Bula do Darolutamida

Darolutamida é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração (CPRCnm).

Contraindicado para mulheres grávidas.

Uso oral.

Regime de dose

A dose recomendada é de 600 mg (dois comprimidos revestidos de 300 mg) de darolutamida, duas vezes ao dia, equivalente a uma dose total de 1200 mg por dia.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com alimentos.

Pacientes recebendo darolutamida também devem receber um análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) concomitantemente ou devem ter orquiectomia bilateral.

Se uma dose de darolutamida for esquecida, a mesma deve ser ingerida assim que o paciente se lembrar, antes da próxima dose. O paciente não deve ingerir duas doses para compensar uma dose esquecida.

Modificação de dose

Se um paciente apresentar toxicidade ≥ Grau 3 ou uma reação adversa intolerável, a dose deve ser suspensa ou reduzida para 300 mg, duas vezes por dia, até que os sintomas melhorem. Então, o tratamento pode ser retomado com uma dose de 600 mg, duas vezes ao dia.

A redução da dose abaixo de 300 mg, duas vezes ao dia, não é recomendada. A dose diária máxima eficaz é a dose recomendada de 600 mg, duas vezes ao dia.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de darolutamida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança ou eficácia entre pacientes idosos com idades entre 65-74 anos, 75-84 anos ou ≥ 85 anos e pacientes mais jovens (com idade < 65 anos). Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos .

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve.

O efeito da insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) na farmacocinética da darolutamida é desconhecido. O uso de darolutamida não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.

Pacientes com insuficiência renal

A análise dos dados de pacientes com insuficiência renal, que apresentam CPRCnm e de voluntários sadios sem câncer, indica que não houve aumento clinicamente relevante da exposição de darolutamida em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] 30 a 89 mL / min / 1,73 m²).

A farmacocinética da darolutamida não foi estudada em pacientes com doença renal terminal em diálise (TFGe <15 ml/min/1,73 m²). O uso de darolutamida não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave e em pacientes com doença renal terminal em diálise (TFGe <15 mL/min/1,73 m²).

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre etnias. Não é necessário ajuste de dose com base na etnia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A maior dose de darolutamida clinicamente estudada foi de 900 mg, duas vezes por dia, equivalente a uma dose diária total de 1.800 mg. Não foram observadas toxicidades limitantes de dose com esta dose.

Considerando a absorção saturável e a ausência de evidência para toxicidade aguda, não se espera que a ingestão de uma dose superior à recomendada de darolutamida cause toxicidade sistêmica em pacientes com função hepática que varia de intacta a insuficiência hepática leve e em pacientes com função renal que varia de intacta a insuficiência renal moderada.

No caso de ingestão de dose superior à recomendada, o tratamento com darolutamida pode ser continuado com a dose seguinte, conforme programado.

Não há antídoto específico para darolutamida e os sintomas de superdose não são estabelecidos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos de outros produtos sobre a darolutamida

Indutores de CYP3A4 e P-gp

A darolutamida é um substrato de CYP3A4 e glicoproteína-P (P-gp).

A administração repetida de rifampicina (600 mg), um forte indutor de CYP3A4 e P-gp, com dose única de darolutamida (600 mg), juntamente com alimento, resultou em uma redução de 72% na exposição média [AUC (0-72)] e uma redução de 52% na C_max da darolutamida.

O uso de fortes indutores de CYP3A4 e P-gp (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, Erva de São João) durante o tratamento com darolutamida não é recomendado, a menos que não exista alternativa terapêutica. Deve ser considerada a seleção de um medicamento concomitante alternativo, com um potencial fraco ou inexistente para induzir o CYP3A4 ou a P-gp.

Inibidores de CYP3A4, P-gp e BCRP

A darolutamida é um substrato de CYP3A4, P-gp e Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP).

A administração de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia no primeiro dia e uma vez ao dia nos próximos 7 dias), um forte inibidor de CYP3A4, P-gp e BCRP, com uma dose única de darolutamida (600 mg no dia 5, junto com alimento) resultou em aumento de 1,7 vezes na exposição média [AUC (0-72)] e um aumento de 1,4 vezes da Cmax da darolutamida.

Isto indica que darolutamida pode ser administrado concomitantemente com inibidores de CYP3A4, P-gp ou BRCP, sem interação medicamentosa clinicamente relevante.

Efeitos da darolutamida sobre outros produtos

Substratos de BCRP

A darolutamida é um inibidor da Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP).

A administração de darolutamida (600 mg duas vezes ao dia por 5 dias) previamente à coadministração de uma dose única de rosuvastatina (5 mg), junto com alimentos, resultou em aumento de aproximadamente 5 vezes na exposição média (AUC) e Cmax de rosuvastatina.

Isto indica que a coadministração de darolutamida pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros substratos concomitantes da BCRP (por exemplo, metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina). Portanto, a recomendação relatada na bula do outro produto sobre substrato de BCRP deve ser seguida, quando coadministrado com darolutamida.

Substratos de P-gp

A coadministração de darolutamida e o sensível substrato da P-gp etexilato de dabigatrana não revelou aumento na exposição (AUC e _Cmax) da dabigatrana.

Isto indica que darolutamida pode ser administrado concomitantemente com substratos da P-gp sem interação medicamentosa clinicamente relevante.

Substratos de CYP

A darolutamida é um fraco indutor de CYP3A4. A administração de darolutamida (600 mg duas vezes ao dia, por 9 dias) antes da administração concomitante de uma dose única de midazolam (1 mg), um substrato sensível de CYP3A4, junto com alimentos, diminuiu a exposição média (AUC) e Cmax do midazolam em 29% e 32%, respectivamente.

A darolutamida não inibiu o metabolismo de substratos selecionados de CYP in vitro, em concentrações clinicamente relevantes.

Isto indica que darolutamida pode ser administrado concomitantemente com substratos de CYP (por exemplo, varfarina, L-tiroxina, omeprazol) sem interação medicamentosa clinicamente relevante.

Resultados de Eficácia

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Câncer de próstata não metastático resistente à castração (CPRCnm)

A eficácia e a segurança de Darolutamida foram avaliadas em um estudo de fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (ARAMIS), em pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração, com tempo de duplicação do antígeno prostático específico (PSADT) ≤ 10 meses. No total, 1.509 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receberem 600 mg de darolutamida oralmente, duas vezes por dia (n=955), ou placebo correspondente (n=554).

Todos os pacientes receberam um análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) concomitantemente ou realizaram orquiectomia bilateral. Pacientes com presença de linfonodos pélvicos < 2 cm, em eixo curto abaixo da bifurcação aórtica, foram autorizados a entrar no estudo. Ausência ou presença de metástase foram avaliadas por revisão radiológica central independente. Foram incluídos nesta análise 89 pacientes que foram retrospectivamente identificados com metástase na avaliação basal (“baseline”). A randomização foi estratificada por PSADT (≤ 6 meses ou > 6 meses) e uso de terapia com inibidores da osteólise na entrada do estudo (sim ou não).

Os seguintes dados demográficos dos pacientes e características da doença foram balanceados entre os braços de tratamento. A idade média foi de 74 anos (faixa entre 48- 95) e 9% dos pacientes tinham 85 anos de idade ou mais. A distribuição racial foi 79% branca, 13% asiática e 3% negra. A maioria dos pacientes tiveram pontuação de Gleason de 7 ou mais no diagnóstico (73%). O PSADT médio foi de 4,5 meses. Nove por cento (9%) dos pacientes tiveram orquiectomia prévia, 25% dos pacientes tiveram prostatectomia prévia e 50% dos pacientes tiveram pelo menos uma radioterapia prévia.

Setenta e seis por cento (76%) dos pacientes receberam mais de um tratamento antihormonal prévio. Entre os 1.509 pacientes randomizados, 69,0% tinham “performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)” de 0 e 31,0% dos pacientes tinham ECOG de 1 na condição basal.

O tratamento com Darolutamida continuou até progressão radiográfica da doença, conforme avaliado por imagem convencional (tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética por imagem, cintilografia óssea com Tc99m) por revisão central cega, toxicidade inaceitável ou desistência.

O desfecho primário de eficácia foi sobrevida livre de metástase (SLM). Os desfechos secundários foram sobrevida global (SG), tempo para progressão da dor, tempo para início da primeira quimioterapia citotóxica para câncer de próstata e tempo para os primeiros eventos esqueléticos sintomáticos (definidos como ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: radioterapia com feixe externo para aliviar sintomas esqueléticos, novas fraturas de ossos patológicas e sintomáticas, compressão da medula espinhal ou intervenção cirúrgica ortopédica relacionada ao tumor).

O tratamento com Darolutamida resultou em melhora estatisticamente significante na SLM, comparado ao placebo, com valor-p de < 0,000001 e relação de risco (“hazard ratio” – HR) de 0,413 (veja Tabela 1 e Figura 1).

Os resultados de SLM foram consistentes através dos subgrupos de pacientes independentemente do PSADT, do uso prévio de agentes inibidores da osteólise ou de doença locorregional. Subgrupos adicionais com resultados consistentes de SLM incluíram PSA basal (“baseline”), pontuação de Gleason ao diagnóstico, idade, região geográfica, performance status ECOG basal (“baseline”), raça e número de terapias hormonais prévias.

O tratamento com Darolutamida também resultou em uma tendência positiva na sobrevida global (mediana não foi alcançada em nenhum braço no momento da análise interina de SG, HR=0,706, p=0,045210, veja Tabela 1 e Figura 2) e um retardo no tempo para progressão da dor (mediana 40,3 vs. 25,4 meses, HR=0,647, p=0,000008) comparado com placebo (veja Tabela 1). O tempo para início da primeira quimioterapia citotóxica (HR=0,433, p<0,000001) e o tempo para primeiro evento esquelético sintomático (HR=0,428, p=0,011262) foram considerados como dados ainda não maduros no momento da análise primária (veja Tabela 1). 

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo ARAMIS

Parâmetro de eficácia	Número de eventos (%)		Mediana (95% IC)		Hazard Ratio a (95% Intervalo de Confiança [IC]) valor-p (“two-sided”)
	Darolutamida (N=955)	Placebo (N=554)	Darolutamida (N=955)	Placebo  (N=554)
Sobrevida livre de metástase	221 (23,1%)	216 (39,0%)	40,4 meses (34,3, NR)	18,4 meses (15,5, 22,3)	0,413 (0,341, 0,500) <0,000001
Sobrevida global	78 (8,2%)	58 (10,5%)	NR (44,5, NR)	NR (NR, NR)	0,706 (0,501, 0,994) 0,045210 b
Tempo para progressão da dor c	251 (26,3%)	178 (32,1%)	40,3 meses (33,2, 41,2)	25,4 meses (19,1, 29,6)	0,647 (0,533, 0,785) 0,000008 b
Tempo para início da primeira quimioterapia citotóxica	73 (7,6%)	79 (14,3%)	NR (NR, NR)	38,2 meses (35,6, 41,9)	0,433 (0,314, 0,595) <0,000001b
Tempo para primeiro evento esquelético sintomático	16 (1,7%)	18 (3,2%)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	0,428 (0,218, 0,842) 0,011262b

^a “Hazard ratio” < 1 favorece Darolutamida.
^b O valor-p para SG não atingiu o limite pré-definido para significância estatística no momento da análise interina de SG. Portanto, conforme metodologia hierárquica, um teste formal para significância dos desfechos secundários remanescentes não foi conduzido.
^c Desfecho relatado pelo paciente, conforme avaliado pelo questionário “Brief Pain Inventory-Short Form”.
NR Não alcançado.

O tratamento com Darolutamida também resultou em sobrevida livre de progressão mais longa (SLP, mediana 36,8 vs 14,8 meses, HR=0,380, p<0,000001) e aumento do tempo para progressão de PSA (mediana 33,2 vs 7,3 meses, HR=0,130, p<0,000001). A consistência do efeito foi observada em todas as medidas de sobrevida (SLM, SG e SLP).

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de sobrevida livre de metástase

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de sobrevida global

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiandrógenos.

Mecanismo de ação

A darolutamida é um antagonista não-esteroidal do receptor androgênico, com estrutura flexível de pirazol com substituição polar, que se liga com alta afinidade diretamente ao domínio de ligação ao ligante do receptor, para reter forte atividade antagonista contra o receptor androgênico (RA).

A darolutamida inibe competitivamente a ligação do andrógeno, a translocação nuclear do receptor de andrógeno e a transcrição mediada por RA.

A darolutamida possui forte eficácia anti-tumoral in vivo (diminuição da proliferação de células tumorais), levando à diminuição do volume tumoral em modelos xenográficos de câncer de próstata, incluindo o modelo resistente à castração VCaP que superexpressa o RA.

Efeitos farmacodinâmicos

Pacientes recebendo darolutamida no estudo ARAMIS demonstraram taxa de resposta confirmada de PSA significantemente maior (definido como redução ≥ 50% do valor basal (“baseline”)), em comparação aos pacientes recebendo placebo, 83,6% versus 7,6% (diferença = 76%, p <0,000001).

Não foi observado prolongamento do intervalo QTcF médio (ou seja, maior que 10 ms) após administração oral de 600 mg de darolutamida, duas vezes ao dia, comparado ao placebo em um subgrupo de 500 pacientes no estudo de fase III (ARAMIS).

Propriedades farmacocinéticas

Introdução geral

A darolutamida consiste em dois diastereoisômeros [(S,R)-darolutamida e (S,S)-darolutamida] que interconvertem via principal metabólito circulante, chamado cetodarolutamida. In vitro, todas as três substâncias apresentaram atividade farmacológica similar. A darolutamida é pouco solúvel em solventes aquosos em uma ampla faixa de pH e, geralmente, é mais solúvel em solventes orgânicos.

Absorção

Após administração oral de 600 mg (2 comprimidos de 300 mg), as concentrações plasmáticas máximas de darolutamida de 4,79 mg/L (coeficiente de variação: 30,9%) são geralmente atingidas em torno de 4 horas após a administração. A proporção dos dois diastereoisômeros, (S,R)-darolutamida para (S,S)-darolutamida mudou de 1:1 no comprimido para uma proporção de aproximadamente 1:9 no plasma, com base em dados de AUC (0-12) no estado de equilíbrio. Após administração oral junto com alimentos, o estado de equilíbrio é atingido após 2-5 dias de dose repetida, duas vezes ao dia.

A biodisponibilidade absoluta comparada a uma injeção intravenosa é de aproximadamente 30% após administração oral de um comprimido de Darolutamida contendo 300 mg de darolutamida, em jejum. A biodisponibilidade da darolutamida foi melhorada em 2,0 a 2,5 vezes quando administrada com alimentos. Um aumento similar da exposição foi observado para o principal metabólito cetodarolutamida.

Distribuição

O volume aparente de distribuição da darolutamida, após administração intravenosa, é 119 L, indicando que a darolutamida é amplamente distribuída por todo o corpo para ambos os espaços fluidos, intracelulares e extracelulares.

A darolutamida é moderadamente (92%) ligada às proteínas plasmáticas humanas, sem qualquer diferença entre os dois diastereoisômeros. O principal metabólito da darolutamida, ceto-darolutamida, é altamente (99,8%) ligado às proteínas plasmáticas.

A passagem da darolutamida através da barreira hematoencefálica não foi clinicamente estudada. No entanto, exposições cerebrais à darolutamida em termos de AUC (0-24) são muito baixas, com 4,5% de exposição plasmática após dose única em ratos e 1,9-3,9% após dose repetida em camundongos. Isto indica baixa passagem da darolutamida através da barreira hematoencefálica intacta em ratos e camundongos e baixa probabilidade da darolutamida atravessar a barreira hematoencefálica intacta em humanos, em uma extensão clinicamente relevante.

Metabolismo/Biotransformação

Os diastereoisômeros (S,R)-darolutamida e (S,S)-darolutamida são capazes de se interconverter através do metabólito ceto-darolutamida, com preferência para (S,S)-darolutamida.

Após administração oral única de 300 mg de C-darolutamida como solução oral, a cetodarolutamida é o único metabólito principal com exposição total aproximadamente 2 vezes maior no plasma, se comparado à darolutamida. A darolutamida e a cetodarolutamida contabilizaram juntas 87,4% da C-radioatividade no plasma, indicando que todos os outros metabólitos são de menor importância.

A darolutamida é metabolizada primariamente por metabolismo oxidativo mediado principalmente por CYP3A4, assim como por glicuronidação direta mediada preferencialmente por UGT1A9 e UGT1A1. Adicionalmente, principalmente as isoformas AKR1C demonstraram catalisar a redução da ceto-darolutamida para os diastereoisômeros.

Eliminação/Excreção

A meia-vida efetiva da darolutamida e da ceto-darolutamida no plasma dos pacientes é de aproximadamente 20 horas. Dos dois diastereoisômeros que compõem a darolutamida, (S,R)-darolutamida possui meia-vida efetiva mais curta de 9 horas, se comparado ao (S,S)-darolutamida, que possui meia-vida efetiva de 22 horas.

A depuração da darolutamida, após administração intravenosa, foi de 116 mL/min (CV: 39,7%). Um total de 63,4% de material relacionado ao fármaco é excretado na urina (aproximadamente 7% inalterado), 32,4% é excretado nas fezes.

Mais de 95% da dose foi recuperada dentro de 7 dias após administração.

Linearidade/Não-linearidade

Na faixa de dose de 100 a 700 mg (após dose única e em estado de equilíbrio), a exposição aos dois diastereoisômeros e ao metabólito principal ceto-darolutamida aumentou linearmente de forma quase proporcional à dose. Com base em uma absorção saturada, não foi observado aumento adicional na exposição de darolutamida a 900 mg, duas vezes
ao dia.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Darolutamida não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da darolutamida com base na idade (48-95 anos).

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo clínico de farmacocinética, Cmax e AUC da darolutamida foram 1,5 e 1,9 vezes maiores em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh B), comparados a voluntários sadios.

Não há dados para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), portanto não é recomendado o uso de Darolutamida nessa população.

Pacientes com insuficiência renal

Em um estudo clínico de farmacocinética, AUC e Cmax para darolutamida foram 2,5 e 1,6 vezes maiores em pacientes com insuficiência renal grave (Taxa de Filtração Glomerular [TFGe] estimada de 15 a 29 mL/min/1,73 m²) comparados a voluntários sadios.

Uma análise farmacocinética populacional indica uma exposição (AUC) 1,1 e 1,3 vezes maior da darolutamida em pacientes com insuficiência renal leve e moderada (TFGe 30 a 89 mL/min/1,73 m²) comparados a pacientes com função renal normal.

A farmacocinética da darolutamida não foi estudada em pacientes com doença renal terminal em diálise (TFGe <15 mL/min/1,73 m²). O uso de Darolutamida não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave e em pacientes com doença renal terminal em diálise (TFGe <15 mL/min/1,73 m²).

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da darolutamida com base na etnia (Branco, Japonês, Asiático não-Japonês, Negro ou Americano Africano).

Dados pré-clínicos de segurança

Além das alterações dos órgãos reprodutivos, observadas em todos os estudos de toxicologia animal, os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Toxicidade sistêmica

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães, os principais achados foram alterações nos órgãos reprodutores masculinos (diminuição do peso dos órgãos com atrofia da próstata e epidídimos). Estes efeitos ocorreram em exposições sistêmicas no intervalo ou abaixo da exposição humana prevista (com base na comparação de AUC).

Alterações adicionais nos tecidos reprodutivos incluíram um aumento mínimo na vacuolização da glândula pituitária, atrofia nas vesículas seminais e glândulas mamárias em ratos, bem como hipospermia testicular, dilatação e degeneração dos túbulos seminíferos em cães. As alterações nos órgãos reprodutivos masculinos, em ambas as espécies, foram consistentes com a atividade farmacológica da darolutamida e revertidas ou parcialmente resolvidas após períodos de recuperação de 4 a 8 semanas. Nenhum efeito foi observado nos órgãos reprodutivos femininos em ratos e cães. Não houve alterações significativas na patologia clínica ou histopatologia observadas, em qualquer outro sistema orgânico, incluindo o fígado.

Embriotoxicidade/Teratogenicidade

Não foram realizados estudos sobre toxicidade no desenvolvimento.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados. No entanto, em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães, foram observadas atrofia e hipospermia no sistema reprodutor masculino, o que é consistente com a atividade farmacológica da darolutamida.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

A darolutamida não induziu mutações no teste de mutagenicidade microbiana (Ames).

Em altas concentrações, a darolutamida induziu aberrações cromossômicas estruturais in vitro em linfócitos humanos cultivados. No entanto, no teste do micronúcleo da medula óssea combinada in vivo e na eletroforese em gel de célula única (“comet assay”), no fígado e no duodeno do rato, não foi observada genotoxicidade. No geral, a darolutamida não apresentou potencial genotóxico relevante para uso humano.

Não foram conduzidos estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Darolutamida.

Farmacologia de segurança

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança.

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