Daratumumabe (3)

Daratumumabe é indicado:

• Em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona para o tratamento de pacientes recém diagnosticados com mieloma múltiplo que são inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco.
• Em combinação com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio.
• Em monoterapia, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos três linhas de tratamento prévio, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente imunomodulador, ou que foram duplamente refratários a um IP e um agente imunomodulador.

Pacientes com história de hipersensibilidade severa ao Daratumumabe ou a qualquer um dos excipientes.

Administrar os medicamentos pré-infusão e pós-infusão mencionados no item “Medicamentos concomitantes recomendados”.

Daratumumabe é administrado como infusão intravenosa, após diluição em solução de cloreto de sódio 0,9%. Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração.

Daratumumabe deve ser administrado por um profissional da saúde, em ambiente com acesso imediato a equipamentos de emergência e ao suporte médico apropriado para controlar reações relacionadas à infusão, caso ocorram.

Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos, exceto com aqueles mencionados a seguir.

Posologia do Daratumumabe

Dose recomendada

Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Esquema de dose para Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (regime de ciclo de 6 semanas) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco:

A dose recomenda de Daratumumabe é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa conforme o esquema de dose apresentado na Tabela 5.

Tabela 5: Esquema posológico de Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona ([VMP], regime de ciclo de 6 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 7.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 55.

Bortezomibe deve ser administrado duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para o primeiro ciclo de 6 semanas, seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para mais 8 ciclos de 6 semanas. Para a informação da dose e esquema da dose de VMP quando administrados com Daratumumabe.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia Combinada com bortezomibe em Regime de Ciclo de 3 Semanas:

A dose recomendada de Daratumumabe é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa conforme o esquema de dose apresentado na Tabela 6.

Tabela 6: Esquema posológico de Daratumumabe com bortezomibe (regime de ciclo de 3 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 10.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com Daratumumabe, bem como as bulas dos respectivos produtos.

Monoterapia ou em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona em Regime de ciclo de 4 semanas

A dose recomendada de Daratumumabe é 16 mg/kg de peso corpóreo, administrada por infusão intravenosa de acordo com o esquema apresentado na Tabela 7.

Tabela 7: Esquema posológico de Daratumumabe em monoterapia ou em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (regime de ciclo de 4 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é administrada na Semana 9.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com Daratumumabe, bem como as bulas dos respectivos produtos.

Dose esquecida

Se houver esquecimento de uma dose planejada do Daratumumabe, administre a dose o quanto antes e ajuste o esquema posológico adequadamente, mantendo o intervalo entre os tratamentos.

Velocidades de Infusão para a Administração de Daratumumabe

Após diluição, administrar as infusões de Daratumumabe por via intravenosa de acordo com a velocidade de infusão apresentada na Tabela 8. O aumento escalonado da velocidade de infusão deve ser considerado apenas na ausência de reações infusionais.

Para facilitar a administração, a primeira dose prescrita de 16 mg/kg na Semana 1 pode ser dividida ao longo de dois dias consecutivos, ou seja, 8 mg/kg no Dia 1 e Dia 2, respectivamente, como na Tabela 8 abaixo.

Tabela 8: Velocidade de infusão para a administração de Daratumumabe (16 mg/kg)

^a Considerar escalonamento incremental da velocidade de infusão apenas na ausência de reações infusionais.
^b O volume de diluição de 500 mL para a dose de 16 mg/kg deve ser usado apenas se nenhuma reação infusional for observada na semana anterior. Caso contrário, use o volume de diluição de 1000 mL.
^c Use uma velocidade inicial modificada (100 mL/hora) para as infusões subsequentes (ou seja, Semana 3 em diante) somente se nenhuma reação infusional for observada durante as infusões anteriores. Caso contrário, continue a usar as instruções indicadas na tabela para a velocidade de infusão da Semana 2.

Manejo de reações relacionadas à infusão

Administrar medicamentos pré-infusão para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão antes do tratamento com Daratumumabe.

Para reações relacionadas à infusão de qualquer grau/severidade, interromper imediatamente a infusão de Daratumumabe e controlar os sintomas. O controle das reações relacionadas à infusão pode exigir também, redução da velocidade da infusão ou descontinuação do Daratumumabe, como detalhado a seguir.

 Grau 1-2 (leve a moderado):

Assim que os sintomas da reação desaparecerem, reinicie a infusão em não mais que a metade da velocidade na qual a reação relacionada à infusão ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas de reação relacionada à infusão, o escalonamento da velocidade de infusão pode ser retomado em incrementos e intervalos conforme clinicamente apropriado até a velocidade máxima de 200 mL/h (Tabela 8).

Grau 3 (severo):

Quando os sintomas da reação desaparecerem, considere reiniciar a infusão em velocidade não maior que a metade daquela na qual a reação ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas, retomar o escalonamento da velocidade de infusão em incrementos e intervalos apropriados (Tabela 8). Repetir o procedimento acima no evento de recorrência de sintomas de Grau 3. Descontinuar o Daratumumabe permanentemente após a terceira ocorrência de reação infusional de Grau maior ou igual a 3.

Grau 4 (risco de vida):

Descontinuar permanentemente o tratamento com Daratumumabe.

Medicamentos concomitantes recomendados

Medicação pré-infusão

Para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão administre os seguintes medicamentos pré-infusão em todos os pacientes, 1 a 3 horas antes de cada infusão de Daratumumabe.

Corticosteroide:

De longa ação ou ação imediata.

Monoterapia

Dose de 100 mg de metilprednisolona ou equivalente, administrada por via intravenosa. Após a segunda infusão a dose de corticosteroides pode ser reduzida (metilprednisolona 60 mg oral ou intravenosa).

Terapia Combinada

Administrar 20 mg de dexametasona (ou equivalente) antes de cada infusão de Daratumumabe.

A dexametasona é administrada por via intravenosa antes da primeira infusão de Daratumumabe e a administração oral pode ser considerada antes das infusões subsequentes. Regime específico adicional de base de corticosteroides (por exemplo, prednisona) não devem ser administrados com a infusão de Daratumumabe quando os pacientes recebem dexametaxona como pré-medicação.

Antipiréticos:

650 a 1000 mg de paracetamol oral.

Anti-histamínico:

25 a 50 mg de difenidramina ou equivalente via oral ou intravenosa.

Medicação pós-infusão

Administrar medicação pós-infusão para reduzir o risco de reações infusionais tardias, como segue:

Monoterapia

Administrar corticosteroide oral (20 mg de metilprednisolona ou dose equivalente de corticosteroides de longa ação ou ação imediata, conforme os padrões locais) em cada um dos 2 dias após as infusões de Daratumumabe (iniciando no dia após a infusão).

Terapia Combinada

Considerar a administração de baixas doses de metilprednisolona por via oral (≤ 20 mg) ou equivalente, no dia após a infusão de Daratumumabe.

Entretanto, se um regime específico de base de corticosteroide (exemplo, dexametasona, prednisona) é administrado no dia após a infusão de Daratumumabe, medicações pós-infusão adicionais podem não ser necessárias.

Adicionalmente, para qualquer paciente com história de doença pulmonar obstrutiva crônica, considerar o uso de medicação pós-infusão, incluindo broncodilatadores de ação curta e longa e corticosteroides inalatórios. Se o paciente não tiver reaçõesrelacionadas à infusão importantes após as primeiras quatro infusões, estas medicações pós-infusão inalatórias podem ser descontinuadas a critério do médico.

Profilaxia para a reativação do vírus herpes Zoster

Deve ser considerada profilaxia antiviral para a prevenção da reativação do vírus herpes Zoster dentro de 1 semana após início de Daratumumabe e continuar por pelo menos 3 meses de tratamento consecutivos.

Ajustes de dose

Não é recomendada a redução de dose de Daratumumabe. Atrasos na dose podem ser necessários para permitir recuperação da contagem de células sanguíneas no evento de toxicidade hematológica. Para informações em relação aos produtos administrados em combinação com Daratumumabe, veja as bulas dos respectivos produtos.

Instruções de Uso, Manuseio e Descarte

Daratumumabe é somente para uso único.

Prepare a solução para infusão usando técnicas de assepsia como se segue:

• Calcule a dose (mg), o volume total (mL) da solução de Daratumumabe e o número de frascos de Daratumumabe a serem utilizados, com base no peso do paciente.
• Verifique se a solução de Daratumumabe é incolor a amarela. Não use se observar a presença de partículas opacas, descoloração ou outras partículas estranhas.
• Usando técnica de assepsia, remova um volume de cloreto de sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao volume necessário da solução de Daratumumabe.
• Retire a quantidade necessária da solução de Daratumumabe e transfira para uma bolsa de infusão contendo cloreto de sódio 0,9% para obter o volume apropriado. As bolsas de infusão devem ser de cloreto de polivinila (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) ou mistura de poliolefinas (PP+PE). Realize a diluição sob condições de assepsia apropriadas. Descarte qualquer porção não utilizada restante no frasco.
• Gentilmente, inverta a bolsa para misturar a solução. Não agite ou congele.
• Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. A solução diluída pode desenvolver partículas proteicas transparentes a brancas, muito pequenas, pois o Daratumumabe é uma proteína. Não use se observar partículas opacas, descoloração ou partículas estranhas.
• Uma vez que Daratumumabe não contém conservantes, a solução diluída deve ser administrada dentro de 15 horas (incluindo o tempo da infusão), na temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente.
• Se não usada imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada antes da administração por até 24 horas em condições refrigeradas 2 a 8ºC e protegido da luz. Não congelar.
• Administre a solução diluída por infusão intravenosa usando um equipo de infusão, com regulagem do fluxo e filtro de polietersulfona (PES) de baixa ligação à proteína (tamanho do poro de 0,22 ou 0,2 µm) em linha, estéril, não pirogênico. Equipos de administração de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP ou PE devem ser usados.
• Não realize a infusão de Daratumumabe concomitantemente com outros agentes na mesma linha intravenosa.
• Não armazene nenhuma porção não utilizada da infusão para uso posterior. O produto não utilizado ou resíduo do produto deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Atenção especial à temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo 15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Populações especiais

Crianças (≤ 17 anos de idade)

A segurança e a eficácia de Daratumumabe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Idosos (≥ 65 anos de idade)

Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens.

Ajustes da dose não são considerados necessários.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais do Daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais do Daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Provavelmente, alterações da função hepática não terão qualquer efeito na eliminação do Daratumumabe uma vez que moléculas de IgG1, tais como o Daratumumabe, não são metabolizadas pelas vias hepáticas. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepatica.

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa.

Avaliações de farmacocinética clínica da pomalidomida, talidomida e bortezomibe indicaram que não há interação medicamentosa clinicamente relevante quando Daratumumabe é usado em combinação a esses tratamentos.

Efeito de Daratumumabe em exames laboratoriais

Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste indireto de Coombs)

O Daratumumabe se liga ao CD38 nas hemácias e interfere com testes de compatibilidade, incluindo a triagem de anticorpos e prova cruzada. Os métodos de mitigação da interferência de Daratumumabe incluem tratar as hemácias da reação com ditiotreitol (DTT) para quebrar a ligação ao Daratumumabe ou genotipagem. Uma vez que o sistema de grupo sanguíneo Kell também é sensível ao tratamento com DTT, unidades K-negativas devem ser fornecidas após exclusão ou identificação de alo-anticorpos usando hemácias tratadas com DTT.

Se for necessária transfusão de emergência, podem ser administradas hemácias ABO/RhD compatíveis, sem realização de prova cruzada, de acordo com as boas práticas locais de transfusão.

Interferência com Testes de Eletroforese de Proteínas Séricas e Imunofixação

O Daratumumabe pode ser detectado por ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPE) e imunofixação (IFE) usados para monitorar as imunoglobulinas monoclonais da doença (Proteína M). Isto pode levar a um resultado SPE e IFE falso positivo para pacientes com proteína de mieloma IgG Kappa, impactando na avaliação inicial de resposta completa (RC) conforme critério do Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma (IMWG). Em pacientes com resposta parcial muito boa persistente (RPMB), onde há suspeita de interferência de Daratumumabe, considere o uso de um teste de IFE específico de Daratumumabe validado para distinguir o Daratumumabe de qualquer proteína M endógena remanescente no soro do paciente, para facilitar a determinação de resposta completa (RC).

Resultados de Eficácia

Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Terapia de combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (VMP) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco

O estudo clínico MMY3007, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (D-VMP) ao tratamento com VMP em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado. Daratumumabe foi administrado na dose de 16 mg/kg IV 1 vez por semana no ciclo 1 (total de 6 doses), em seguida, a cada 3 semanas do ciclo 2 a 9 (total de 16 doses) e, em seguida, a cada 4 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea a uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 no primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 por mais 8 ciclos de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 doses por ciclo). A melfalana na dose de 9 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 foram administrados oralmente nos dias 1 a 4 de cada um dos 9 ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). No braço de D-VMP, em todas as infusões de Daratumumabe, a dexametasona foi administrada como pré-medicação.

Nos dias em que a administração de prednisona coincidia com Daratumumabe(dia 1 do ciclo), aprednisona foi substituída por dexametasona.

Um total de 706 pacientes foram randomizados, sendo 350 pacientes no braço D VMP e 356 no braço VMP. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A mediana de idade dos pacientes foi de 71 anos (variação de 40 a 93 anos), com 30% dos pacientes ≥75 anos de idade. A maioria era branca (85%), do sexo feminino (54%), 25% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham ECOG de 1 e 25% tinham um ECOG de 2.

Os pacientes tinham mieloma do tipo IgG/IgA/cadeia leve em 64%/22%/10% das instâncias, 19% tinham estágio ISS I, 42% tinham estágio ISS II e 38% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG). O estudo MMY3007 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço D-VMP em comparação ao braço VMP; a mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço D-VMP e foi de 18,1 meses no braço VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC 95%: 0,38-0,65, valor de p < 0,0001), representando uma redução de 50% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com D-VMP.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3007

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3007 são apresentados na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3007^a

D-VMP = daratumumabe-bortezomibe-melfalana-prednisona; VMP = bortezomibe melfalana-prednisona; DRM = doença residual mínima; IC = intervalo de confiança.
^a Baseado na população com intenção de tratar.
^b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Baseado no limite de 10-5.
^d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tabelas estratificadas. Um odds ratio > 1 indica um vantagem para D-VMP.
^e Valor de p calculado a partir do teste exato de Fisher.

Nos respondedores, o tempo mediano para resposta foi de 0,79 meses (intervalo: 0,4 a 15,5 meses) no grupo DVMP e 0,82 meses (intervalo: 0,7 a 12,6 meses) no grupo VMP. A mediana de duração da resposta não foi alcançada no grupo D-VMP e foi de 21,3 meses (intervalo: 18,4; não estimável) no grupo VMP.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia de combinação com bortezomibe

O estudo clínico MMY3004, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com o bortezomibe e dexametasona (DVd) ao tratamento com bortezomibe e dexametasona (Vd) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea ou infusão intravenosa em uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana por duas semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) em ciclos de tratamento repetidos de 21 dias (3 semanas), por um total de 8 ciclos. A dexametasona foi administrada por via oral a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dos 8 ciclos de bortezomibe (80 mg/semana para 2 de cada 3 semanas de cada ciclo de bortezomibe) ou uma dose reduzida de 20mg/semana para pacientes > 75 anos, IMC < 18,5, com diabetes melitus mal controlada ou intolerância prévia ao tratamento com esteroides. Nos dias de infusão de Daratumumabe, a dose de 20 mg de dexametasona foi administrada como uma medicação pré-infusão. Para os pacientes em dose reduzida de dexametasona, a dose completa de 20 mg foi administrada como uma medicação pré-infusão de Daratumumabe.

Ajustes de dose para bortezomibe e dexametasona foram feitos conforme orientações presentes nas bulas desses produtos.

Um total de 498 pacientes foram randomizados, sendo 251 pacientes no braço DVd e 247 no braço Vd. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A mediana de idade dos pacientes foi de 64 anos (variação de 30 a 88 anos), 12% tinham ≥ 75 anos de idade, 57% eram homens; 87% caucasianos, 5% asiáticos e 4% afro-americanos.

Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 linhas de tratamentos prévios e 61% dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). Sessenta e nove porcento (69%) dos pacientes haviam recebido previamente inibidores de proteassoma (66% receberam bortezomibe) e 76% dos pacientes receberam agentes imunomoduladores (42% receberam lenalidomida). No nível basal, 32% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento e as proporções de pacientes refratários a qualquer tratamento específico prévio estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Trinta e três porcento (33%) dos pacientes eram refratários somente aos agentes imunomoduladores e 28% eram refratários a lenalidomida. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3004 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço DVd em comparação ao braço Vd. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço DVd e foi de 7,2 meses no braço Vd [HR (IC de 95%): 0,39 (0,28; 0,53); valor de p < 0,0001], representando uma redução de 61% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com DVd versus Vd.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3004

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3004 são apresentados na Tabela 2, a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3004

DVd = Daratumumabe- bortezomibe-dexametasona; Vd = bortezomibe dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = inestimável.
^a Valor de p calculado a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DVd.
^d Valor de p calculado a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

A mediana de Sobrevida Global (SG) não foi atingida para ambos os grupos de tratamento. Com uma mediana global de acompanhamento de 7,4 meses (IC de 95%: 0,0; 14,9), o hazard ratio para SG foi de 0,77 (IC de 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Monoterapia

A eficácia e a segurança de Daratumumabe em monoterapia para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado, para os quais a terapia prévia incluiu um inibidor de proteassoma e agente imunomodulador, foram demonstradas em dois estudos abertos.

No estudo MMY2002, 106 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A idade mediana dos pacientes era 63,5 anos (variação de 31 a 84 anos), 49% eram do sexo masculino e 79% eram caucasianos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5 linhas anteriores de tratamento. Oitenta por cento (80%) dos pacientes haviam recebido previamente um transplante autólogo de células tronco (TACT). Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) e carfilzomibe (50%). No momento basal, 97% dos pacientes eram refratários à última linha de tratamento, 95% eram refratários a ambos, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 77% aos agentes alquilantes, 63% à pomalidomida e 48% ao carfilzomibe. Os resultados de eficácia baseados na avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI) são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Avaliados pelo CRI no estudo MMY2002

¹ Desfecho primário de eficácia (critérios do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma).
IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; RM = resposta mínima.

A taxa de resposta global (TRG) no estudo MMY2002 foi similar independentemente do tipo de tratamento antimieloma anterior. Com uma mediana de seguimento de 9 meses, a sobrevida global (SG) não foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 65% (IC de 95%: 51,2-75,5).

No estudo GEN501, 42 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A mediana da idade dos pacientes era 64 anos (intervalo de 44 a 76 anos), 64% eram do sexo masculino e 76% eram caucasianos. Os pacientes no estudo haviam recebido uma mediana de 4 linhas anteriores de tratamento. Setenta e quatro por cento dos pacientes havia recebido TACT anteriormente. Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) e carfilzomibe (19%). No momento basal 76% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento, 64% eram refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 60% eram refratários aos agentes alquilantes, 36% à pomalidomida e 17% ao carfilzomibe.

O tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe resultou em taxa de resposta global de 36%, com 5% de resposta completa e 5% de resposta parcial muito boa. A mediana do tempo para resposta foi de 1 mês (variação: 0,5 a 3,2 meses). A mediana da duração da resposta não foi alcançada (IC de 95%: 5,6 meses, não estimável). Com uma mediana de seguimento de 10 meses, a mediana da sobrevida global não foi atingida. A taxa de sobrevida global de 12 meses foi de 77% (IC de 95%: 58,0-88,2).

Terapia de combinação com lenalidomida

O estudo clínico MMY3003, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (DRd), ao tratamento com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (Rd), em pacientes com mieloma múltiplo que haviam recebido pelo menos um tratamento prévio. A lenalidomida [25 mg, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 em ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas)] foi administrada com baixa dose de dexametasona oral ou 40 mg/semana por via intravenosa [ou uma dose reduzida de 20 mg/semana para pacientes com mais de 75 anos de idade ou índice de massa corpórea (IMC) < 18,5]. Nos dias de infusão de Daratumumabe, 20 mg de dexametasona foram administradas como medicação pré-infusão. Os ajustes de dose para a lenalidomida e dexametasona foram feitos conforme orientações descritas em bula desses medicamentos. O tratamento continuou em ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Um total de 569 pacientes foram randomizados, sendo 286 para o braço DRd e 283 para o braço Rd. A demografia basal da população e características da doença foram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A idade mediana do paciente foi de 65 anos (variação de 34 a 89 anos), 11% tinham ≥ 75 anos, 59% eram homens; 69% caucasianos, 18% asiáticos e 3% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 1 linha de tratamento prévio. Sessenta e três porcento (63%) dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). A maioria dos pacientes (86%) receberam previamente um inibidor de proteassoma (IP), 55% dos pacientes haviam recebido previamente um agente imunomodulador (IMiD), incluindo 18% dos pacientes que tinham recebido lenalidomida previamente e 44% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores de proteassoma e agentes imunomoduladoes. No nível basal, 27% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento. Dezoito porcento (18%) dos pacientes eram refratários somente a inibidor de proteassoma e 21% eram refratários ao bortezomibe. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (PFS) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3003 demonstrou uma melhora na PFS no braço DRd, quando comparado ao braço Rd. A mediana de PFS não foi atingida no braço DRd e foi de 18,4 meses no braço Rd [hazard ratio (HR) = 0,37; IC de 95%: 0,27; 0,52; p < 0,0001] representando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com DRd.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3003

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3003 são apresentados na Tabela 4, a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3003

DRd = Daratumumabe-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida dexametasona; MRD= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável.
^a Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar (ITT) e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DRd.
^d Valor de p é a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

Com uma mediana global de acompanhamento de 13,5 meses, a razão de risco para a Sobrevida Global (OS) foi de 0,64 (IC de 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534). A taxa de OS de 18 meses foi de 86% (IC de 95%: 79,9; 90,5) para os pacientes no braço DRd versus 76% (IC de 95%: 79,9; 90,5) no grupo Rd.

Referências:

1. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66.
2. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207-1219.
3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-1560.
4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375(14):1319-1331.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Daratumumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humano IgG1κ que se liga à proteína CD38 expressa em nível alto na superfície de células em diversas doenças hematológicas malignas, incluindo células tumorais de mieloma múltiplo, assim como outros tipos de células e tecidos em vários níveis. A proteína CD38 tem várias funções tais como adesão mediada por receptor, sinalização e atividade enzimática.

O Daratumumabe mostrou ser um inibidor potente do crescimento in vitro de células tumorais que expressam CD38.

Com base nos estudos in vitro, o Daratumumabe pode utilizar várias funções efetoras, resultando em morte de células tumorais mediada imunologicamente. Estes estudos sugerem que o Daratumumabe pode induzir a lise de células tumorais através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP) em neoplasias que expressam CD38. Um conjunto de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+T_regs) e célula B (CD38+B_regs) são diminuídas por Daratumumabe. As células T (CD3+, CD4+ e CD8+) são também conhecidas por expressar CD38 dependendo do estágio de desenvolvimento e do nível de ativação. Aumentos significativos na contagem absoluta de células T CD4+ e CD8+ e as porcentagens de linfócitos também foram observadas no tratamento com Daratumumabe no sangue periférico total e medula óssea. O sequenciamento de DNA da célula T-receptora verificou que a clonalidade de células T estava aumentada no tratamento com Daratumumabe, indicando um efeito imunomodulador, o que pode contribuir com a resposta clínica.

O Daratumumabe induziu apoptose in vitro após ligação cruzada mediada por Fc. Além disso, Daratumumabe modulou a atividade enzimática por CD38, inibindo a atividade da enzima ciclase e simulando a atividade da hidrolase. A significância desses efeitos in vitro no cenário clínico e as implicações para o crescimento tumoral não são bem compreendidas.

Efeitos farmacodinâmicos

Célula natural killer (NK) e contagem de células T:

As células NK são conhecidas por expressarem níveis altos de CD38 e são sensíveis à lise celular mediada pelo Daratumumabe. Reduções nas contagens absolutas e nas porcentagens do total de células NK (CD16+CD56+) e células NK ativadas (CD16+CD56^dim) no sangue total periférico e na medula óssea foram observadas com o tratamento com Daratumumabe. No entanto, níveis basais de células NK não mostraram uma associação com a resposta clínica.

Eletrofisiologia cardíaca:

Daratumumabe, como toda proteína grande, possui baixa probabilidade de interações diretas em canais de íons. Não há evidências nos estudos pré-clínicos ou estudos clínicos sugerindo que Daratumumabe possui potencial para atrasar a repolarização ventricular.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Daratumumabe após a administração intravenosa de Daratumumabe em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado em doses de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Um modelo de farmacocinética da população do Daratumumabe foi desenvolvido para descrever as características farmacocinéticas do Daratumumabe e avaliar a influência de covariáveis na disposição do Daratumumabe em pacientes com mieloma múltiplo. A análise da farmacocinética populacional incluiu 223 pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia em dois estudos clínicos (150 pacientes receberam 16 mg/kg).

Nos coortes de 1 mg/kg a 24 mg/kg, as concentrações séricas de pico (C_máx) após a primeira dose aumentaram aproximadamente em proporção à dose e o volume de distribuição foi consistente com a distribuição inicial no compartimento plasmático. Os aumentos da ASC foram mais que proporcionais à dose e a depuração diminuiu com o aumento da dose. Estas observações sugerem que o CD38 pode sofrer saturação com doses mais altas, depois do que o impacto na depuração da ligação alvo é minimizado e a depuração do Daratumumabe se aproxima da depuração linear da IgG1 endógena. A depuração também diminuiu com doses múltiplas, o que pode estar relacionado a redução da carga do tumor.

A meia-vida terminal aumenta com o aumento da dose e com a administração repetida. A meia-vida terminal média [desvio padrão (DP)] estimada do Daratumumabe após a primeira dose de 16 mg/kg foi de 9 (4,3) dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a meia-vida média (DP) associada com a eliminação linear não específica foi aproximadamente 18 (9) dias; esta é a meia-vida terminal que pode ser esperada com depuração mediada pela saturação completa do alvo e a administração repetida do Daratumumabe.

Ao final da administração semanal para o esquema de monoterapia e a dose de 16 mg/kg recomendados, a C_máx sérica média (DP) foi de 915 (410,3) mcg/mL, aproximadamente 2,9 vezes maior que após a primeira infusão. A concentração sérica média (DP) pré-dose (mínima) ao final da administração semanal foi de 573 (331,5) mcg/mL.

Com base na análise da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia, o Daratumumabe atinge o estado de equilíbrio em aproximadamente 5 meses em cada período de 4 semanas de tratamento (por volta da 21ª infusão) e a razão média (DP) da C_máx no estado de equilíbrio para a C_máx após a primeira dose foi 1,6 (0,5). O volume central médio (DP) de distribuição é 56,98 (18,07) mL/kg.

Duas análises adicionais de farmacocinética populacional foram conduzidas em pacientes com mieloma múltiplo que receberam Daratumumabe em vários esquemas de combinação (n= 1035). Os perfis de concentração versus tempo de Daratumumabe foram semelhantes seguindo a monoterapia e a terapia de combinação. A meia-vida terminal média estimada associada a uma depuração linear na terapia de combinação foi de aproximadamente 22-23 dias.

Com base na análise da farmacocinética populacional, o peso corpóreo foi identificado como uma covariável estatisticamente significante para a depuração do Daratumumabe. Portanto, o tratamento de acordo com o peso corpóreo é uma estratégia posológica apropriada para os pacientes com mieloma múltiplo.

A simulação da farmacocinética de Daratumumabe foi realizada para todos os esquemas de dosagem recomendados, utilizando parâmetros individuais de farmacocinética de pacientes com mieloma múltiplo (n=1309). Os resultados da simulação confirmaram que a dose única e a dose dividida para a primeira dose fornecem farmacocinética similar, com exceção do perfil farmacocinético no primeiro dia do tratamento.

Populações especiais

Idade e gênero

Com base nas análises da farmacocinética populacional em pacientes recebendo monoterapia ou várias terapias de combinação, a idade (variação: 31 a 93 anos) não teve efeito clinicamente importante na farmacocinética do Daratumumabe e a exposição do Daratumumabe foi similar entre os pacientes mais novos (idade < 65 anos, n=515) e mais velhos (idade ≥65 anos até <75 anos, n=562; idade ≥ 75 anos, n= 181 pacientes).

Nas análises da farmacocinética populacional, o gênero não afetou a exposição ao Daratumumabe em um grau de relevância clínica.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Análises de farmacocinética populacional foram realizadas com base em dados preexistentes da função renal em pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluindo 381 pacientes com função renal normal [depuração da creatinina (DC) ≥ 90 mL/min], 480 com insuficiência renal leve (DC <90 mL/min e ≥ 60 mL/min), 376 com insuficiência renal moderada (DC <60 mL/min e ≥ 30 mL/min) e 20 com insuficiência renal grave ou no estágio final da doença renal (DC <30 mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição ao Daratumumabe entre os pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Foram realizadas análises da farmacocinética populacional dos pacientes tratados com Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluiu 1081 pacientes com função hepática normal [bilirrubina total (BT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ o limite superior da normalidade (LSN)] e 159 pacientes com insuficiência hepática leve (BT 1,0x a 1,5x LSN ou AST > LSN) e 7 pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5x a 3,0x LSN; n=6), oua grave (BT > 3,0x LSN; n=1). Nenhuma diferença clinicamente significativa na exposição ao Daratumumabe foi observada entre os pacientes com insuficiência hepática e aqueles com função hepática normal.

Raça

Com base nas análises da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, a exposição ao Daratumumabe foi semelhante entre os indivíduos brancos (n=1046) e não-brancos (n=212).

Informação não clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para estabelecer o potencial carcinogênico do Daratumumabe. Em geral, estudos rotineiros de genotoxicidade e carcinogenicidade não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois proteínas grandes não se difundem para o interior das células e não podem interagir com o DNA ou o material cromossômico.

Toxicologia reprodutiva

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os potenciais efeitos do Daratumumabe sobre a reprodução ou o desenvolvimento.

Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para determinar os potenciais efeitos sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dalinvi^®.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dalinvi^®.