Bula do Darvyr

Adultos

• Darvyr^® 75 mg, 150 mg e 600 mg: em associação com baixa dose de ritonavir e outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da AIDS.

Pacientes Pediátricos

• Darvyr^® 75 mg, 150 mg, 600 mg: em associação com baixa dose de ritonavir e outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da AIDS, em pacientes pediátricos a partir de 3 anos de idade com pelo menos 15 kg.

O darunavir, princípio ativo de Darvyr^®, é um medicamento antiretroviral. Pertence a um grupo chamado inibidores de protease. Darvyr^® reduz a quantidade de Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV) em seu corpo. Isto irá melhorar o seu sistema imunológico e reduzir o risco de desenvolver doenças ligadas à infecção pelo HIV.

Você não deve tomar Darvyr^® se apresentar hipersensibilidade ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. Você não deve tomar Darvyr^® se tiver insuficiência hepática grave.

O darunavir e o ritonavir não devem ser tomados juntamente aos seguintes medicamentos:

• Astemizol ou terfenadina (usada no tratamento de sintomas de alergia);
• Alfuzosina (usada no tratamento de próstata aumentada);
• Sildenafila (quando usada no tratamento de hipertensão arterial pulmonar);
• Midazolam (oral) ou triazolam (usadas para tratamento de dificuldades do sono e/ou ansiedade);
• Cisaprida (usada no tratamento de problemas no estômago);
• Lurasidona ou pimozida (usada para tratar distúrbios psiquiátricos);
• Alcaloides do ergot (usados no tratamento de enxaqueca ou dor de cabeça, por exemplo, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina);
• Colchicina (usado no tratamento de gota ou febre familiar do Mediterrâneo), se você tem insuficiência renal/hepática;
• Lovastatina, sinvastatina ou lomitapida (usada para reduzir os níveis de colesterol);
• Dronedarona, ivabradine, ranolazina (usada para tratamento de dores no peito);
• Rifampicina (usado no tratamento de algumas infeções como tuberculose);
• Elbasvir/grazoprevir (usados no tratamento de infecção por hepatite C);
• Erva de São João (Hypericum perforatum) (um fitoterápico usado em produtos para depressão);
• Naloxegol (para tratar a constipação induzida por opióides);
• Dapoxetina (para tratar a ejaculação precoce).

Se você estiver tomando qualquer um destes medicamentos, solicite ao seu médico trocar por outro medicamento.

Essa não é uma lista completa dos medicamentos. Portanto, fale para o seu médico sobre todos os medicamentos que você utiliza.

Use Darvyr^® exatamente da maneira que seu médico prescreveu.

Certifique-se de que você tenha sempre a quantidade suficiente de darunavir e ritonavir, para que seu tratamento não seja interrompido, por exemplo, caso você esteja fora da sua casa, precise viajar ou esteja internado em um hospital.

Adultos

• O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do darunavir.

Após a terapia com Darvyr^® ter sido iniciada, não altere a dose nem descontinue a terapia sem orientação do médico.

Tabela 1: Posologia Adultos:

Pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral	Pacientes com experiência de tratamento com antirretroviral
Pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral	Sem mutação associada com resistência ao darunavir (DRV-RAMs)*	Com pelo menos uma mutação associada com resistência ao darunavir (DRV-RAMs)*
800mg de Darunavir uma vez ao dia tomado com 100 mg de ritonavir e com refeição	800 mg de Darunavir uma vez ao dia tomado com 100 mg de ritonavir e com refeição	600 mg de Darunavir duas vezes ao dia tomado com 100 mg de ritonavir e com refeição

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V.

Para pacientes com experiência prévia de tratamento com antirretrovirais, o teste de genótipo de HIV é recomendado. Mas quando o teste não for possível, o regime de dose com Darunavir 600 mg duas vezes ao dia tomado com 100 mg de ritonavir é o recomendado.

Após a terapia com Darvyr^® ter sido iniciada, não altere a dose nem descontinue a terapia sem orientação do médico.

Pacientes Pediátricos (3 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 15 kg)

A dose recomendada de Darvyr^®/ritonavir para pacientes pediátricos (3 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 15 kg) está embasada no peso corpóreo (veja astabelas abaixo) e não pode exceder a dose recomendada para adultos (600/100 mg duas vezes ao dia). O tipo de alimento não interfere na exposição ao darunavir.

Tabela 2: Dose recomendada de darunavir comprimidos e ritonavir para pacientes pediátricos p r e v i a m e n t e e x p o s t o s a tratamento antirretroviral com pelo menos uma mutação associada à resistência a darunavir* e pesando pelo menos 15 kg (3 < 18 anos de idade):

Peso Corpóreo (kg)	Dosagem
> 15 kg - < 30 kg	375 mg de Darvyr®com 50 mg de ritonavir duas vezes ao dia com alimentos
> 30 kg - < 40 kg	450 mg de Darvyr® com 60 mg de ritonavir duas vezes ao dia com alimentos
≥ 40 kg	600 mg de Darvyr® com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia com alimentos

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Tabela 3: Dose recomendada de darunavir comprimidos e ritonavir para pacientes pediátricos sem tratamento antirretroviral anterior ou previamente expostos a tratamento antirretroviral sem mutações associadas à resistência a darunavir* e pesando pelo menos 15 kg (3 a < 18 anos de idade):

Peso Corpóreo (kg)	Dosagem
> 15 kg - < 30 kg	600 mg de Darvyr® com 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com alimentos
> 30 kg - < 40 kg	675 mg de Darvyr® com 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com alimentos
≥ 40 kg	800 mg de Darvyr® com 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com alimentos

 * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Não foram realizados estudos em crianças com menos de 3 anos de idade.

Para pacientes pediátricos com experiência prévia de tratamento com antirretrovirais, o teste de genótipo de HIV é recomendado. Mas quando o teste de genótipo de HIV não for possível, o regime de dose uma vez ao dia é recomendado em pacientes pediátricos sem experiência prévia a inibidores de protease do HIV e o regime de dose duas vezes ao dia é recomendado em pacientes com experiência prévia a inibidores de protease do HIV Darvyr^®/ritonavir não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 3 anos.

Antes de utilizar Darvyr^®, os pacientes pediátricos com peso igual ou maior a 15 kg devem ser avaliados quanto à capacidade de engolir comprimidos.

Dosagem

Darvyr^® deve ser sempre administrado com baixa dose de ritonavir como potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Darvyr^®/ritonavir.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Como as informações sobre o uso de Darvyr^® em pacientes com idade acima de 65 anos é limitada, deve-se ter cautela ao utilizar Darvyr^® nesta faixa etária.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada. Não há dados relacionados ao uso de darunavir/ritonavir quando coadministrado a pacientes com insuficiência hepática grave. O darunavir/ritonavir não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose de Darvyr^®/ritonavir em pacientes com insuficiência renal.

Gravidez e Pós-Parto

Nenhum ajuste de dose é requerido para darunavir/ritonavir durante a gravidez e no pós-parto. É necessária cautela em pacientes com medicação concomitante que pode diminuir ainda mais a exposição ao darunavir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se usando o regime de dose de uma vez ao dia

• Caso você se lembre no período de até 12 horas, deverá tomar os comprimidos imediatamente. Tome sempre o medicamento com ritonavir e alimentos.

Caso você se lembre após 12 horas, não tome a dose que você esqueceu e tome as doses seguintes conforme habitual.

Se usando o regime de dose de duas vezes ao dia

• Caso você se lembre no período de até 6 horas, deverá tomar os comprimidos imediatamente. Tome sempre o medicamento com ritonavir e alimentos.

Caso você se lembre após 6 horas, não tome a dose que você esqueceu e tome as doses seguintes conforme habitual.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.

As pessoas que tomam Darvyr^® podem ainda desenvolver infecções ou outras doenças associadas à infecção pelo HIV. Você deve manter contato regular com seu médico.

Darvyr^®/ritonavir não deve ser usado em crianças com idade inferior a 3 anos devido à toxicidade observada em ratos jovens que receberam doses de darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) até os 23 e 26 dias de idade.

Não foram realizados estudos em crianças com menos de 3 anos de idade.

Darvyr^® só deve ser utilizado em combinação com de ritonavir como um potencializador farmacocinético.

O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significativa as concentrações de darunavir e não é recomendado.

Durante o programa de desenvolvimento clínico, a ocorrência de reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou elevação dastransaminases, foi observada em pacientestratados com darunavir.

Em caso de desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves, entre imediatamente em contato com seu médico, pois poderá ser necessário parar o tratamento com darunavir.

Essasreações podem incluir, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, malestar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite e hepatite e/ou eosinofilia.

Em pacientes tomando Darvyr^®/ritonavir e raltegravir, pode ocorrer mais frequentemente erupção cutânea (geralmente de grau leve ou moderado) do que em pacientes tomando cada medicamento separadamente.

A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua.

O darunavir contém uma porção sulfonamida. O Darvyr^® deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida à sulfonamida. Em estudos clínicos com /ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.

Pacientes idosos

Se você tem idade acima de 65 anos, o médico decidirá se você pode ser tratado com Darvyr^®/ ritonavir.

Pacientes com condições coexistentes

Insuficiência hepática

Não há dados relacionados ao uso de darunavir/ritonavir quando coadministrados a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, darunavir/ritonavir é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com aqueles em indivíduos saudáveis.

Hepatotoxicidade

Seu médico irá solicitar exames de sangue antes do tratamento com Darvyr^® ser iniciado.

Se você tem história de doença hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, pode ocorrer piora da função do fígado, incluindo evento adverso hepático grave, durante a terapia antirretroviral combinada. Nesse caso, seu médico irá solicitar exames de sangue frequentemente porque você pode ter mais chances de desenvolver problemas hepáticos. Se houver evidência de piora da doença hepática, o médico decidirá se é necessário interromper ou descontinuar o tratamento. Essas evidências podem incluir cansaço, pele ou olhos amarelados, escurecimento da urina, fezes de cor pálida, náusea, vômito, perda de apetite, dor ou sensibilidade na região abaixo das suas costelas, do lado direito, fígado aumentado.

Insuficiência renal

Se você tem doença renal não há problema em tomar Darvyr^®/ritonavir.

Pacientes hemofílicos

Se você tem hemofilia do tipo A ou B, pode ocorrer aumento de sangramento durante o tratamento com Darvyr^®/ritonavir.

Distúrbios metabólicos

Hiperglicemia/Diabetes mellitus

A ocorrência de diabetes mellitus, aumento da taxa de açúcar no sangue ou piora de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease.

Os níveis de lipídeos séricos e a taxa de açúcar no sangue em jejum também deverão ser avaliados. O tratamento das alterações em lipídeos fica a critério do médico.

Síndrome inflamatória da reconstituição imune

• Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória à patógenos assintomáticos ou oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: inflamação da retina causada por citomegalovírus, infecções por fungos generalizados e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados pelo médico e o tratamento instituído quando necessário.

Doenças autoimunes, como doença de Graves e hepatite autoimune, também têm sido relatadas durante a reconstituição imunológica. Entretanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Darunavir em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, alguns pacientes apresentaram tontura durante o tratamento com darunavir/ritonavir. O médico decidirá se você pode ou não dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Informe imediatamente o seu médico se você estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando.

Durante a gravidez e a amamentação, você não deve tomar Darvyr^® com ritonavir, a menos que seja especificamente aprovado pelo seu médico. Recomenda-se que as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem os bebês devido à possibilidade de o seu bebê ser infectado pelo HIV através do leite materno e devido aos efeitos desconhecidos do medicamento no seu bebê.

Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.

Darvyr^®/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos demonstraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos graves em bebês, você não deve amamentar durante o tratamento com Darvyr^®/ritonavir.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Reações Adversas a Darunavir/ritonavir 800/100 mg uma vez ao dia identificadas em pacientes adultos virgem de tratamento com antirretroviral

A maioria dasreações adversasrelatadas durante o tratamento com darunavir /ritonavir foi de gravidade leve.

As reações adversas de intensidade moderada a grave (Grau 2-4) mais freqüentes (> 5%) foram diarreia, cefaleia e dor abdominal.

As reações adversas de intensidade grave (grau 3 ou 4) mais frequentes (≥1%) foram relacionadas com anormalidades laboratoriais. Todas as outras reações adversas de Grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes. 2,3% dos pacientes do grupo Darunavir/ritonavir descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.

As reações adversas a Prezista/ritonavir 800/100 mg uma vez ao dia de intensidade no mínimo moderada (grau 2-4) em pacientes adultosinfectados pelo HIV-1 sem tratamento antiretroviral anterior são apresentadas a seguir:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Transtornos do sistema nervoso: cefaleia (dor de cabeça).
• Transtornos gastrintestinais: dor abdominal, diarreia, náusea, vômitos.
• Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: prurido (coceira), erupção cutânea, urticária⁺.
• Transtornos metabólicos e nutricionais: anorexia (perda de apetite).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

• Transtornos gastrintestinais: pancreatite aguda (inflamação do pâncreas), dispepsia (indigestão estomacal), flatulência.
• Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: angioedema*, síndrome de Stevens-Johnson.
• Transtornos músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia (dor muscular), osteonecrose+ (morte das células dos ossos).
• Transtornos metabólicos e nutricionais: diabetes mellitus (aumento do açúcar no sangue).
• Condições gerais e do local da administração: astenia (fraqueza muscular), fadiga.
• Transtornos do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia)+ , síndrome de reconstituição imunológica.
• Transtornos hepatobiliares: hepatite aguda.
• Transtornos psiquiátricos: sonhos anormais.

*Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas.
⁺Reações adversas a medicamento identificadas na experiência pós comercialização.

Foram relatadas as seguintes anormalidades laboratoriais de grau 2-4

ALT, AST, Fosfatase alcanina, triglicerídeos, colesterol total, LDL-colesterol, níveis de glicose elevados, lípase pancreática, amilase pancreática.

Reações Adversas a Darunavir/ritonavir identificadas no tratamento com Darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia (Estudos Power 1, 2 e 3)

A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com darunavir/ritonavir foram de gravidade leve.

As reações adversas moderadas a graves (grau 2– 4) mais frequentes (≥ 5%) foram diarreia, cefaleia, dor abdominal, náusea e vômitos.

As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarreia, hipercolesterolemia, cefaleia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes.

Devido a reações adversas, 2,1% dos pacientes descontinuaram o tratamento.

Asreações adversas a darunavir/ritonavir 600/100mg duas vezes ao dia, de intensidade no mínimo moderada, em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com antirretroviral nos estudos clínicos são mencionadas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: diarreia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do Sistema Nervoso: cefaleia.
• Distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, dor abdominal, dispepsia, flatulência, náusea, vômitos.
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurido e erupção cutânea.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia.
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia e diabetes mellitus.
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: astenia e fadiga.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: pancreatite aguda.
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: osteonecrose.
• Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade, síndrome inflamatória da reconstituição imune (reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais).
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite aguda (inflamação do fígado).
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: ginecomastia (aumento das glândulas mamárias em homens).
• Distúrbios psiquiátricos: sonhos anormais.

Reações Adversas a Darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia identificados em pacientes adultos com experiência prévia de tratamento

Foi realizado outro estudo de fase III (Titan) comparando darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia com lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia em pacientes adultos infectados HIV 1 que já receberam tratamento com antirretroviral. A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com darunavir/ritonavir foram leves em gravidade.

As reações adversas de intensidade moderada a grave (grau 2-4) mais frequentes (≥ 5%) foram diarreia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, náuseas, dor abdominal, vômitos, lipodistrofia, aumento das enzimas hepáticas e erupção cutânea.

As reações adversas graves (grau 3 ou 4) mais frequentes (≥ 1%) foram lipodistrofia ou relacionadas a anomalias laboratoriais. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes. Descontinuaram o tratamento devido às reações adversas 4,7% dos pacientes.

As reações adversas a Prezista/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia de intensidade no mínimo moderada (grau 2-4) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 com experiência anterior de tratamento com antirretroviral no estudo TITAN estão mencionadas seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Transtornos gastrintestinais: diarreia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Transtornos do sistema nervoso: cefaleia.
• Transtornos gastrintestinais: distensão abdominal, dor abdominal, dispepsia, náusea, vômitos.
• Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: lipodistrofia, prurido, erupção cutânea.
• Transtornos músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia.
• Transtornos metabólicos e nutricionais: anorexia, diabetes mellitus.
• Condições gerais e do local da administração: astenia, fadiga.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

• Transtornos gastrintestinais: pancreatite aguda, flatulência.
• Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: urticária⁺.
• Transtornos do sistema imunológico: síndrome de reconstituição imunológica.
• Transtornos hepatobiliares: hepatite aguda.
• Transtornos psiquiátricos: sonhos anormais.

*Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas.
⁺Reações adversas a medicamento identificadas na experiência pós comercialização.

Em ambos os estudos também foram relatadas as seguintes anormalidades laboratoriais de grau 2-4

ALT, AST, ALP, triglicerídeos, colesterol total, LDL-colesterol, níveis de glicose elevados, lípase pancreática, amilase pancreática.

Reações adversas a Darunavir/ritonavir identificadas em pacientes pediátricos

A frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em pacientes pediátricos foram comparáveis àqueles observados em adultos.

Efeitos da terapia antirretroviral combinada

A terapia antirretroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas, tais como, aumento de triglicérides, aumento de colesterol, resistência à insulina, aumento do açúcar no sangue e hiperlactatemia (aumento do lactato no sangue).

Aumento da creatinofosfoquinase, dor muscular, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido reportados com o uso de inibidores de protease, particularmente em combinação com ITRNs.

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (síndrome inflamatória da reconstituição imune). Distúrbios autoimunes, tais como doença de Graves, também foram relatados no contexto da síndrome inflamatória da reconstituição imune.

Houve relatos de aumento de sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos que receberam inibidores de protease.

Reações adversas ocorridas durante a experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização:

• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento):
  • Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: Necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantemática generalizada aguda e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos que é uma lesão de pele muito rara.
  • Transtornos renais e urinários: nefropatia cristalina (cristais no rim causando doença renal).

Populações especiais

Pacientes com infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B ou C recebendo Darunavir/ritonavir não apresentaram maior incidência de eventos adversos e alterações laboratoriais em relação aos pacientes recebendo Darunavir/ritonavir sem infecção concomitante pelo vírus da hepatite, exceto pelo aumento das enzimas hepáticas. A exposição farmacocinética em pacientes coinfectados foi equivalente àquela de pacientes sem infecção concomitante.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 75 mg de darunavir em frasco com 480 comprimidos revestidos.
• 150 mg de darunavir em frasco com 240 comprimidos revestidos.
• 600 mg de darunavir em frasco com 60 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos e acima ou igual a 15 kg.

Cada comprimido revestido 75 mg contém:

Propilenoglicolato de darunavir	85,42 mg (equivalentes a 75 mg de darunavir)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e macrogol.

Cada comprimido revestido 150 mg contém:

Propilenoglicolato de darunavir	170,84 mg (equivalentes a 150 mg de darunavir)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e macrogol.

Cada comprimido revestido 600 mg contém:

Propilenoglicolato de darunavir	683,33 mg (equivalentes a 600 mg de darunavir)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio, corante amarelo crepúsculo, talco e macrogol.

Se você ingeriu acidentalmente uma dose excessiva de darunavir/ritonavir, procure o médico.

A experiência com a ingestão de uma dose excessiva de darunavir/ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos.

Não há antídoto específico para a superdose de darunavir. O tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Uma vez que o darunavir tem alta ligação a proteínas, não é provável que a diálise apresente benefício na remoção do princípio ativo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Darvyr^® pode interagir com outros medicamentos. Converse com seu médico se você estiver usando ou usado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição.

Alguns medicamentos você não deve usar durante o tratamento com Darvyr^®.

Informe seu médico se você estiver tomando qualquer outro medicamento anti-HIV. Darvyr^® pode ser combinado com alguns outros medicamentos anti-HIV, mas algumas outras combinações não são recomendadas.

O efeito de Darvyr^® pode ser reduzido se você estiver usando algum dos seguintes medicamentos. Informe seu médico se você faz uso de algum:

• Medicamentos para tratar infecção por hepatite C (glecaprevir/pibrentasvir, boceprevir);
• Medicamentos para prevenir convulsões (fenobarbital, fenitoína);
• Corticosteroides (dexametasona);
• Medicamentos usados no tratamento de algumas infecções como a tuberculose (rifapentina).

Os efeitos de outros medicamentos podem ser influenciados se você estiver usando Darvyr^® e o seu médico pode querer realizar alguns exames de sangue adicionais. Informe seu médico se você estiver usando: 

• Medicamentos para tratar infecção por hepatite C;
• Medicamentos para doenças no coração (amiodarona, anlodipino, bepridil, bosentana, carvedilol, diltiazem, felopidina, flecainida, disopiramida, lidocaína, metoprolol, mexiletina, nifedipino, nicardipina, propafenona, tadalafila, timolol, quinidina, verapamil);
• Medicamentos para doenças do pulmão (tadalafila);
• Medicamentos para disfunção erétil (tadalafila, sildenafila);
• Medicamentos utilizados para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo apixabana, etexilato de dabigatrana, edoxabana, rivaroxabana, varfarina,), ou para prevenir a coagulação sanguínea (por exemplo ticagrelor, clopidogrel);
• Contraceptivos. Darvyr^® pode reduzir a eficácia do contraceptivo hormonal. Portanto, utilize também métodos não hormonais para a contracepção. Se você tomar um contraceptivo contendo drospirenona, seus níveis de potássio podem se tornar elevados;
• Medicamentos para reduzir os níveis de colesterol (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina). O risco de distúrbios do tecido muscular pode ser aumentado. A atorvastatina, pravastatina ou rosuvastatina, em reduzidas doses iniciais, podem ser usadas como alternativa;
• Medicamentos para o seu sistema imune (everolimo, ciclosporina, tacrolimo, sirolimo). Seu médico poderá solicitar exames adicionais;
• Corticosteroides (betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triancinolona);
• Medicamentos para tratar asma (salmeterol);
• Medicamentos para o tratamento da gota ou da Febre Familiar do Mediterrâneo (colchicina). Darvyr^®/ritonavir e colchicina não devem ser administrados em pacientes com insuficiência renal ou hepática;
• Medicamentos para o tratamento de malária (arteméter/lumefantrina);
• Medicamentos para o tratamento de câncer (dasatinibe, everolimo, irinotecan, nilotinibe, vimblastina, vincristina);
• Medicamentos para prevenir convulsões (clonazepam);
• Medicamento para o tratamento da depressão e ansiedade (amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodona);
• Medicamentos para o tratamento de infecções fúngicas (clotrimazol, fluconazol, isavuconazol, posaconazol);
• Sedativos/hipnóticos (buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem);
• Certos medicamentos para tratar dor moderada ou intensa (fentanila, oxicodona, tramadol);
• Medicamentos para tratar perturbações urinárias (fesoterodina, solifenacina);
• Medicamentos para tratar náuseas e vómitos (domperidona).

A coadministração de Darvyr^®/ritonavir com ticagrelor pode aumentar as concentrações de ticagrelor. A coadministração de Darvyr^®/ritonavir com ticagrelor não é recomendada.

A dose de alguns medicamentos poderá ser ajustada e seu médico pode querer realizar alguns exames de sangue adicionais. Informe seu médico se você estiver usando:

• Medicamentos usados para reduzir a coagulação sanguínea (etexilato de dabigatrana, edoxabana, varfarina);
• Medicamentos para tratar certos distúrbios do coração (digoxina);
• Medicamentos contra infecções fúngicas (itraconazol, cetoconazol, voriconazol);
• Medicamentos contra infecções bacterianas (rifabutina);
• Medicamentos para disfunção erétil (avanafila, sildenafila, vardenafila, tadalafila);
• Antibióticos (claritromicina);
• Medicamentos para o tratamento da depressão e da ansiedade (paroxetina, sertralina);
• Medicamentos para prevenir convulsões ou para tratar neuralgia trigeminal (doença que acomete um nervo da face, em apenas um dos lados, causando muita dor do tipo choque elétrico) (carbamazepina);
• Medicamentos para o tratamento de dependência de narcóticos (buprenorfina/naloxona, metadona);
• Medicamentos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos (perfenazina, quetiapina, risperidona, tioridazina);
• Medicamentos usados como sedativos (midazolam parenteral).

Esta não é uma lista completa de medicamentos. Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você esteja utilizando.

Interações com álcool

A interação entre darunavir e álcool não foi avaliada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos em adultos

Os estudos em pacientes adultos POWER 1 e POWER 2 são de Fase IIb, controlados, randomizados, em pacientes com um nível alto de resistência a inibidores de protease, e compostos por 2 fases: uma fase inicial parcialmente cega de determinação da dose e uma segunda fase de longo prazo na qual todos os pacientes randomizados para Darunavir/ritonavir receberam a dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes infectados pelo HIV-1 que eram elegíveis para esses estudos apresentavam RNA de HIV-1 > 1000 cópias/mL, apresentavam tratamento anterior com inibidores de protease, ITRNNs e ITRNs, apresentavam pelo menos uma mutação primária (ou seja, principal) para inibidor de protease na triagem e estavam em esquema estável contendo inibidor de protease por pelo menos 8 semanas na triagem. A randomização foi estratificada pelo número de mutações ao inibidor de protease, carga viral na triagem e uso de enfuvirtida.

As características demográficas e da linha de base eram equilibradas entre o braço Darunavir/ritonavir e o braço do comparador. Em ambos os estudos combinados, os 131 pacientes recebendo 600/100 mg de Darunavir/ritonavir duas vezes ao dia apresentavam idade mediana de 43 anos (intervalo: 27 - 73 anos), 89% eram do sexo masculino, 81% brancos, 10% negros e 7% hispânicos. Na linha de base, a média de RNA de HIV-1 plasmático era 4,61 log10 cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4+ era 153 x 106 células/L (intervalo: 3 - 776 x 106 células/L).

A mediana do “fold change” do Darunavir era 4,3. No braço recebendo 600/100 mg de Darunavir /ritonavir duas vezes ao dia, os pacientes haviam sido expostos previamente a uma média de 4 inibidores de protease, 5 ITRNs e 1 ITRNN versus 4 inibidores de protease, 6 ITRNs e 1 ITRNN no braço do comparador. Vinte porcento dos pacientes no braço Darunavir/ritonavir haviam usado enfuvirtida anteriormente versus 17% dos pacientes no braço do comparador.

A resposta virológica, definida como uma redução na carga viral plasmática de RNA de HIV-1 de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base, foi avaliada em pacientes recebendo Darunavir/ritonavir mais um esquema padrão otimizado (OBR) versus um braço controle recebendo um esquema de inibidor de protease selecionado pelo investigador mais um esquema padrão otimizado. O esquema padrão otimizado consistia de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida (ENF). Com base no teste para resistência e história médica prévia, os inibidores de protease selecionados no braço controle incluíram: lopinavir/ritonavir em 36%, (fos)amprenavir em 34%, saquinavir em 35% e atazanavir em 17%.

Vinte e três porcento dos pacientes do braço controle usaram inibidores de protease com potencializador duplo.

Aproximadamente 47% de todos os pacientes usaram enfuvirtida e 35% do uso ocorreu em pacientes virgens de tratamento com enfuvirtida.

POWER 3

Dados adicionais de eficácia de 600/100 mg de Darunavir/ritonavir duas vezes ao dia foram obtidos de pacientes adultos previamente tratados participando do estudo clínico não randomizado TMC114-C215. Na Semana 48, 334 pacientes foram incluídos na análise de eficácia do POWER 3 que haviam iniciado o tratamento com Darunavir/ritonavir na dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.

O esquema padrão otimizado (OBR) era constituído de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Os critérios de entrada no estudo eram os mesmos dos estudos POWER 1 e POWER 2 e as características da linha de base eram comparáveis aos dois estudos. A média da carga viral plasmática de RNA de HIV-1 na linha de base era 4,58 log10 cópias/mL e a contagem mediana de células CD4+ era 120 x 106 células/L (intervalo: 0 - 831 x 106 células/L). A mediana do “fold change” do Darunavir era 3,2. Os pacientes tinham exposição prévia a uma média de 5 inibidores de protease, 6 ITRNs e 2 ITRNNs, 32% tinham uso anterior de enfuvirtida.

A tabela a seguir mostra os dados de eficácia das análises de 48 semanas dos estudos POWER 1 e POWER 2 agrupados, assim como de POWER 3:

^a) Não completo é falha de classificação: os pacientes que descontinuaram prematuramente são incluídos com alteração igual a 0.
^b) Valores de P < 0,001, com base no modelo de ANOVA.
^c) Classificação Última Observação Realizada.
^d) Classificações de acordo com o algoritmo do tempo para perda da resposta virológica (TLOVR).
^e) Intervalo de confiança para as diferenças observadas das taxas de resposta; Valores de P < 0,001, com base no modelo de regressão logística.

Na análise agrupada dos estudos POWER 1 e POWER 2, a proporção de pacientes no braço Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) forneceu reduções superiores na carga viral em log10 em relação à linha de base em comparação ao braço do comparador. Na Semana 48, a proporção de pacientes no braço Darunavir/ritonavir resultou em 62% dos pacientes com redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral, em comparação a 16% no braço do comparador. A proporção de pacientes com carga viral para RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL foi de 45% no braço Darunavir/ritonavir comparado a 11% no braço do comparador.

A análise de eficácia na Semana 48 do POWER 3 confirmou a redução na carga viral e o aumento na contagem de CD4+ observado nos estudos POWER 1 e POWER 2. Entre os 334 pacientes incluídos na análise de 48 semanas, 59% tinham resposta virológica definida como uma redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral plasmática em relação à linha de base e 46% dos pacientes atingiram menos que 50 cópias/mL de RNA de HIV-1.

Análises dos dados até 96 semanas de tratamento nos estudos POWER demonstraram eficácia antirretroviral e benefício imunológico mantidos. O tratamento com 600/100 mg de Darunavir/ritonavir duas vezes ao dia resultou em 56,5% (POWER 1 e 2) e 52,2% (POWER 3) dos pacientes com diminuição de no mínimo 1 log10 da carga viral em relação à linha de base. 38,9% (POWER 1 e 2) e 42,1% (POWER 3) dos pacientes atingiram um nível de RNA de HIV-1 de < 50 cópias/mL. Na Semana 96, 49,6% (POWER 1 e 2) e 50,0% (POWER 3) dos pacientes atingiram menos de 400 cópias de RNA de HIV-1/mL. A diminuição média do nível de RNA de HIV-1 em comparação à linha de base foi de 1,58 (POWER 1 e 2) e 1,43 (POWER 3) log10 cópias/mL e aumento médio da contagem de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/L (POWER 3) foi observado. Dos 206 pacientes que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/mL) na Semana 48, 177 pacientes (86% dos respondedores na Semana 48) se mantiveram respondedores na Semana 96.

Seleção in vivo de resistência viral durante o tratamento com Darunavir/ritonavir

Na análise agrupada dos Estudos POWER e DUET, as alterações de aminoácidos identificadas desenvolvidas com 600/100 mg de Darunavir/ritonavir duas vezes ao dia em ≥ 20% dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica por rebote foram V32I, I54L e L89V. As alterações de aminoácidos desenvolvidas em 10 a 20% dos isolados foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.

Resistência cruzada in vivo com outros inibidores de protease de HIV

Dos vírus isolados de pacientes apresentando falha virológica por rebote do grupo 600/100 mg de Darunavir/ritonavir 2x/dia dos estudos POWER e DUET, 85% que eram sensíveis ao Darunavir na linha de base desenvolveram diminuição da sensibilidade ao Darunavir durante o tratamento. No mesmo grupo de pacientes, 71% dos vírus que eram sensíveis ao tipranavir na linha de base permaneceram sensíveis após o tratamento.

Nos estudos POWER, os pacientes com resistência ao tipranavir (FC > 3) na linha de base mostraram uma alteração média de –1,38 log10 na carga viral na Semana 24. A resistência cruzada com outros inibidores de protease não pode ser estudada nos estudos POWER e DUET, pois a maioria dos vírus na linha de base já eram resistentes a esses inibidores de protease. Os pacientes sem sensibilidade aos inibidores de protease na linha de base (excluindo tipranavir) mostraram uma alteração média de -1,57 log10 na carga viral na Semana 24.

Genótipo ou fenótipo na linha de base e desfecho virológico

Em uma análise agrupada dos grupos 600/100 mg duas vezes ao dia dos estudos POWER e DUET, a presença de 3 ou mais mutações nas linhas de base V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V, foi associada a uma redução da resposta virológica ao Darunavir/ritonavir.

Resposta (RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) por genótipo de linha de base* e por uso de enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET:

*Número de mutações da lista de mutações associadas à diminuição da resposta ao Darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V).

O fenótipo na linha de base de Darunavir (substituição em sensibilidade relativa à referência) mostrou ser um fator preditivo de resultado virológico.

As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo de Darunavir na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Os dados são fornecidos para dar informações clínicas sobre a probabilidade de sucesso virológico baseado na sensibilidade pré-tratamento ao Darunavir.

Resposta (RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) em relação ao fenótipo de Darunavir na linha de base e por uso da enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET:

Ao decidir por um novo esquema de tratamento para pacientes que falharam a um esquema antirretroviral, deve-se considerar cuidadosamente o histórico de tratamento e os resultados dos testes de resistência, quando disponíveis.

Descrição dos estudos clínicos em pacientes pediátricos

O estudo clínico DELPHI de Fase II, aberto, avaliou a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de Darunavir/ritonavir em 80 pacientes pediátricos na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade com experiência prévia em tratamento antirretroviral e pesando pelo menos 20 kg. Nas Semanas 24 e 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes pediátricos recebendo Darunavir/ritonavir em combinação com outros agentes antirretrovirais.

A resposta virológica foi definida como uma diminuição da carga viral de RNA de HIV-1 no plasma de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base. A média basal da carga viral de RNA de HIV-1 no plasma foi de 4,64 log10 cópias/mL e a mediana basal da contagem de células CD4+ foi de 330 x 106 células/L (faixa: 6 a 1505 x 106 células/L).

No estudo, os pacientes que estavam sob risco de descontinuar o tratamento devido à intolerância à solução oral de ritonavir (exemplo: aversão ao sabor) tiveram permissão para trocar pela formulação em cápsula. Dos 44 pacientes que estavam tomando solução oral de ritonavir, 27 efetuaram a troca para formulação em cápsula de 100 mg e excederam a dosagem de ritonavir baseada no peso corpóreo sem alterações na segurança observada.

Na Semana 24, 73,8% dos pacientes pediátricos tiveram diminuição de RNA de HIV-1 em relação à linha de base de pelo menos 1,0 log10. A proporção de pacientes pediátricos que alcançaram carga viral indetectável (RNA de HIV-1 <50 cópias/mL) foi de 50,0% e a proporção de pacientes pediátricos com RNA de HIV-1 <400 cópias/mL foi de 63,8%. A alteração plasmática média de RNA de HIV-1em relação à linha de base foi -1,98 log10 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4+ em relação à linha de base foi de 117 x 106 células/L.

Na Semana 48, 65,0% dos pacientes pediátricos apresentaram diminuição de RNA de HIV-1 de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base. A proporção de pacientes pediátricos alcançando carga viral indetectável (< 50 cópias de RNA de HIV-1/mL) foi de 47,5%, e a proporção de pacientes pediátricos com < 400 cópias de RNA de HIV-1/mL foi de 58,8%. A alteração média de RNA de HIV-1 no plasma em relação à linha de base foi de -1,81 log10 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4+ em relação à linha de base foi de 147 x 106 células/L.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.

O Darunavir liga-se firmemente à protease do HIV-1 com KD de 4,5 x 10-12 M. O Darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) aos inibidores de protease. O Darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.

Atividade antiviral in vitro

O Darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 (concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O Darunavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel do grupo M de HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) e isolados primários do grupo O com valores de CE50 variando de < 0,1 a 4,3 nM. Esses valores de CE50 estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular de 50% de 87mcM a > 100mcM.

O valor de CE50 do Darunavir aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O Darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva quando estudada em combinação com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina, rilpivirina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o Darunavir e qualquer um desses antirretrovirais.

Resistência in vitro

A seleção in vitro de vírus de HIV-1 selvagem resistente a Darunavir foi demorada (> 3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de concentrações de Darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao Darunavir (intervalo: 23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A diminuição da suscetibilidade dos vírus emergentes ao duranovir no experimento não pode ser explicado pelo aparecimento dessas mutações nas proteases.

A seleção in vitro de HIV-1 resistente a Darunavir (intervalo: 53 a 641 vezes o “fold change” [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento global de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a Darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações selecionadas in vitro para o Darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC > 10) a Darunavir.

Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para Darunavir.

Resistência cruzada in vitro

Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease de HIV. O Darunavir tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao Darunavir.

Sete dos 9 vírus resistentes ao Darunavir selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease.

A ocorrência de resistência cruzada entre Darunavir e os inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa, os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, os inibidores de entrada ou o inibidor de tntegrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas de Darunavir, coadministrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A exposição ao Darunavir foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao Darunavir em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do Darunavir à AGG plasmática e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.

O Darunavir é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de Darunavir de forma considerável.

Absorção

O Darunavir foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de Darunavir na presença de baixa dose de ritonavir é atingida dentro de 2,5 - 4,0 horas.

A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Darunavir isolado foi de, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética global pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao Darunavir quando uma dose única de 600 mg de Darunavir foi administrada oralmente em combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia).

Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Darunavir na presença de baixa dose de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Darunavir devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao Darunavir.

Distribuição

Aproximadamente 95% do Darunavir estão ligados à proteína plasmática. O Darunavir se liga principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 plasmática.

Metabolismo

Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o Darunavir sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O Darunavir é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A4.

Um estudo com ¹⁴C-Darunavir em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Darunavir/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do Darunavir foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do Darunavir contra o HIV selvagem.

Eliminação

Após uma dose de 400/100 mg de 14C-Darunavir/ritonavir, aproximadamente 79,5% e 13,9% da dose de 14C-Darunavir administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O Darunavir inalterado representou aproximadamente 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do Darunavir foi de, aproximadamente, 15 horas quando combinado com ritonavir. A depuração intravenosa de Darunavir isolado (150 mg) e na presença de baixa dose de ritonavir foi de 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do Darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos previamente tratados, na faixa etária de 6 a <18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao Darunavir comparável àquela em adultos recebendo Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x/dia).

Os valores medianos da AUC_12h e C0h de Darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos, foram 61,6 mcg.h/mL (35,9 - 100,8) e 3,7 mcg/mL (1,8 - 7,2), respectivamente.

Idosos

A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética de Darunavir não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV.

Sexo

A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao Darunavir em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. Essa diferença não é clinicamente relevante.

Insuficiência renal

Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com 14C-Darunavir/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de Darunavir administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.

Embora Darunavir não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Darunavir não foi significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina entre 30 - 60 mL/min, n=20).

Insuficiência hepática

O Darunavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Darunavir coadministrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de Darunavir no estado de equilíbrio em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) e moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de Darunavir não foi estudado.

Gravidez

A exposição ao Darunavir e ritonavir totais apos a ingestão de Darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral foi geralmente menor durante a gravidez comparado com o pós-parto (vide tabela abaixo). Porém, para Darunavir não ligado (ativo), os parâmetros farmacocinéticos foram menos reduzidos durante a gravidez quando comparado com pós parto devido a um aumento na fração não ligada de Darunavir durante a gravidez comparado com pós parto.

 

Em mulheres recebendo Darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia durante o segundo trimestre de gravidez, os valores médios intra-individuas para o total de C_máx de Darunavir, ASC_12h e C_min foram 28%, 24% e 17% menor, respectivamente, quando compara com pós-parto; durante o terceiro trimestre de gravidez, o total de C_máx de Darunavir, ASC12h e C_min foram 19%, 17% menor e 2% maior, respectivamente, quando comparado com o pós-parto.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com Darunavir isolado em camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães.

Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com Darunavir. No rato, os órgãos-alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireoide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos.

Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireoide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa à indução enzimática no rato, mais que um efeito adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos-alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.

Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Darunavir e níveis de exposição (AUC – 0,5 vezes) inferiores aos de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com Darunavir em ratos e coelhos quando tratados isoladamente nem em camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Adicionalmente, ratos tratados com combinação com ritonavir não mostraram teratogenicidade com o aumento nos níveis de exposição que são maiores que aqueles com a dose clínica recomendada em humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o Darunavir com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corpóreo da ninhada durante a lactação.

Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi afetada com o Darunavir isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o Darunavir (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos.

Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do Darunavir e na imaturidade da barreira hematoencefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de Darunavir (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram comparáveis aos observados em ratos adultos.

Devido às incertezas relativas à taxa de desenvolvimento da barreira hematoencefálica humana e enzimas hepáticas, Darunavir/ritonavir não deve ser administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos.

O Darunavir foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via gavagem oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireoide foram observados em ratos machos.

A administração do Darunavir não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada em humanos. A administração repetida do Darunavir a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios da tireoide, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias da tireoide. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao Darunavir foram entre 0,4 e 0,7 vezes (camundongos) e 0,7 e 1 vezes (ratos), em relação às observadas em humanos nas doses terapêuticas recomendadas (600/100 mg duas vezes ao dia ou 800/100 mg uma vez ao dia).

O Darunavir não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

• Darvyr^® 75 mg são comprimidos revestidos de cor branca em forma de capsula, contendo a gravação "75" em um dos lados.
• Darvyr^® 150 mg são comprimidos revestidos de cor branca em forma de capsula, contendo a gravação "150" em um dos lados.
• Darvyr^® 600 mg são comprimidos revestidos de cor laranja em forma oval, contendo a gravação "600" em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS N. º 1. 0298. 0571

Farm. Resp.:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP Nº 10.446

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