Bula do Dacarbazina

Dacarbazina é indicado no tratamento de melanoma maligno metastático. Além disto, Dacarbazina é indicado na doença de Hodgkin, como uma terapia de segunda linha, quando em combinação com outros agentes eficazes.

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à Dacarbazina e/ou aos demais componentes da formulação.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 2 anos de idade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O frasco-ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 ml de água para injeção USP (volume final de 20 mL). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém Dacarbazina na concentração de 10 mg/mL. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração da solução de Dacarbazina infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.

Procedimento para o manuseio adequado e utilização de fármacos antineoplásicos devem ser considerados. A solução de Dacarbazina é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.

A Dacarbazina não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação.

A reconstituição e o manuseio da Dacarbazina devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de fármacos antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da manipulação com este fármaco. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água.

Posologia do Dacarbazina

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Melanoma maligno

A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m² dia IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas.

Doença de Hodgkin

A dosagem recomendada de Dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m² por 5 (cinco) dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 375 mg/m² , em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

Populações especiais

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e hepática combinadas, a eliminação da Dacarbazina é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.

Uso em pacientes idosos

Dacarbazina pode ser usada por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.

Uso pediátrico (acima de 2 (dois) anos de idade)

A dosagem recomendada de Dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m² , em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

A superdose de Dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesias cutâneas. O tratamento da superdose deve ser feito com terapia de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de 4 (quatro) semanas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Existem relatos de que a Dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo:

• Digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A Dacarbazina reduz os efeitos da levodopa.

Por meio de efeito sinérgico, a Dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina.

Recomenda-se cautela quando Dacarbazina for administrada com algum desses medicamentos. A Dacarbazina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outros fármacos metabolizados por essas enzimas hepáticas forem co-administrados. Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com Dacarbazina (pode causar fotossensibilidade).

Resultados de Eficácia

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Melanoma maligno

A eficácia da Dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols¹ , a monoterapia com Dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.

No estudo de Middleton e cols.2 , a Dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m² /dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ≥ 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) ≥ 2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses.

Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo Dacarbazina. Legha e cols.³ analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m² /d por 4 (quatro) dias), vinblastina (1,6 mg/m² /d por 4 (quatro) dias) e Dacarbazina (800 mg/m² IV no dia 1 (um)) em combinação com interferon alfa (5 x 10⁶ U/m² /d SC por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 10⁶ UI/m² /d IV por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) ≤ 2 e sem metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses.

Eton e cols.⁴ realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m² , nos dias 1- 4 e 22-25, vinblastina na dose de 2 mg/m² nos dias 1-4 e 22-25 e Dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vinblastina na dose de 1,5 mg/m² ) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m² , nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m² SC, nos dias 5- 9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia.

Atkins e cols.⁵ randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2 /d nos dias 1-4; vinblastina 1,2 mg/m2 /d nos dias 1-4; Dacarbazina 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m² nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p =0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p = 0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).

Doença de Hodgkin

A eficácia da Dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m² , bleomicina 10 mg/m² , vinblastina 6 mg/m² e Dacarbazina 375 mg/m² nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinqüenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada. Straus e cols7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento.

Bonadonna e cols⁸ compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.

Engert e cols⁹ compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.

Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a Dacarbazina tem se mostrado animadores.

Weiner et al¹⁰ conduziram um estudo randomizado empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e Dacarbazina), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estadio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP-ABVD, a radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.

Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e Dacarbazina / vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses)¹¹.

A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando Dacarbazina¹² .

Tabela: Resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando Dacarbazina:

Quimioterapia	Radioterapia	Estadio	No . Pacientes	Sobrevida livre de eventos	Sobrevida livre de doença	Sobrevida
Stanford
3 MOPP/3ABVD	Sim	I–IV	57	96%	---	93%
St. Jude
4–5 COP(P)/3–4 ABVD	Sim	II–IV	85	---	93%	93%
Pediatric Oncology Group
4 MOPP/4ABVD	Sim	IIB, IIIA2, IIIB–IV	80	80%	---	87%
4 MOPP/4ABVD	Sim	IIB, IIIA2, IIIB, IV	62	77%	---	91%
Children's Cancer Group
6 ABVD	Sim	III–IV	54	87%	---	90%
12 ABVD	Sim	III–IV	64	87%	---	89%
SFOP MDH-82
4 ABVD	Sim	I–IIA	79	---	90%	92%
2 MOPP/2ABVD	Sim	I–IIA	67	---	87%	---
3 MOPP/3ABVD	Sim	I–II	31	---	89%	---
3 MOPP/3ABVD	Sim	III	40	---	82%	---
3 MOPP/3ABVD	Sim	IV	21	---	62%	---

Adaptado de Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. Hodgkin Disease. Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso online.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Embora o mecanismo de ação exato da Dacarbazina seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:

1. Inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina;
2. Ação como um agente alquilante;
3. Interação com grupos SH.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de Dacarbazina, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.

A excreção cumulativa média de Dacarbazina inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A Dacarbazina está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a Dacarbazina não se liga apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a Dacarbazina é amplamente degradada. Além da Dacarbazina inalterada, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) é o maior metabólito da Dacarbazina excretado na urina.

• Bula do Profissional do Medicamento Dacarb.

Câncer de Pele, Doença de Hodgkin, Melanoma