dias após administração.

Sistema Reprodutivo e Mamas

Desconhecida

Amenorreia (ausência de menstruação), azoospermia (ausência completa de espermatozoides no ejaculado).

Geral e no Local de Administração

Muito comum

Pirexia (febre), dor.

Comum

Flebite local (inflamação da veia).

Desconhecida

Calafrios, morte, hiperpirexia (febre alta), extravasamento da medicação (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos ) com consequente dor local imediata, sensação de queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e infecção da pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação de feridas) e necrose do tecido (morte das células da pele).

Alterações Laboratoriais/de Exames Complementares

Muito comum

Aumento da concentração de bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea) no sangue, aumento da aspartato aminotransferase (AST) e aumento e da fosfatase alcalina (exames laboratoriais que refletem a função do fígado).

Comum

Anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do eletrocardiograma, anormalidades na onda T do eletrocardiograma).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Insuficiência Hepática

A principal via de eliminação da daunorrubicina é o sistema hepatobiliar (fígado e vias biliares). A quantidade de bilirrubina (substância produzida pela degradação da hemoglobina) no sangue deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Daunocin. São recomendadas doses mais baixas nesses pacientes com aumento da bilirrubina no sangue. Pacientes com alteração grave da função do fígado não devem receber Daunocin.

Insuficiência Renal

A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de Daunocin. Portanto, a função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com Daunocin.

Gravidez

Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados no tratamento de neoplasias), Daunocin apresentou potencial teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico (que causa alteração genética) e carcinogênico (que causa neoplasia) em animais. De acordo com dados experimentais, Daunocin deve ser considerada como uma causa potencial de malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, embora as poucas mulheres que receberam Daunocin durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado crianças aparentemente normais.

Como regra geral, recomenda-se que Daunocin não seja administrado a pacientes grávidas. Caso o fármaco seja usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que vão receber Daunocin, devem ser alertadas quanto ao perigo potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento. Daunocin deve ser administrado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Cada frasco-ampola contém:

20 mg Cloridrato de daunorrubicina.

Excipientes: manitol.

Apresentação do Daunocin

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Daunocin apresenta-se sob forma de pó liófilo, de coloração vermelha, para administração intravenosa após reconstituição, acondicionado em frascos-ampola contendo 20 mg de cloridrato de daunorrubicina. Caixas contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: agente citotóxico.

A superdose aguda de Daunocin resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pode ocorrer acentuação da toxicidade na medula óssea, no sangue ou nos órgãos gastrintestinais com a utilização associada a outros quimioterápicos.

Daunocin apresenta interação com vacinas, colchicina, probenecida e sulfinpirazona, dactinomicina, alcaloides da vinca e medicamentos para o coração. Também pode aumentar a concentração de ácido úrico no sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda - Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que consistiu em: primeira fase - vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45 mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ; segunda fase - citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m² /dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra 83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda - Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato (intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m² a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida, ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente. Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%; naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução, consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes (com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana (durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e 6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona, vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C, tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C, ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona, vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5 anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo experimental.

Leucemia Mieloide Aguda - Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina (30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente) ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre 60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida, foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes, com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C (3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2 dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa de remissão completa para os grupos com citogenética favorável, intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo, altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda - Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2 e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8. O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina, citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina (DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e 42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

Daunocin deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura entre 15 e 25°C, ao abrigo da luz, e umidade excessiva.

A solução reconstituída deve ser protegida da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Característica do medicamento

Daunocin apresenta-se sob forma de pó liófilo, de coloração vermelha, para administração intravenosa após reconstituição.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. 1.2361.0025

Farmacêutica Responsável:
Lenita A. Alves Gnochi
CRF-SP: 14.054

Fabricado por:
Cipla Limited
Salcette
Índia

Importado e Distribuído por:
Meizler UCB Biopharma S/A.
Alameda Araguaia, 3833 - Tamboré
Cep.:06455-00
Barueri - SP
CNPJ.: 64.711.500/0001-14

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.