Dactinomicina

Dactinomicina, como parte de quimioterapia combinada e/ou esquemas de tratamento de modalidade múltipla, é destinado ao tratamento de tumor de Wilms, rabdomiossarcoma infantil, sarcoma de Ewing e carcinoma metastático não-seminomatoso dos testículos.

Dactinomicina não deve ser administrado a pessoas que tenham hipersensibilidade a qualquer componente deste produto.

Dactinomicina não deve ser administrado a pessoas infectadas ou recentemente infectadas por varicela ou herpes zoster, em razão do risco de ocasionar doença generalizada grave, que pode resultar em óbito.

A maior frequência de efeitos tóxicos de Dactinomicina em lactentes sugere que esta medicação deva ser administrada somente em crianças maiores de 6 a 12 meses.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Dactinomicina é um medicamento classificado na categoria de risco D na gravidez.

Reconstituir Dactinomicina diretamente no frasco-ampola com capacidade de 3 mL, adicionando 1,1 mL de água estéril para injeção (sem conservante) usando precauções de assepsia. Devido ao risco de contaminação microbiana, a medicação deve ser administrada logo após a reconstituição. A solução resultante de Dactinomicina conterá aproximadamente 500 mcg (0,5 mg) por mL. Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e quanto à descoloração, antes de serem administrados, sempre que a solução e o frasco permitirem. Após a reconstituição, Dactinomicina é uma solução clara e dourada (amarelo-ouro). Uma vez reconstituída, a solução de Dactinomicina pode ser adicionada à solução de infusão de glicose injetável a 5% ou cloreto de sódio injetável diretamente ou no equipo de uma infusão intravenosa que já esteja sendo utilizada. Embora Dactinomicina reconstituído seja quimicamente estável, o produto não contém conservante e pode ocorrer contaminação microbiana acidental. As porções não utilizadas de cada ampola devem ser adequadamente descartadas. O uso de água contendo conservantes (álcool benzílico ou parabenos) para reconstituir Dactinomicina injetável resulta na formação de um precipitado. A remoção parcial da Dactinomicina de soluções intravenosas por filtros de membrana de éster de celulose, usados em alguns filtros de linha intravenosos, tem sido relatada.

Sendo Dactinomicina extremamente corrosivo para os tecidos moles, devem ser observadas precauções para os materiais dessa natureza.

Dactinomicina é altamente tóxico, tanto o pó como a solução devem ser manuseados e administrados com cautela. Uma vez que a medicação é extremamente corrosiva para tecidos moles, deve ser utilizada por via intravenosa. A inalação de pó ou vapores e o contato com a pele e mucosas, especialmente ocular, devem ser evitados.

Deve ser utilizado equipamento protetor apropriado para o manuseio de Dactinomicina.

Se o medicamento for administrado diretamente na veia, sem o uso de infusão, a “técnica-de-duas-agulhas” deve ser utilizada:

• Reconstitua e remova a dose calculada do frasco com uma agulha estéril. Utilize outra agulha estéril para injeção direta na veia.

Manuseio Especial

Estudos em animais demonstraram que a Dactinomicina é corrosiva para a pele, irritante para os olhos e mucosas do trato respiratório e altamente tóxica por via oral. Também demonstrou ser carcinogênica, mutagênica, embriotóxica e teratogênica. Em razão das propriedades tóxicas e mutagênicas do medicamento, recomenda-se o uso de equipamento de segurança e das devidas precauções para a preparação de Dactinomicina para administração parenteral. A inalação de pó ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente as dos olhos, devem ser evitados. Evite a exposição durante a gravidez. É recomendado que a preparação de medicamentos antineoplásicos injetáveis seja feita em cabines de segurança biológica Classe II com fluxo laminar. O pessoal que prepara medicamentos desse tipo deve utilizar luvas impermeáveis quimicamente resistentes, óculos de proteção, vestimentas externas e para os pés. Vestimentas adicionais devem ser utilizadas baseadas na tarefa que está sendo realizada (por exemplo: mangas de proteção, avental, luvas de proteção, roupas descartáveis), para evitar exposição da pele e inalação de vapores e pó. Técnicas apropriadas devem ser utilizadas para remover as roupas potencialmente contaminadas.

Várias diretrizes para o manuseio e o descarte adequados de medicações antineoplásicas foram publicadas e devem ser consideradas.

Medidas para contato acidental

Se ocorrer contato acidental com os olhos, uma lavagem abundante de pelo menos 15 minutos deve ser realizada imediatamente, seja com água, solução salina ou solução salina balanceada oftálmica, seguida de consulta oftálmica imediata. Se ocorrer contato acidental com a pele, a parte afetada deve ser abundantemente lavada com água, por pelo menos 15 minutos, enquanto se remove também roupas e sapatos contaminados. Cuidados médicos devem ser buscados imediatamente. Roupas contaminadas devem ser destruídas e os sapatos limpos exaustivamente antes de sua reutilização.

Medidas em caso de extravasamento

Cuidados na administração de Dactinomicina vão reduzir as chances de infiltração perivenosa. Podem também diminuir as chances de reações locais como urticária e estrias erimatosas. Na administração intravenosa de Dactinomicina pode ocorrer extravasamento com ou sem sensação de queimação e de agulhadas, mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha de infusão. Se qualquer sinal ou sintoma de extravasamento ocorrer, interrompa imediatamente a infusão ou injeção e recomece em outra veia. Se houver suspeita de extravasamento, a aplicação de gelo no local por 15 minutos, quatro vezes por dia, por três dias, pode ser eficiente. O benefício da administração local de medicamentos ainda não foi claramente estabelecido. Em razão da natureza progressiva das reações de extravasamento, é recomendada a observação atenta e a consulta a um cirurgião plástico. O aparecimento de bolhas, ulceração e/ou a dor persistente são indicações de necessidade de excisão cirúrgica extensa, seguida de implante de pele.

Dactinomicina deve ser administrado por via intravenosa.

Não há estudos de Dactinomicina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via endovenosa.

Posologia do Dactinomicina

A posologia de Dactinomicina varia segundo a tolerância do paciente, o tamanho e a localização da neoplasia e o uso de outras formas de terapia. Quando se utiliza outro quimioterápico associado ou a radioterapia é usada concomitantemente ou foi usada anteriormente, pode ser necessário reduzir as doses usuais abaixo sugeridas. A dose de Dactinomicina é calculada em microgramas (mcg). A posologia por ciclo de duas semanas, para adultos ou crianças, não deve exceder 15 mcg/kg/dia ou 400 - 600 mcg/m² de superfície corpórea por dia, por via intravenosa, por cinco dias. O cálculo da posologia para pacientes obesos ou edematosos deve ser feito com base na área de superfície objetivando relacionar posologia com a massa corpórea magra.

Dose máxima diária

• A dose de Dactinomicina é calculada em microgramas (mcg). A posologia por ciclo de duas semanas, para adultos ou crianças, não deve exceder 15 mcg/kg/dia ou 400 - 600 mcg/m² de superfície corpórea por dia, por via intravenosa, por cinco dias.

Dactinomicina deve ser administrado por via intravenosa.

Uma grande variedade de esquemas de quimioterapia com agente único ou combinado com Dactinomicina pode ser utilizada. Uma vez que esquemas quimioterápicos mudam constantemente, a posologia e a administração devem ser realizadas sob supervisão direta de um médico familiarizado as práticas oncológicas atuais e novos avanços em terapia. Os esquemas sugeridos a seguir são baseados em revisões de literatura atual, relacionada a Dactinomicina e estão relacionadas por ciclo.

Tumor de Wilms, Rabdomiosarcoma e Sarcoma de Ewing

• Esquemas variados incluindo outros agentes quimioterápicos e Dactinomicina 15 mcg/kg/dia, por via intravenosa, por cinco dias, foram utilizados no tratamento de tumor de Wilms, rabdomiosarcoma e sarcoma de Ewing.

Carcinoma Testicular

• 1.000 mcg/m² por via intravenosa, no primeiro dia, como parte do esquema de combinação com ciclofosfamida, bleomicina, vimblastina e cisplatina.

Há pouca informação quanto à superdosagem nos seres humanos. Os sintomas da superdosagem incluem náuseas, vômitos, diarreia, mucosite incluindo estomatite, úlcera gastrointestinal, problemas graves de pele incluindo esfoliação da derme, exantema, descamação e epidermólise, depressão hemopoiética severa, doença venoclusiva, insuficiência renal aguda, septicemia (incluindo septicemia neutropênica) com desfecho fatal e morte. Não existem informações específicas sobre o tratamento de uma superdosagem com o Dactinomicina. O tratamento é sintomático e de suporte. É aconselhável verificar a função renal, hepática e da medula óssea com frequência.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A interação do Dactinomicina com outros medicamentos ainda não foi formalmente estabelecida. A literatura e os relatórios do banco de dados de segurança não sugerem uma interação clinicamente significativa entre o Dactinomicina e outros medicamentos.

Interação medicamento-exame laboratorial

A Dactinomicina pode interferir com os procedimentos de bioensaio na determinação dos níveis dos medicamentos antibacterianos.

Resultados de Eficácia

Foram realizados estudos com uma grande variedade de esquemas quimioterápicos com Dactinomicina como agente único e em combinação. Uma vez que os esquemas quimioterápicos mudam constantemente, a decisão de utilizar Dactinomicina deve ser supervisionada diretamente por médicos familiarizados com as práticas oncológicas correntes e com os novos avanços terapêuticos. A neoplasia que mais frequentemente responde ao Dactinomicina é o Tumor de Wilms. Dados dos Estudos Nacionais do Tumor de Wilms (NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3 e NWTS-4), realizados nos Estados Unidos, sustentam o uso de Dactinomicina no tumor de Wilms. O NWTS-3 avaliou 1.439 pacientes em vários esquemas incorporando Dactinomicina. Esses esquemas incluíram outros quimioterápicos, tais como vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida e também radioterapia.

O estudo IRS-III, Terceiro Estudo Intergrupo em Rabdomiossarcoma, avaliou 1.062 pacientes pediátricos e adultos jovens (< 21 anos de idade) sem tratamento prévio e comparou os resultados entre vários esquemas terapêuticos. Como Dactinomicina foi incluído em todos os braços como componente-padrão, não há dados comparativos advindos desse estudo.

O esquema VAB-6 (combinações de vimblastina, ciclofosfamida, Dactinomicina , bleomicina e cisplatina) tem sido utilizado no tratamento de carcinoma metastático não-seminomatoso dos testículos. Em uma análise retrospectiva de 142 pacientes avaliáveis, com câncer testicular primário em estágio II avançado ou estágio clínico III, 79% (112) obtiveram resposta completa após o tratamento com VAB-6 somente ou em combinação com cirurgia. Recidivas foram pouco comuns (12%) e 117 dos 166 pacientes (71%) foram categorizados como vivos sem evidência da doença durante os quatro anos de duração do estudo.

Dactinomicina , em associação com vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e radioterapia, tem sido utilizado para o tratamento de sarcoma de Ewing, metastático e não metastático. De 120 pacientes com doença não metastática não tratados previamente e tratados com Dactinomicina como parte de terapia de manutenção em estudo realizado em crianças no Reino Unido (ET-1), 49 (41%) ficaram livres da doença em cinco anos e 53 (44%) estavam vivos em cinco anos. Os resultados para doença regional e metastática em pacientes não tratados previamente que receberam Dactinomicina , mostraram que 31 de 44 pacientes (70%) obtiveram resposta completa após um período mediano de 83 semanas de estudo. Destes 44 pacientes, 8 (8%) obtiveram resposta parcial e os 5 restantes (11%) não demonstraram resposta ao esquema.

Referências Bibliográficas:

1. D’Angio, G.J.; et al: Treatment of Wilms' Tumor: Results of the Third National Wilms' Tumor Study, Cancer 64: 349-360, 1989.
2. Crist, W.; et al: The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, J. Clin. Oncol. 13: 610-630, 1995.
3. Vugrin, D.; et al: VAB-6 Combination Chemotherapy in Disseminated Cancer of the Testis, Ann. Intern. Med. 95: 59-61, 1981.
4. Bosl, G.J.; et al: VAB-6: An Effective Chemotherapy Regimen for Patients with Germ-Cell Tumors, J. Clin. Oncol. 4: 1493-1499, 1986.
5. Craft, A.W.; et al: Long-Term Results from the First UKCCSG Ewing’s Tumor Study (ET-1), Eur. J. Cancer, 33: 1061-1069, 1997.
6. Vietti, T.J.; et al: Multimodal Therapy in Metastatic Ewing’s Sarcoma: An Intergroup Study, Nat. Cancer Inst. Monogr. 56: 279-284, 1981.
7. Rudolph, R.; Larson, D.L.: Etiology and Treatment of Chemotherapeutic Agent Extravasation Injuries: A Review, J. Clin. Oncol. 5: 1116-1126, 1987.
8. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, NIH Publication No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington DC 20402.
9. AMA Council Report, Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics, JAMA, 253: 1590- 1592, 1985.
10. National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Available from Louis P. Jeffrey, ScD., Chairman, National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences,179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
11. Clinical Oncological Society of Australia, Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents, Med. J. Australia 1: 426-428, 1983.
12. Jones, R. B.; et al: Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center, Ca- A Cancer Journal for Clinicians, Sept/Oct, 258-263, 1983.
13. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs, Am. J. Hosp. Pharm. 47: 1033-1049, 1990.
14. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (OSHA Work-Practice Guidelines), Am. J. Health-Syst. Pharm. 53:1669-1685, 1996.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Dactinomicina é uma das actinomicinas, um grupo de antibióticos produzidos por várias espécies de Streptomyces. A Dactinomicina é o principal componente da mistura de actinomicinas produzidas pelo Streptomyces parvullus. Diferente de outras espécies de Streptomyces, este organismo produz uma substância essencialmente pura que contém somente traços de compostos similares, diferindo no conteúdo de aminoácidos das cadeias peptídicas.

Normalmente, as actinomicinas exercem efeito inibidor em bactérias gram-positivas, gram-negativas e em alguns fungos. No entanto, as propriedades tóxicas das actinomicinas (incluindo a Dactinomicina), em relação à atividade antibacteriana, acabam por abandonar seu uso como antibiótico, no tratamento de doenças infecciosas. Uma vez que as actinomicinas são citotóxicas, estas possuem um efeito antineoplásico, que já foi demonstrado experimentalmente em animais com vários tipos de implantes tumorais. Essa atividade citotóxica é a base para sua utilização no tratamento de certos tipos de câncer. Evidência experimental indica que a Dactinomicina age formando complexos com o ácido desoxiribonucleico (DNA) e inibindo seletivamente a síntese de ácido ribonucleico (RNA) direcionada pelo DNA. Acredita-se que a Dactinomicina iniba a síntese protéica inibindo a síntese do RNA mensageiro. A Dactinomicina inibe também a síntese de DNA, mas em concentrações muito mais altas do que as requeridas para inibir a síntese de RNA.

Propriedades farmacocinéticas

Após uma dose única ou múltiplas doses IV, a Dactinomicina é rapidamente distribuída e extensivamente ligada aos tecidos do corpo. Resultados de um estudo em pacientes com melanoma maligno recebendo 3H-Dactinomicina indicam que a Dactinomicina é minimamente metabolizada, concentra-se nas células nucleadas e não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo (<10%). As concentrações plasmáticas de 3H-Dactinomicina diminuem rapidamente em duas horas e a partir daí decaem lentamente com uma meia-vida de aproximadamente 36 horas. Aproximadamente 30% da dose é recuperada na urina e nas fezes em uma semana.

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