Bula do Dantroleno Sódico

É indicado juntamente com medidas de suporte apropriado, para o controle do hipermetabolismo fulminante do músculo-esquelético característico da crise de hipertermia maligna em pacientes de todas as idades. Deve ser administrado por infusão intravenosa contínua assim que a reação de hipertermia maligna for reconhecida (ex taquicardia, taquipneia, desaturação venosa central, hipercarbia, acidose metabólica, rigidez muscular esquelética, aumento da utilização do dióxido de carbono no circuito da anestesia, cianose, manchas na pele e febre). Dantroleno Sódico é também indicado no pré-operatório e às vezes no pós-operatório, para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna em pacientes julgados susceptíveis à hipertermia maligna.

Em caso de hipersensibilidade (alergia) ao dantroleno sódico ou a qualquer componente da fórmula.

O dantroleno sódico não deve ser administrado a pacientes que estão amamentando.

Gravidez – Categoria C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Assim que a reação de hipertermia maligna seja constatada, todos os agentes anestésicos devem ser descontinuados; recomenda-se a administração de 100% de oxigênio.

Dantroleno Sódico deve ser administrado por infusão intravenosa contínua até que os sintomas cessem. A dose efetiva para reverter à crise é diretamente dependente do grau de susceptibilidade do paciente à hipertermia maligna, a quantidade e o tempo decorrido de exposição ao agente desencadeante e o tempo decorrido entre o estabelecimento da crise e o início do tratamento.

Na aplicação da forma parenteral deve-se evitar o extravasamento da solução nos tecidos circundantes, pelo fato do pH ser elevado.

Reconstituição do Pó Liófilo

Cada frasco-ampola de Dantroleno Sódico Intravenoso deve ser reconstituído pela adição de 60 mL de água para injetáveis, sem conservante, estéril e apirógena, e o frasco-ampola deve ser agitado até que a solução esteja límpida.

Soluções injetáveis de glicose 5%, cloreto de sódio 0,9% e outras soluções ácidas não são compatíveis com o Dantroleno Sódico e não devem ser usadas.

O conteúdo do frasco-ampola deve ser protegido da luz direta e ser usado em até 6 horas após a reconstituição. As soluções reconstituídas devem ser mantidas em temperatura ambiente, entre 15ºC e 30ºC. Após reconstituição a concentração da solução é de 0,33 mg/mL.

As soluções reconstituídas de Dantroleno Sódico não devem ser transferidas, nas infusões profiláticas, para frascos parenterais de grande volume de vidro, devido à possibilidade de formação de precipitado quando em contato com o vidro.

Para a infusão profilática, o número necessário de frascos-ampola de Dantroleno Sódico deve ser reconstituído como acima indicado. O conteúdo dos frascos-ampola é então transferido para bolsa plástica intravenosa estéril. A infusão preparada deve ser examinada quanto à presença de turbidez e/ou precipitação, antes da dispensação e administração, não a utilizando caso haja a confirmação. Pelo fato de a estabilidade da solução ser de apenas 6 horas, recomenda-se que a infusão seja preparada imediatamente antes da administração.

Posologia do Dantroleno Sódico

---

Adultos

Dantroleno Sódico Intravenoso

Dose no pré-operatório

A dose profilática recomendada de Dantroleno Sódico é de 2,5 mg/kg, começando aproximadamente 1-¼ horas antes da anestesia marcada e infusa por aproximadamente 1 hora. Esta dose deve prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna, contanto que as precauções habituais, como evitar os agentes desencadeantes de hipertermia maligna, sejam observadas.

Durante a anestesia e a cirurgia pode haver indicação adicional de Dantroleno Sódico devido ao aparecimento de sinais clínicos e/ou gasosos no sangue, de hipertermia maligna, ou devido à cirurgia prolongada. As doses adicionais devem ser individualizadas.

Dose no pós-operatório

O Dantroleno Sódico pode ser usado pós-cirurgicamente para prevenir ou atenuar a recorrência de sinais de hipertermia maligna. A dose de Dantroleno Sódico, no período pós-operatório, deve ser individualizada, começando-se com 1 mg/kg ou mais, de acordo com a situação clínica ou até atingir a dose máxima de 10 mg/kg.

Crianças

Os experimentos indicam que a dose de Dantroleno Sódico para os pacientes pediátricos é a mesma que a dos adultos.

Idosos

Não existem dados para avaliar as diferenças na dose-resposta do uso de dantroleno em pacientes idosos. Recomenda-se cautela na titulação e monitoramento do paciente.

A toxicidade aguda de Dantroleno Sódico não foi determinada em animais devido ao fato de que normalmente administra-se pequena concentração em grande volume. Em estudos de 14 dias (subagudo), a formulação de Dantroleno Sódico foi relativamente não tóxica a ratos em doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia. Enquanto que 10 mg/kg/dia em cães, por 14 dias, mostraram pequena toxicidade; 20 mg/kg/dia, por 14 dias, causou mudanças hepáticas de significado biológico questionável.

Se houver suspeita de superdose, o tratamento é sintomático e de suporte. Não se conhece antídoto.

Os sintomas da superdose incluem, mas são não limitados a fraqueza muscular e alterações no estado de consciência (ex: letargia, coma), vômitos, diarreia e cristalúria. Em caso de superdose aguda, medidas gerais de suporte devem ser empregadas.

Fluidos intravenosos devem ser administrados em grande quantidade para evitar a possibilidade de cristalúria. As vias aéreas devem ser mantidas desobstruídas e equipamento de ressuscitação devem estar prontos para uso.

Instituir monitoramento eletrocardiográfico e observar o paciente cuidadosamente. Não se sabe a utilidade da diálise no caso de superdose de dantroleno.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Enquanto uma interação definitiva do fármaco com estrogênios não está definitivamente estabelecida, devese ter precaução quando os dois fármacos forem administrados conjuntamente. A hepatotoxicidade ocorreu mais frequentemente em mulheres com mais de 35 anos de idade recebendo estrogênios concomitantemente.

Existem raros relatos de depressão do miocárdio e hipercalemia em pacientes tratados simultaneamente com verapamil (bloqueador de canais de cálcio) e dantroleno sódico. A combinação de doses terapêuticas de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) em suíno anestesiado com halotano/αcloralose, resultou em fibrilação ventricular e colapso cardiovascular em associação com hiperpotassemia aumentada. Até que a relevância desses dados para humanos seja estabelecida, a combinação de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) não é recomendada durante o monitoramento da hipertermia maligna.

Administração de dantroleno sódico pode potencializar os efeitos dos relaxantes musculares nãodespolarizantes, como vecurônio.

O dantroleno sódico é metabolizado no fígado e é teoricamente possível que seu metabolismo possa ser aumentado por fármacos conhecidos que induzem as enzimas microssomais hepáticas. Assim sendo, nem o fenobarbital, nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A ligação com as proteínas plasmáticas não é alterada significativamente pelo diazepam, difenilhidantoína ou fenilbutazona. Essa ligação é reduzida pela varfarina e clofibrato e aumentada pela tolbutamida.

Deve-se ter precaução também quando é administrado concomitantemente com agentes tranquilizantes pois pode intensificar os efeitos adversos do dantroleno sódico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

O dantroleno é o único fármaco atualmente disponível para tratamento efetivo e específico no combate à Hipertermia Maligna. Após sua introdução, a taxa de mortalidade de hipertermia maligna diminuiu de 80% em 1960 para menos de 10% nos dias de hoje.

Referências Bibliográficas:

Chang KY, Ting CK, Chan KH, Tsai SK. Malignant hyperthermia with excellent response to small dose of dantrolene. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2004;42(4):241-5.
Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weibhorn R, Wappler F. – Dantrolene: A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia, 2004, 59; 364-373

Características Farmacológicas

---

Na preparação de nervo muscular isolado, o dantroleno sódico produziu relaxamento por afetar a resposta contrátil do músculo esquelético no sítio acima da junção mioneural, diretamente sobre o próprio músculo.

No músculo esquelético, o dantroleno sódico dissocia o engate excitação-contração, provavelmente por interferir na liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático. Esse efeito parece ser mais pronunciado nas fibras musculares rápidas que nas lentas, mas geralmente afeta ambas. Ocorre um efeito do SNC com tontura, vertigem e fraqueza generalizadas. Embora o dantroleno sódico não pareça afetar diretamente o SNC, a extensão do seu efeito é desconhecida. A absorção do dantroleno sódico após a administração oral em humanos é incompleta e lenta, mas consistente, e são obtidos níveis sanguíneos relacionados com a dose. A duração e a intensidade do relaxamento muscular esquelético são observadas em relação à dose e os níveis sanguíneos.

A média da meia-vida biológica de dantroleno sódico nos adultos é 8,7 horas após uma dose de 100 mg. Foram determinadas as vias metabólicas específicas na degradação e eliminação de dantroleno sódico em humanos. Os dados metabólicos são similares em adultos e crianças.

Além do composto base dantroleno, que é encontrado em quantidades mensuráveis no sangue e urina, os metabólitos mais encontrados nos fluidos corporais são os análogos 5-hidróxido e acetamida. Outro metabólito com uma estrutura desconhecida parece ser eliminado posteriormente. O dantroleno sódico pode também sofrer hidrólise e subsequente oxidação formando o ácido nitrofenilfuroico. Visto que o dantroleno é provavelmente metabolizado por enzimas microssomais hepáticas, o aumento do seu metabolismo por outros fármacos é possível. Entretanto nem o fenobarbital nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A experiência clínica no monitoramento de hipertermia maligna, revelou que a administração de dantroleno sódico intravenoso, combinada com as medidas de suportes indicadas, é efetiva na reversão do processo hipermetabólico da hipertermia maligna. A administração profilática de dantroleno oral ou intravenoso para a hipertermia maligna, em suínos susceptíveis, atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais da hipertermia maligna de maneira dependente da dose administrada de dantroleno e da intensidade dos estímulos desencadeantes da hipertermia maligna.

Experiência clínica limitada com a administração de dantroleno oral em pacientes susceptíveis à hipertermia maligna, quando combinados com a experiência clínica no uso de dantroleno sódico intravenoso para o tratamento da hipertermia maligna, e dados derivados dos experimentos com o modelo animal citado, sugerem que o dantroleno oral também atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais de hipertermia maligna em humanos, contanto que as práticas correntemente aceitas no monitoramento de tais pacientes sejam seguidas; o dantroleno intravenoso deve também estar disponível para o uso, caso apareçam sinais da hipertermia maligna.

Na síndrome da hipertermia maligna induzida por anestesia, há evidências de pontos para uma anormalidade intrínseca do tecido muscular esquelético. Em humanos afetados, foi observado que agentes desencadeantes, como os anestésicos gerais e agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes, produzem uma variação dentro da célula que resulta em elevação do cálcio mioplasmático. Este cálcio mioplasmático elevado ativa o processo catabólico celular agudo que desencadeia a hipertermia maligna.

Há hipótese que a adição de dantroleno sódico à célula muscular onde se desencadeou a hipertermia maligna restabelece um nível normal de cálcio ionizado no mioplasma. A inibição da liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático por dantroleno restabelece o equilíbrio de cálcio mioplasmático, aumentando a porcentagem de cálcio ligado. Dessa forma, as variações fisiológica, metabólica e bioquímica, associadas com a crise de hipertermia maligna podem ser revertidas ou atenuadas.

Quando o dantroleno sódico intravenoso é administrado como indicado, todas as concentrações do sangue permanecem próximas ao nível do estado de equilíbrio por 3 ou mais horas após a infusão estar completa. A experiência clínica mostrou que os sinais vitais antecipados e/ou mudanças gasosas no sangue, características da hipertermia maligna, podem aparecer durante ou após a anestesia e cirurgia a despeito do uso profilático de dantroleno sódico e o seguimento das práticas atualmente aceitas no monitoramento do paciente. Esses sinais são compatíveis com a hipertermia maligna atenuada e respondem à administração de dantroleno sódico intravenoso. A administração da dose profilática recomendada de dantroleno sódico intravenoso para voluntários saudáveis não foi associada com variações cardiovasculares clinicamente significativas.

Quantidades significativas de dantroleno sódico estão ligadas às proteínas plasmáticas, a maioria albumina, sendo que esta ligação é rapidamente reversível.

A depressão cardiopulmonar não foi observada na síndrome de hipertermia maligna em suínos, após a administração de 7,5 mg/kg de dantroleno sódico intravenoso. Isso é duas vezes a quantidade necessária para maximizar a diminuição da resposta nervosa para uma simples estimulação do nervo supramaximal periférico (95%). Um efeito depressivo, inconsciente, sobre os músculos lisos gastrointestinais, foram observados em altas doses.

• Bula do Profissional do Medicamento Dantrolen^®.

Hipermetabolismo, Hipertermia Maligna