Bula do Dalteparina Sódica

Dalteparina Sódica solução injetável é indicado para

• Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) agudas;
• Prevenção de coagulação no sistema extracorpóreo durante hemodiálise e hemofiltração em pacientes com insuficiência renal aguda ou insuficiência renal crônica;
• Tromboprofilaxia associada à cirurgia;
• Tromboprofilaxia em pacientes com mobilidade restrita devido a condições médicas agudas;
• Doença arterial coronariana instável (angina instável e infarto do miocárdio sem elevação ST, também conhecido como infarto do miocárdio sem onda Q). Concomitante com a dalteparina, os pacientes devem receber também terapia com ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg/dia), a não ser que seja identificado pelo médico que o uso é contraindicado;
• Tratamento prolongado de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático (TVP proximal e/ou EP) para reduzir a recorrência de TEV em pacientes com câncer.

Dalteparina Sódica é contraindicado a pacientes que apresentam:

• História de trombocitopenia imunologicamente mediada, induzida por heparina, confirmada ou suspeita;
• Sangramento ativo clinicamente significativo (como úlcera ou sangramento gastrintestinal, ou hemorragia cerebral);
• Distúrbios graves da coagulação;
• Endocardite séptica aguda ou sub aguda;
• Lesões recentes ou procedimentos cirúrgicos no sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos;
• Hipersensibilidade à dalteparina, heparinas, outras heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) ou produtos de origem suína;
• Devido ao risco aumentado de sangramento, o tratamento concomitante com altas doses de Dalteparina Sódica (como aquelas necessárias para tratar TVP aguda, EP e doença arterial coronariana instável) não deve ser utilizado em pacientes que serão submetidos a anestesia raquidiana ou epidural ou a outros procedimentos que requeiram punção espinhal.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. 

Dalteparina Sódica não deve ser administrado por via intramuscular.

Técnica de Administração de Injeção Subcutânea (SC)

1. Dalteparina Sódica deve ser administrado por injeção SC profunda, com o paciente na posição sentada ou deitada;
2. Não toque na agulha nem deixe que ela toque em nenhuma superfície. Não toque nem empurre o êmbolo. Isso pode provocar extravasamento do líquido;
3. Dalteparina Sódica deve ser injetado na região abdominal peri-umbilical, na face externa superior da coxa ou no quadrante superior externo da nádega. Deve-se variar diariamente o local da aplicação. Quando se utilizar a região abdominal peri-umbilical ou a face externa superior da coxa, deve-se manter uma dobra cutânea com o auxílio dos dedos indicador e polegar enquanto se aplica a injeção. A agulha deve ser totalmente inserida, num ângulo que varia de 45 a 90°.

Procedimento para o Acionamento do Dispositivo de Proteção para o Descarte da Agulha

O dispositivo de proteção para descarte da agulha é fixado ao rótulo da seringa de Dalteparina Sódica e se estende paralelamente à seringa até a ponta da tampa plástica da agulha.

1. O administrador deve puxar o dispositivo de proteção para baixo, separando-o da tampa plástica da agulha, conforme;

2. Em seguida, a tampa plástica da agulha deve ser removida da seringa;

3. O produto deve ser administrado normalmente (figura 3);

4. Após a aplicação e remoção da agulha do paciente, o administrador deve ativar o dispositivo de proteção para descarte de todo o material, posicionando a seringa e a agulha sobre uma superfície estável e firme, e pressionando a seringa contra esta superfície de maneira que a agulha se encaixe no dispositivo de proteção. Um “click” é percebido quando a agulha estiver devidamente encaixada no dispositivo. A agulha deve então ser inclinada até que a seringa exceda um ângulo de 45° em relação à superfície plana, o que a torna inutilizável. Veja as ilustrações a seguir.

5. Após os passos descritos anteriormente, a agulha e a seringa devem ser devidamente descartadas em local apropriado, conforme instruções abaixo.

Manuseio e Descarte de Materiais Perfuro-Cortantes

No manuseio de seringas e agulhas descartáveis é necessário manter os seguintes cuidados

• Guardar o material, ainda na embalagem original, conforme cuidados de conservação já estabelecidos na embalagem deste produto;
• Lavar as mãos com água e sabão antes do manuseio;
• Manusear o material em campo limpo.

Antes de abrir, verificar

• Se a embalagem está íntegra e dentro do prazo de validade;
• Se o material é apropriado ao procedimento, a fim de evitar desperdício.
• Abrir cuidadosamente a embalagem, na direção do êmbolo para a agulha, evitando a contaminação.
• Usar luvas descartáveis para manuseio e aplicação do material.

Esta seringa e agulha devem ser descartadas no coletor de perfuro-cortantes, segundo recomendação das regulamentações vigentes, para evitar o risco de punção acidental do dedo ou da mão. Quando não existir o recipiente apropriado, adaptar latas vazias com tampas, caixas de papelão duplamente reforçadas.

Todo o material a ser descartado deverá ser encaminhado a uma instituição de saúde, de onde será coletado por empresas especializadas que se encarregam da coleta de resíduos biológicos e destruição por incineração.

A seringa preenchida é para administração única. A seringa e a agulha nunca devem ser reutilizadas.

Nunca reencapar a agulha com a tampa de borracha.

Compatibilidade com Soluções Intravenosas (IVs)

Dalteparina Sódica é compatível com solução para infusão de cloreto de sódio isotônica (9 mg/mL) ou de glicose isotônica (50 mg/mL) em frascos de vidro e recipientes plásticos.

Este produto não deve ser misturado com outras soluções injetáveis até que estejam disponíveis dados específicos de compatibilidade.

Posologia do Dalteparina Sódica

Tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e Embolia Pulmonar (EP) Agudas

Administrar Dalteparina Sódica por via SC como uma injeção única diariamente ou como duas injeções diariamente. A anticoagulação simultânea com antagonistas de vitamina K orais pode ser iniciada imediatamente. Continuar com o tratamento combinado até que os exames do complexo protrombina tenham atingido níveis terapêuticos (geralmente pelo menos 5 dias). Tratamento ambulatorial é possível utilizando as mesmas doses recomendadas para tratamento em instituição médica.

Administração uma vez ao dia

200 UI/kg de peso corporal total SC uma vez ao dia, até um máximo de 18.000 UI. O monitoramento do efeito anticoagulante não é necessário.

Administração duas vezes ao dia

Alternativamente, pode ser administrada uma dose de 100 UI/kg de peso corporal total SC duas vezes ao dia. O monitoramento do efeito anticoagulante geralmente não é necessário, mas deve ser considerado para populações específicas de pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções). Amostras devem ser coletadas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após uma injeção SC). Os níveis plasmáticos de pico recomendados estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Prevenção de Coagulação no Sistema Extracorpóreo durante Hemodiálise e Hemofiltração

Administrar Dalteparina Sódica por via IV, selecionando o regime apropriado a partir das doses descritas abaixo.

Pacientes com insuficiência renal crônica ou pacientes com risco de sangramento desconhecido

Estes pacientes geralmente requerem poucos ajustes de dose e, portanto, a monitorização frequente dos níveis de anti-Xa não é necessária para a maioria dos pacientes. As doses recomendadas geralmente produzem níveis plasmáticos entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL durante a diálise.

Hemodiálise e hemofiltração até um máximo de 4 horas

Administrar ou injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total, seguida por infusão IV de 10 a 15 UI/kg/h, ou injeção única em bolus IV de 5.000 UI.

Hemodiálise e hemofiltração por mais de 4 horas

Administrar injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total, seguida por infusão IV de 10 a 15 UI/kg/h.

Pacientes com insuficiência renal aguda ou pacientes com alto risco de sangramento

Administrar injeção em bolus IV de 5 a 10 UI/kg de peso corporal total, seguida por infusão IV de 4 a 5 UI/kg/h. Pacientes submetidos a hemodiálise aguda possuem intervalo terapêutico mais estreito que pacientes em hemodiálise crônica e, portanto, devem ser submetidos a monitorização abrangente dos níveis de antiXa. Os níveis plasmáticos recomendados estão entre 0,2 e 0,4 UI anti-Xa/mL.

Tromboprofilaxia Associada à Cirurgia

Administrar Dalteparina Sódica por via SC. A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária. Se realizada, as amostras devem ser coletadas durante os níveis plasmáticos máximos (de 3 a 4 horas após uma injeção SC). As doses recomendadas geralmente produzem níveis plasmáticos de pico entre 0,1 UI a 0,4 UI anti-Xa/mL.

Cirurgia geral com risco de complicações tromboembólicas

Administrar 2.500 UI SC até 2 horas antes da cirurgia e, nas manhãs após cirurgia, 2.500 UI SC até a mobilização do paciente (em geral, 5 - 7 dias ou mais).

Cirurgia geral com fatores de risco adicionais para tromboembolismo (por exemplo, malignidade)

Administrar Dalteparina Sódica até a mobilização do paciente (em geral, 5 - 7 dias ou mais).

Início no dia anterior à cirurgia

5.000 UI SC na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

Início no dia da cirurgia

2.500 UI SC até 2 horas antes da cirurgia e 2500 UI SC após 8 a 12 horas, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia, nos dias seguintes, 5.000 UI SC a cada manhã.

Cirurgia ortopédica (tais como cirurgia de colocação de prótese do quadril)

Administrar Dalteparina Sódica por até 5 semanas após a cirurgia, selecionando um dos regimes posológicos listados abaixo.

Início na noite anterior à cirurgia

5.000 UI SC na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

Início no dia da cirurgia

2500 UI SC até 2 horas antes da cirurgia e 2.500 UI SC após 8 a 12 horas, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia, nos dias seguintes, 5.000 UI SC a cada manhã.

Início no pós-operatório

2500 UI SC de 4 a 8 horas após a cirurgia, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia, nos dias seguintes, 5.000 UI SC por dia.

Tromboprofilaxia em Pacientes com Mobilidade Restrita

Administrar 5.000 UI SC de Dalteparina Sódica uma vez ao dia, geralmente por 12 a 14 dias ou mais em pacientes com mobilidade restrita continuada. A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária.

Doença Arterial Coronariana Instável (Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem elevação ST)

Administrar 120 UI/kg de peso corporal total SC de Dalteparina Sódica a cada 12 horas até uma dose máxima de 10.000 UI/12 h. A menos que contraindicado especificamente, os pacientes também devem receber terapia concomitante com ácido acetilsalicílico (75 - 325 mg/dia). Continuar o tratamento até que o paciente esteja clinicamente estável (geralmente pelo menos 6 dias) ou mais, se considerado benéfico pelo médico. Depois disso, é recomendado tratamento prolongado com uma dose fixa de Dalteparina Sódica até que o procedimento de revascularização seja realizado (tais como intervenções percutâneas ou ponte de safena). O período de tratamento total não deve exceder 45 dias. A dose de Dalteparina Sódica é selecionada de acordo com o sexo e peso do paciente.

Para mulheres com menos de 80 kg e homens com menos de 70 kg

Administrar 5.000 UI SC a cada 12 horas.

Para mulheres com pelo menos 80 kg e homens com pelo menos 70 kg

Administrar 7.500 UI SC a cada 12 horas.

A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária, mas deve ser considerada para populações específicas de pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções). As amostras devem ser coletadas durante os níveis plasmáticos máximos (3 - 4 horas após uma injeção SC). Os níveis plasmáticos de pico recomendados estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Tratamento Prolongado de Tromboembolismo Venoso (TEV) Sintomático para Reduzir a Recorrência de TEV em Pacientes com Câncer

Mês 1

Administrar 200 UI/kg de peso corporal total SC de Dalteparina Sódica uma vez ao dia pelos primeiros 30 dias de tratamento. A dose diária total não deve exceder 18.000 UI por dia.

Meses 2 a 6

Dalteparina Sódica deve ser administrado na dose de aproximadamente 150 UI/kg de peso corpóreo total SC uma vez ao dia, utilizando seringas de dose fixa e a Tabela 6 abaixo.

Tabela 6: Determinação da dose para os meses 2 a 6

Reduções de dose para trombocitopenia induzida por quimioterapia

Trombocitopenia

No caso de trombocitopenia induzida por quimioterapia com contagens de plaquetas < 50.000/mm³, Dalteparina Sódica deve ser interrompido até que a contagem de plaquetas seja restabelecida acima de 50.000/mm³.

Para contagens de plaquetas entre 50.000/mm³ e 100.000/mm³, Dalteparina Sódica deve ser reduzido em 17% a 33% da dose inicial dependendo do peso do paciente (Tabela 7). Quando a contagem de plaquetas for restabelecida para ≥ 100.000/mm3 , Dalteparina Sódica deve ser restabelecido na dose total.

Tabela 7: Redução da dose de Dalteparina Sódica para trombocitopenia de 50.000/mm³ a 100.000/mm³

Insuficiência renal

No caso de insuficiência renal significante, definida como um nível de creatinina > 3 x o valor superior da normalidade (UNL), a dose de Dalteparina Sódica deve ser ajustada para manter um nível terapêutico de anti-Xa de 1 UI/mL (intervalo de 0,5 – 1,5 UI/mL) medido 4 a 6 horas após a injeção de Dalteparina Sódica. Se o nível de anti-Xa está abaixo ou acima do intervalo terapêutico, a dose de Dalteparina Sódica deve ser aumentada ou reduzida, respectivamente, e a medição de anti-Xa deve ser repetida após 3 a 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até que o nível terapêutico de anti-Xa seja alcançado.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia da Dalteparina Sódica em crianças não foram estabelecidas. Os dados disponíveis atualmente estão descritos em "Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas e Propriedades Farmacocinéticas", mas não é possível fazer recomendações sobre a posologia.

Monitoração dos níveis de anti-Xa em crianças

A medição dos níveis de pico de anti-Xa 4 horas após administração da dose deve ser considerada em populações específicas que recebem Dalteparina Sódica, tais como crianças. No uso terapêutico com doses administradas uma vez ao dia, os níveis de pico de anti-Xa medidos 4 horas após a administração da medicação devem, geralmente, ser mantidos entre 0,5 UI/mL e 1,0 UI/mL. No caso de função renal baixa ou fisiologicamente alterada, tal como em neonatos, é necessária monitoração cuidadosa dos níveis de anti-Xa. No tratamento profilático, os níveis de anti-Xa devem, geralmente, ser mantidos entre 0,2 UI/mL e 0,4 UI/mL.

Como ocorre com todos os agentes antitrombóticos, há risco de hemorragia sistêmica com a administração da Dalteparina Sódica. É preciso ter cuidado com o uso de doses elevadas de Dalteparina Sódica no tratamento de pacientes recém-operados. Depois de iniciado o tratamento, os pacientes devem ser monitorizados cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas. Isso pode ser feito durante o exame físico periódico dos pacientes, observação cuidadosa do dreno cirúrgico, medições periódicas dos níveis de hemoglobina e anti-Xa.

A administração concomitante de medicamentos que agem na hemostasia, como agentes trombolíticos, outros anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores plaquetários, ou dextrana, pode potencializar o efeito anticoagulante de dalteparina.

Uma vez que doses de AINEs e do analgésico/anti-inflamatório ácido acetilsalicílico reduzem a produção de prostaglandinas vasodilatadoras e, consequentemente, o fluxo sanguíneo e excreção renal, deve-se ter cautela especial ao administrar dalteparina concomitantemente com AINEs ou com altas doses de ácido acetilsalicílico em pacientes com insuficiência renal.

Interações com Testes Laboratoriais

Durante o tratamento com dalteparina, é recomendado acompanhamento periódico de hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, exames biológicos químicos e exame de sangue oculto nas fezes. Quando utilizado em doses recomendada para profilaxia, testes de rotina de coagulação tais como teste de tempo de protombina (PT) e tempo parcial ativo de tromboplastina (APTT), possuem suas medidas relativamente insensíveis à atividade da dalteparina, portanto não é adequado monitorar o efeito anticoagulante de dalteparina. O anti-Fator Xa pode ser usado para monitorar o efeito anticoagulante de dalteparina, tais como em pacientes com disfunção renal grave ou parâmetros anormais de coagulação ou sangramento durante a terapia com dalteparina.

Resultados de Eficácia

Profilaxia de Trombose Venosa Profunda (TVP) em Pacientes Após Cirurgia de Substituição do Quadril

Em um estudo aberto, randomizado, Dalteparina Sódica 5000 UI administrado uma vez ao dia por via subcutânea (SC) foi comparado com varfarina sódica administrada por via oral em pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril. O tratamento com Dalteparina Sódica foi iniciado com uma dose de 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguido por uma dose de 2500 UI SC na noite após a cirurgia. Depois foi iniciada uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no primeiro pós-operatório. A primeira dose de varfarina sódica foi administrada na noite anterior à cirurgia e, então, continuada diariamente numa dose ajustada para a relação normalizada internacional (INR) 2 a 3.

O tratamento em ambos os grupos foi continuado por 5 a 9 dias pós-operatórios. Da população total incluída no estudo de 580 pacientes, 553 foram tratados e 550 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 271 receberam Dalteparina Sódica e 279 receberam varfarina sódica. A média da idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 20 e 92 anos) e a maioria dos pacientes era branca (91,1%) e do sexo feminino (52,9%). A incidência de TVP em qualquer veia, determinada por venografia avaliável, foi significativamente menor para o grupo tratado com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com varfarina sódica (veja Tabela 1).

Tabela 1: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia de substituição do quadril

¹A dose diária no dia da cirurgia foi dividida: 2500 UI foram administradas duas horas antes da cirurgia e, novamente, na noite da cirurgia.
²A dose de varfarina sódica foi ajustada para manter um índice de tempo de protrombina de 1,4 a 1,5, correspondendo a uma INR de aproximadamente 2,5.
³Valor de p = 0,006. 4 Valor de p = 0,185.

Em um segundo estudo de centro único, duplo-cego, de pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia SC, iniciando na noite anterior à cirurgia, foi comparado com heparina 5000 U SC três vezes ao dia, iniciando na manhã da cirurgia. O tratamento em ambos os grupos foi continuado por até 9 dias pós-operatórios.

Da população total do estudo, dos 140 pacientes, 139 foram tratados e 136 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 67 receberam Dalteparina Sódica e 69 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi de 69 anos (variando de 42 a 87 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (58,8%). Na análise de intenção de tratamento, a incidência de TVP proximal foi significativamente menor para pacientes tratados com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com heparina (6/67 vs. 18/69; p = 0,012). Além disso, a incidência de EP detectada por mapeamento pulmonar também foi significativamente menor no grupo tratado com Dalteparina Sódica (9/67 vs. 19/69; p = 0,032).

Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, avaliou uma posologia pós-operatória de Dalteparina Sódica para profilaxia de trombose após cirurgia de substituição total do quadril. Os pacientes receberam Dalteparina Sódica ou varfarina sódica e foram randomizados em um de três grupos de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguida por outra dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,3 horas) após a cirurgia. Outro grupo recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,4 horas) após a cirurgia. Depois ambos os grupos iniciaram uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no dia 1 pós-operatório. O terceiro grupo de pacientes recebeu varfarina sódica na noite do dia da cirurgia e, então, continuou diariamente numa dose ajustada para INR 2 a 3. O tratamento de todos os grupos foi continuado por 4 a 8 dias pós-operatórios e após este tempo todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral.

Na população total do estudo, dos 1501 pacientes, 1472 pacientes foram tratados; 496 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose antes da cirurgia), 487 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose após a cirurgia) e 489 receberam varfarina sódica. A média de idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 18 e 91 anos) e a maioria dos pacientes era branca (94,4%) e do sexo feminino (51,8/%).

A administração da primeira dose de Dalteparina Sódica após a cirurgia foi tão efetiva em reduzir a incidência de eventos tromboembólicos quanto a primeira dose de Dalteparina Sódica antes da cirurgia (44/336 vs. 37/337; p = 0,448). Ambas as posologias de Dalteparina Sódica foram mais efetivas do que varfarina sódica na redução da incidência de eventos tromboembólicos após cirurgia de substituição do quadril.

Profilaxia de TVP Após Cirurgia Abdominal em Pacientes com Risco de Complicações Tromboembólicas

Pacientes de cirurgia abdominal em risco incluem aqueles com mais de 40 anos de idade, obesos, submetidos a cirurgia sob anestesia geral de mais de 30 minutos de duração ou que possuem fatores de risco adicionais, como malignidades ou uma história de TVP ou EP.

Dalteparina Sódica administrado uma vez ao dia SC, iniciando antes da cirurgia e continuando por 5 a 10 dias após a cirurgia, reduziu o risco de TVP em pacientes com risco para complicações tromboembólicas em dois ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, realizados em pacientes submetidos a cirurgias abdominais maiores. No primeiro estudo, um total de 204 pacientes foi incluído e tratado; 102 receberam Dalteparina Sódica e 102 receberam placebo. A média da idade da população de estudo foi de 64 anos (variando entre 40 a 98 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (54,9%). No segundo estudo, um total de 391 pacientes foi incluído e tratado; 195 receberam Dalteparina Sódica e 196 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi 59 anos (variando entre 30 e 88 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,9%). Como resumido nas tabelas a seguir, Dalteparina Sódica 2500 UI foi superior ao placebo e semelhante à heparina na redução do risco de TVP (veja Tabelas 2 e 3).

Tabela 2: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Valor de p = 0,008.
²Ambos pacientes também tiveram TVP, 1 proximal e 1 distal.

Tabela 3: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Valor de p = 0,74.

Em um terceiro estudo duplo-cego, randomizado, realizado em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com malignidade, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com dalteparina 2500 UI uma vez ao dia. O tratamento foi continuado por 6 a 8 dias. Um total de 1375 pacientes foi incluído e tratado; 679 receberam dalteparina 5000 UI e 696 receberam 2500 UI. A média da idade dos grupos combinados foi de 71 anos (variando entre 40 e 95 anos). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,0%). O estudo mostrou que Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi mais eficaz que Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia na redução do risco de TVP em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com (veja Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Cirurgia abdominal maior com malignidade.
²Valor de p = 0,001.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Dalteparina Sódica contém Dalteparina Sódica, uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.

O efeito antitrombótico da dalteparina é devido a sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da trombina. De modo geral, a dalteparina possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do Fator Xa do que de prolongar o tempo de formação de coágulos no plasma (TTPA – tempo de tromboplastina parcial ativada). A dalteparina possui um efeito relativamente menor na função e adesão plaquetária do que a heparina e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.

Em um grande estudo internacional, multicêntrico, randomizado e controlado, denominado PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), o efeito tromboprofilático da dalteparina 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com a heparina não fracionada (UFH) 5000 UI duas vezes ao dia em 3.746 pacientes médicos criticamente doentes (76%) e cirúrgicos que foram internados em unidade de terapia intensiva (UTI) por pelo menos três dias. O objetivo primário era avaliar a ocorrência de TVP proximal nos membros inferiores, conforme determinado por ultrassonografia.

Aproximadamente 90% dos pacientes necessitaram de ventilação mecânica. O tratamento com o medicamento do estudo foi permitido durante toda a estada na UTI até o máximo de 90 dias. A duração mediana do tratamento com o medicamento do estudo em ambos os grupos foi de 7 dias (faixa interquartil 4 - 12). Foi feito o julgamento e atribuição dos eventos trombóticos e hemorrágicos sem os avaliadores saberem a qual grupo o paciente pertencia.

Não houve diferença significativa na ocorrência de TVP proximal em membros inferiores entre os dois grupos (5,1% no grupo de dalteparina e 5,8% no grupo de heparina não fracionada, razão de risco 0,92; IC 95%; 0,68 - 1,23; P = 0,57).

Uma redução significativa no risco de EP, um no desfecho secundário do estudo, foi observada no grupo que recebeu dalteparina (diferença absoluta de 1,0%, IC 95%; 0,30 - 0,88; P = 0,01).

Não houve diferenças significativas entre os dois grupos nas incidências de hemorragia maior (razão de risco 1,0; IC 95%; 0,75 - 1,34; P = 0,98) ou óbito no hospital (razão de risco 0,92; IC 95%; 0,80 - 1,05; P = 0,21).

População pediátrica

As informações de segurança e eficácia são limitadas quanto ao uso de dalteparina em pacientes pediátricos. Se a dalteparina for usada nesses pacientes, os níveis de anti-Xa deverão ser monitorados.

O maior estudo prospectivo de dalteparina nesta população investigou a eficácia, segurança e relação da dose com a atividade anti-Xa no plasma em 48 pacientes pediátricos, tanto na profilaxia quanto no tratamento de trombose venosa e arterial.

Tabela 5: Demografia e desenho do estudo clínico, Nohe et al (1999)

Neste estudo, não ocorreram eventos tromboembólicos nos dez pacientes que receberam dalteparina como tromboprofilaxia. Nos 23 pacientes que receberam dalteparina como tratamento antitrombótico primário para trombose arterial ou venosa, ocorreu recanalização completa em 7/23 (30%), recanalização parcial em 7/23 (30%) e nenhuma recanalização em 9/23 (40%). Nos oito pacientes que receberam dalteparina para tratamento antitrombótico secundário após trombólise bem-sucedida, a recanalização foi mantida ou melhorada.

Não foi observada recanalização nos cinco pacientes que receberam dalteparina como tratamento secundário após falha da trombólise. Ocorrências de sangramento pouco intenso, relatadas em 2/48 crianças (4%), foram resolvidas após redução da dose. As contagens de plaquetas em pacientes variaram de 37.000/μL a 574.000/μL. Os autores atribuíram as contagens plaquetas abaixo do normal (150.000/μL) ao tratamento imunossupressor. Não se observou em nenhum paciente uma redução do número de plaquetas ≥ 50% em relação ao valor inicial, um sinal de trombocitopenia induzida por heparina Tipo 2 (TIH 2). Tanto para o grupo de profilaxia quanto para o grupo de tratamento, as doses de dalteparina (anti-Xa UI/kg) necessárias para a obtenção das atividades anti-Xa alvo (UI/ml) foram inversamente relacionadas à idade (r2 = 0,64; P = 0,017; r2 = 0,13; P = 0,013).

A previsibilidade do efeito anticoagulante com doses ajustadas ao peso parece ser menor em crianças em comparação a adultos, presumivelmente devido à alteração na ligação plasmática.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo 

Absorção

A biodisponibilidade absoluta, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foi de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2.500 UI para 10.000 UI resultou em um aumento global na AUC do anti-Fator Xa, que foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dos voluntários.

Distribuição

O volume de distribuição para a atividade do anti-Fator Xa da dalteparina foi de 40 mL/kg a 60 mL/kg.

Metabolismo

Após doses IV de 40 UI/kg e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ± 0,3 h e 2,3 ± 0,4 h, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 - 5 horas) foram observadas após doses SC, possivelmente devido à demora na absorção.

Excreção

A dalteparina é excretada principalmente pelos rins; no entanto, a atividade biológica dos fragmentos eliminados por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividade de anti-Xa é detectável na urina. Os clearances plasmáticos médios da atividade do anti-Fator Xa da dalteparina em voluntários normais após doses únicas em bolus IV de 30 UI/kg de anti-Fator Xa e 120 UI/kg de anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg, respectivamente. As meias-vidas médias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 h e 2,5 ± 0,3 h, respectivamente.

Populações Especiais

Hemodiálise

Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vida terminal média da atividade do anti-Fator Xa após uma dose única IV de 5000 UI de dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é, consideravelmente maior do que os valores observados em voluntários saudáveis; portanto, pode-se esperar um acúmulo maior nestes pacientes.

População pediátrica

Bebês com aproximadamente 2 a 3 meses de idade ou com menos de 5 kg têm necessidades mais altas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por kg provavelmente devido ao seu maior volume de distribuição. Outras explicações para a necessidade mais alta de LMVH por peso corporal em crianças pequenas incluem farmacocinética alterada da heparina e/ou uma expressão menor da atividade anticoagulante da heparina em crianças devido a concentrações plasmáticas menores de antitrombina.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo na fertilidade

Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foi observada qualquer organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos e nenhum efeito sobre a fertilidade, a copulação ou o desenvolvimento peri e pós-natal quando a dalteparina foi testada em animais.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Fragmin^®.