Bula do Cristacilina

A Benzilpenicilina Potássica está indicada no tratamento de infecções ocasionadas por bactérias sensíveis à penicilina G e sua ação é bactericida. A terapêutica deverá ser orientada por estudos bacteriológicos (incluindo testes de sensibilidade) e pela resposta clínica.

Nas seguintes situações clínicas, ocorrem usualmente respostas a doses adequadas de Benzilpenicilina Potássica:

• Infecções estreptocócicas (grupo A, sem bacteremia);
• Infecções leves e moderadas do trato respiratório superior e da pele;
• Infecções venéreas: sífilis, bouba, bejel (sífilis endêmica) e pinta;
• Profilaxia da glomerulonefrite aguda e doença reumática;
• Profilaxia de recorrências da febre reumática e/ou coreia.

A Benzilpenicilina Potássica está contraindicada para pacientes com hipersensibilidade as penicilinas e cefalosporinas.

Em caso de dúvida, é essencial que o médico esteja presente durante a primeira administração, para tratar qualquer possível reação anafilática. É possível a ocorrência de reação de sensibilidade cruzada em pacientes alérgicos a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.

Reconstituição

O profissional da saúde, antes da reconstituição do medicamento, deve verificar a aparência do pó, no interior do frasco-ampola, buscando identificar alguma partícula que possa interferir na integridade e na qualidade do medicamento.

Para a reconstituição da solução de Benzilpenicilina Potássica, utilizam-se 2 mL de água para injetáveis para cada 1 milhão de UI de penicilina, ou seja, para a reconstituição do frasco-ampola de Benzilpenicilina Potássica, são necessários 10 mL de água para injetáveis, resultando em um volume final de 12 mL.

Para a completa homogeneização da solução, recomenda-se agitar o frasco-ampola vigorosamente antes da retirada da dose a ser injetada, conforme figura abaixo:

Com a finalidade de evitar o aparecimento de partículas de borracha após a inserção de agulha no frasco-ampola, proceder da seguinte forma:

1. Encaixar uma agulha de injeção de no máximo 0,8 mm de calibre.
2. Encher a seringa com o diluente apropriado.
3. Segurar a seringa verticalmente à borracha.
4. Perfurar a tampa dentro da área marcada, deixando o frasco-ampola firmemente na posição vertical.
5. É recomendado não perfurar mais de 4 vezes a área demarcada (ISO 7864).

Veja abaixo o procedimento:

Após a reconstituição, o profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frascoampola de vidro incolor está na forma líquida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. O profissional não deverá utilizar o produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde do paciente.

Para evitar problemas de contaminação, deve-se tomar cuidado durante a reconstituição para assegurar assepsia.

Administração

Para infusão intravenosa, diluir com soro fisiológico a 0,9% ou soro glicosado a 5%, a solução inicialmente reconstituída, observando-se uma concentração final de 50.000 UI/mL. Infundir durante 30 a 60 minutos.

Deve-se considerar que cada milhão de unidades desse medicamento contém 1 mEq de potássio e que a infusão de 10 mEq ou mais de potássio por hora necessita de acompanhamento adequado das concentrações séricas desse eletrólito e / ou acompanhamento eletrocardiográfico.

Para crianças, a velocidade máxima da infusão de potássio deve ser de 0,25 mEq/kg/hora (a posologia total em 24 horas deve ser de 50.000 a 250.000 UI/ kg, que pode ser dividida em quatro etapas, isto é, de 6 em 6 horas).

A injeção intravenosa deve ser extremamente cuidadosa e lenta. Nos casos de infecções por estreptococos, o período de tratamento deve ser de, no mínimo, 10 dias.

A via intramuscular está praticamente reservada para uso em crianças menores, devido ao menor volume do produto a ser administrado, considerando-se o menor peso corporal nessa faixa etária e a posologia recomendada.

Nos casos de administração do medicamento, por via intramuscular, a aplicação deve ser realizada profundamente no quadrante superior lateral da nádega ou na face lateral da coxa. Para doses repetidas, recomenda-se variar o local da injeção. A injeção deve ser feita lentamente.

Interrompa a administração se o paciente queixar-se de dor intensa no local ou se, em crianças, ocorrerem sinais e sintomas que sugiram dor intensa.

Posologia do Benzilpenicilina Potássica

A dose e a via de administração depende do tipo e da severidade da infecção. A dosagem varia de 0,6 a 2,4 g de Penicilina G potássica diárias, divididas em 2 ou 4 vezes.

Adultos

A dose usual é de 1.000.000 a 5.000.000 UI diárias, divididas em 4 intervalos de 2 a 6 horas, geralmente administradas por infusão intravenosa.

Doses mais altas, atingindo 10.000.000 e 30.000.000 UI diários, poderão ser necessárias para o tratamento de casos de endocardite, meningite meningocócica e pneumocócica.

Crianças

A dose usual é de 100.000 a 250.000 UI/kg/dia, dividida em intervalos a cada 6 horas. Para as crianças recém-nascidas, com menos de sete dias:

Com peso menor que 2 kg, a dose é de 50.000 UI/kg/dia, dividida em intervalos de 12 horas, e as, com peso maior que 2 kg, a dose é de 75.000 UI/kg/dia, dividida em intervalos de 8 horas.

Para as crianças maiores de sete dias, com peso menor que 2 kg, a dose é de 75.000 UI/kg/dia, dividida em intervalos de 8 horas e para as com peso maior que 2 kg a dose é de 100.000 UI/kg/dia, dividida em intervalos de 6 horas.

Nos casos de meningite:

Em neonatos, a dose é de 150.000 a 250.000 UI/kg/dia, por via intravenosa, administrada a intervalos de 4 a 6 horas e em crianças maiores, a dose é de 250.000 UI/kg/dia, por via intravenosa ou intramuscular, administrada a intervalos de 3 a 6 horas.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso haja esquecimento de administração de uma dose, esta deverá ser feita assim que possível, respeitando-se, a seguir, o intervalo determinado pela posologia.

Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Para a prescrição de Benzilpenicilina Potássica, é necessário realizar anamnese preliminar, buscando identificar um passado alérgico, particularmente, relacionado com hipersensibilidade aos antibióticos beta-lactâmicos.

Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser interrompido.

A utilização de Benzilpenicilina Potássica deve ser realizada com extremo cuidado em pacientes sensíveis, devido à possibilidade de ocorrência de hipersensibilidade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas em 5 a 10% dos casos; uma monitoração cuidadosa é necessária na primeira administração. Reações de hipersensibilidade que ocorram com estas duas famílias de antibióticos podem ser sérias ou mesmo fatais.

Devem-se realizar culturas ao término do tratamento para detectar se os estreptococos foram totalmente erradicados, caso contrário, as sequelas da doença estreptocócica poderão surgir.

Em tratamentos prolongados com penicilinas, particularmente quando são utilizados regimes de altas doses, recomendam-se avaliações periódicas das funções renal e hematopoiética. O uso de antibióticos poderá resultar em proliferação de microrganismos resistentes, assim é essencial uma constante observação do paciente. Se aparecerem novas infecções por bactérias ou fungos durante a terapia, devem-se tomar medidas apropriadas.

Durante a administração intramuscular do medicamento, devem-se evitar acidentes, incluindo injeção intra-arterial direta ou próxima às artérias, que podem resultar em danos neuromusculares graves, como a mielite transversa com paralisia permanente, a necrose e gangrena de porções mais próximas das extremidades e nos locais de injeção. Pode também ocorrer palidez imediata, cianose ou lesões musculares nas extremidades distal e proximal do local de injeção seguidas de formação de vesículas, edema intenso, requerendo fasciotomia anterior e /ou posterior na extremidade inferior. As reações descritas ocorrem com maior frequência em crianças pequenas. Injeções em nervos ou próximas a nervos podem resultar em lesões permanentes.

Uso durante a gravidez

As penicilinas atravessam a barreira placentária, mas não existem relatos de problemas para o feto.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação

Benzilpenicilina Potássica é excretada para o leite materno, podendo ocasionar diarreia e candidíase, no lactente. A presença de reações alérgicas ou alguma outra alteração no lactente pode estar relacionada com a eliminação do medicamento, através do leite.

Uso pediátrico

A Benzilpenicilina Potássica oferece segurança para o uso em crianças e em neonatos. O uso de penicilinas, nesse grupo de pacientes, deve ser acompanhado de avaliações frequentes devido ao desenvolvimento renal incompleto, o que pode diminuir a taxa de eliminação do medicamento.

Uso em pacientes com comprometimento renal

A eliminação do medicamento está diminuída em pacientes com comprometimento da função renal.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Seguir orientações anteriores. Não há contraindicações relativas à pacientes idosos.

As reações de hipersensibilidade são as mais comuns e independem da dose. Incluem urticária, prurido, edema angioneurótico, laringoespasmo, broncoespasmo, hipotensão, colapso vascular, erupções cutâneas desde a forma maculopapulosa até a dermatite esfoliativa, eritema multiforme, reações semelhantes à doença do soro (febre, calafrios, edema, artralgia e mialgia), edema de laringe; miocardite, cujas reações iniciais caracterizam-se por erupções, febre e eosinofilia. Reações anafiláticas fatais têm sido relatadas.

Podem também ocorrer reações adversas envolvendo o sistema linfático e hematopoiético, incluindo as alterações na coagulação sanguínea, nefropatias, neuropatias, eosinofilia, trombocitopenia e anemia hemolítica em consequência de altas doses por via intravenosa, no entanto estas geralmente são reversíveis após a interrupção do tratamento.

Pode ocorrer um aumento transitório na creatinina sérica, especialmente quando coadministrado com aminoglicosídeos e raramente pode ocorrer nefrite intersticial.

A administração de altas doses de antibióticos beta-lactâmicos, particularmente em pacientes com insuficiência renal, pode resultar em encefalopatia (com prejuízo da consciência, movimentos anormais e convulsão). Em doses maiores que 10.000.000 UI, por via intravenosa, pode ocorrer intoxicação por potássio principalmente em pacientes com insuficiência renal. Os sintomas incluem: hiper-reflexia, convulsão, coma, arritmia cardíaca e parada cardíaca. Convulsões, parestesias e irritabilidade neuromuscular podem ser observadas com altas doses. As reações locais mais comuns são: irritação inflamatória, dor no local da aplicação, equimose, trombose e hematoma.

Como ocorre com a utilização de outros antibióticos, o uso prolongado de Benzilpenicilina Potássica pode resultar em crescimento excessivo de organismos não susceptíveis.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A administração concomitante ou subsequente de drogas potencialmente nefrotóxicas (como os aminoglicosídeos) exige uma estreita monitoração da função renal, através de dados clínicos e dos níveis sanguíneos da creatinina e / ou pela medida da depuração da creatinina endógena. Na presença de diminuição da função renal por agressão tóxica poderá ocorrer a diminuição da depuração da creatinina endógena e / ou elevação dos níveis sanguíneos da creatinina. Por inibir a secreção renal, a administração simultânea de probenecida aumenta a concentração sérica da penicilina e prolonga a sua duração de ação.

A tetraciclina, um antibiótico bacteriostático, pode antagonizar o efeito bactericida da penicilina. Os antibióticos do grupo dos aminoglicosídeos não devem ser misturados com as penicilinas na mesma solução para uso parenteral, devido ao risco de inativação substancial do aminoglicosídeo. O uso concomitante de penicilina e bloqueadores beta-adrenérgicos pode aumentar o risco e a gravidade de reações anafiláticas. Pacientes em tratamento com beta-bloqueadores são menos sensíveis a epinefrina e, portanto, é mais difícil tratar quadros de anafilaxia nestes indivíduos. O uso concomitante de cloranfenicol pode diminuir o efeito da penicilina e aumentar a meia-vida do cloranfenicol.

A utilização de altas doses de penicilina, por via intravenosa, em pacientes que estejam usando heparina e anticoagulantes orais, pode causar alterações na coagulação do sangue, aumentando o risco de sangramento.

Interferências em exames laboratoriais

As penicilinas podem interferir com a medida da glicosúria realizada pelo método do sulfato de cobre, ocasionando resultados falso-positivos ou mesmo falso-negativos. Esta interferência não ocorre com o método da glicose-oxidase.

Incompatibilidades

Não se recomenda a mistura de Benzilpenicilina Potássica com outras medicações. A mistura de antibacterianos beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) e aminoglicosídeos podem resultar em inativação de ambas as substâncias. Se houver indicação clínica, elas devem ser administradas por vias separadas (não misturá-las no mesmo frasco ou numa mesma bolsa para infusão intravenosa).

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.