Bula do Complexo Protrombínico Parcialmente Ativado

Complexo Protrombínico parcialmente ativado  é indicado para o tratamento e profilaxia de hemorragias em pacientes portadores de hemofilia A ou B com inibidores.

Além disso, Complexo Protrombínico parcialmente ativado pode ser usado para o tratamento e profilaxia de hemorragias em pacientes não hemofílicos que desenvolveram inibidores para fatores VIII, IX e XI.

Existem relatórios isolados sobre o uso de Complexo Protrombínico parcialmente ativado no tratamento de pacientes com inibidores adquiridos para os fatores X e XIII.

Complexo Protrombínico parcialmente ativado é utilizado também em combinação com o concentrado de fator VIII para uma terapia contínua de longo prazo, objetivando conseguir uma completa e permanente eliminação do inibidor do fator VIII, com o propósito de permitir o tratamento regular com concentrado de fator VIII, como ocorre em pacientes sem inibidor (imunotolerância).

Complexo Protrombínico parcialmente ativado não deve ser utilizado nas seguintes situações, se estiverem disponíveis alternativas terapêuticas para este medicamento:

• Hipersensibilidade ao produto ou a qualquer um dos componentes;
• Coagulação Intravascular Disseminada (CID) e/ou;
• Trombose ou embolia aguda (incluindo enfarte do miocárdio).

Complexo Protrombínico parcialmente ativado deve ser reconstituído imediatamente antes da administração. A solução deve ser usada imediatamente (uma vez que a preparação não contém conservantes).

Agitar suavemente até que todo material esteja dissolvido. Certifique-se de que Complexo Protrombínico parcialmente ativado esteja completamente dissolvido; caso contrário, uma quantidade menor de unidades de Complexo Protrombínico parcialmente ativado irá passar pelo filtro do dispositivo.

Após a reconstituição, a solução deve ser inspecionada para presença de partículas e descoloração antes da administração. Não utilizar soluções turvas ou com depósito.

Não reutilizar embalagens abertas.

Não utilizar o produto se a barreira estéril foi violada, se a embalagem estiver danificada ou se mostrar sinais de deterioração.

Usar apenas a água para injetáveis e o dispositivo para reconstituição fornecidos. Se forem utilizados dispositivos diferentes dos fornecidos, assegurar o uso de um filtro adequado com tamanho de poro de pelo menos 149µm.

Todo material não utilizado ou resíduo deve ser descartado de acordo com os requerimentos da legislação local.

Reconstituição do pó para preparação de solução para infusão com agulhas:

1. Aquecer o frasco fechado contendo o diluente (água para injetáveis) à temperatura ambiente ou no máximo 37°C, se necessário.
2. Remover as tampas plásticas protetoras dos frascos do concentrado e do diluente (fig. A) e fazer assepsia das tampas de borracha de ambos os frascos.
3. Abrir a tampa protetora de uma extremidade da agulha de transferência exercendo um movimento de torcer e puxar, removê-la e inserir a agulha exposta através da tampa de borracha do frasco do diluente (fig. B e C).
4. Remover a tampa protetora da outra extremidade da agulha de transferência, tendo o cuidado de não tocar na extremidade exposta.
5. Inverter o frasco de diluente sobre o frasco do concentrado e inserir a extremidade livre da agulha de transferência para dentro do frasco do concentrado (fig. D). O diluente será aspirado para dentro do frasco de concentrado por vácuo.
6. Desconectar os dois frascos removendo a agulha de transferência do frasco do concentrado (fig. E). Agitar suavemente o frasco do concentrado para acelerar a dissolução.
7. Ao se completar a reconstituição do pó, inserir a agulha de aeração (fig. F), e qualquer espuma que tenha se formado desaparecerá. Remover a agulha de aeração.

Infusão:

1. Abrir uma extremidade da tampa protetora da agulha com filtro, removê-la e inserir a agulha na seringa descartável estéril (Fig. G).
2. Desconectar a agulha de filtro da seringa e administrar lentamente a solução via intravenosa com o conjunto de infusão fechado (ou agulha descartável).

Reconstituição do pó para preparação da solução para infusão com Baxject II Hi-Flow:

1. Aquecer o frasco fechado de diluente (água para injetáveis) à temperatura ambiente (15°C a 25°C), por exemplo usando banho de água por alguns minutos (máximo 37°C), se necessário.
2. Remover a tampa protetora do frasco contendo pó e do frasco de diluente e desinfetar a tampa de borracha de ambos os frascos. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.
3. Abrir a embalagem do Baxject II Hi-Flow retirando a tampa de proteção sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. a). Não remover o sistema de transferência da embalagem neste momento.
4. Virar a embalagem e inserir a ponta de plástico transparente na tampa de borracha do frasco do diluente (Fig. b). Agora remover a embalagem do Baxject II Hi-Flow (Fig.c). Não remover a tampa protetora azul do Baxject II Hi-Flow.
5. Agora inverter o sistema, que consiste do Baxject II Hi-Flow e o frasco de diluente, de tal maneira que o frasco de diluente fique na parte de cima. Pressionar a ponta roxa do Baxject II Hi-Flow contra a tampa do frasco de Complexo Protrombínico parcialmente ativado. O diluente é extraído do frasco de Complexo Protrombínico parcialmente ativado por vácuo (Fig. d).
6. Agitar todo o sistema suavemente até que o pó esteja dissolvido. Certificar-se de que o Complexo Protrombínico parcialmente ativado esteja completamente dissolvido, senão o material ativo ficará retido no filtro do sistema.

Infusão:

1. Remover a tampa protetora azul do Baxject II Hi-Flow. Firmemente conectar a seringa no Baxject II Hi-Flow. Não retirar o ar de dentro da seringa (Fig. e). A fim de garantir a conexão firme entre a seringa e Baxject II Hi-Flow, o uso de uma seringa luer lock é altamente recomendado (virar a seringa no sentido horário até a posição de parada durante a montagem).
2. Inverter o sistema de modo que o produto dissolvido esteja na parte de cima. Passar o produto dissolvido para dentro da seringa puxando lentamente o êmbolo para trás e garantir que a conexão firme entre Baxject II Hi-Flow e a seringa seja mantida durante todo o processo (Fig. f).
3. Desconectar a seringa.
4. Se ocorrer a formação de espuma na seringa, esperar até que a espuma desapareça. Administrar lentamente a solução por via intravenosa, com o conjunto de infusão fechado (ou agulha descartável).

Não exceder a velocidade de infusão de 2 U de Complexo Protrombínico parcialmente ativado /kg de peso corpóreo por minuto.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no tratamento de distúrbios de coagulação.

Posologia

A dosagem e a duração da terapia dependem da gravidade do distúrbio hemostático, da localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.

A dosagem e frequência da administração devem ser sempre orientadas individualmente de acordo com a eficácia clínica.

Como regra geral, recomenda-se uma dose de 50 a 100 U de Complexo Protrombínico parcialmente ativado por kg de peso corpóreo, sem exceder dose individual de 100 U/kg de peso corpóreo e dose diária de 200 U/kg de peso corpóreo, a menos que a gravidade do sangramento justifique a utilização de doses maiores.

Pacientes pediátricos

A experiência em crianças menores de 6 anos de idade é limitada; o mesmo regime posológico dos adultos deve ser adaptado às condições clínicas da criança.

Hemorragias espontâneas

Hemorragia articular, muscular e de tecidos moles:

Nos casos de hemorragias leves a moderadas, recomenda-se uma dose de 50 – 75 U/kg de peso corpóreo em intervalos de 12 horas.

Deve-se dar continuidade ao tratamento até que haja sinais evidentes de melhoria clínica, tais como alívio da dor, redução da inflamação ou a melhora na mobilidade articular.

Nos casos de hemorragia muscular ou de tecido mole, de grande porte, tais como o sangramento retroperitoneal, recomendam-se doses de 100 U/kg de peso corpóreo em intervalos de 12 horas.

Hemorragia da membrana mucosa:

Recomenda-se uma dose de 50 U/kg de peso corpóreo administrada a cada 6 horas com monitoramento cuidadoso do paciente (controle visual da hemorragia, medição repetida do hematócrito). Se persistir a hemorragia, a dose pode ser aumentada para 100 U/kg de peso corpóreo, tendo a cautela de não ultrapassar a dose máxima diária de 200 U/kg de peso corpóreo.

Outras hemorragias graves:

Em hemorragias graves, tais como sangramentos de SNC, recomenda-se uma dose de 100 U/kg de peso corpóreo em intervalos de 12 horas. Em casos individuais, pode-se administrar Complexo Protrombínico parcialmente ativado em intervalos de 6 horas até que se alcance a melhoria clínica evidente. Não ultrapassar a dose máxima diária de 200 U/kg de peso corpóreo.

Cirurgia

Em intervenções cirúrgicas, pode ser administrada uma dose inicial de 100 U/kg de peso corpóreo no pré-operatório, e pode ser administrada dose adicional de 50 – 100 U/kg de peso corpóreo após 6 a 12 horas. Em manutenção de dose no pós-operatório, pode ser administrado 50 – 100 U/kg de peso corpóreo de 6 a 12 horas de intervalo; a dosagem, intervalo entre doses e duração da terapia no pré e pós-operatório são guiadas pela intervenção cirúrgica, condições gerais do paciente e eficácia clínica em cada caso individual. Não ultrapassar a dose máxima diária de 200 U/kg de peso corpóreo.

Profilaxia em pacientes com Hemofilia A com inibidores

Profilaxia de hemorragia em pacientes com inibidor de alto título e hemorragias frequentes após falha na indução de tolerância imunológica (ITI) ou quando um ITI não é considerado:

Uma dose de 70-100 U/kg de peso corpóreo a cada dois dias é recomendada.

Se necessário, a dose deve ser aumentada para 100 U/kg de peso corpóreo por dia ou pode ser diminuída gradualmente.

Profilaxia de hemorragias em pacientes com inibidor de alto título durante uma indução de imunotolerância (ITI):

Complexo Protrombínico parcialmente ativado deve ser administrado concomitantemente com a administração do fator VIII, em um intervalo de dosagem de 50 – 100 U/kg de peso corpóreo, duas vezes por dia, até o título do inibidor do fator VIII diminuir para < 2 BU*.

*1 unidade de Bethesda é definida como a quantidade de anticorpos que inibe 50% da atividade do fator VIII no plasma incubado (2h a 37°C).

Uso de Complexo Protrombínico parcialmente ativado em grupos especiais de pacientes

Em combinação com concentrados de fator VIII, Complexo Protrombínico parcialmente ativado também foi usado em terapia de longo prazo para alcançar a eliminação completa e permanente do inibidor de fator VIII.

Monitoramento:

Em caso de resposta inadequada ao tratamento, é recomendado realizar contagem de plaquetas, uma vez que um número adequado de plaquetas funcionalmente intactas é necessário para a eficácia do produto.

Devido ao complexo mecanismo de ação, não está disponível um monitoramento direto do princípio ativo. Testes de coagulação como o tempo de coagulação do sangue total (em inglês WBCT), tromboelastograma (TEG, valor r) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), geralmente mostram apenas uma pequena redução e não necessariamente correlaciona com a eficácia clínica. Portanto, esses testes tem um significado pequeno no monitoramento da terapia com Complexo Protrombínico parcialmente ativado.

Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados do uso combinado ou sequencial de Complexo Protrombínico parcialmente ativado e fator VIIa recombinante ou antifibrinolíticos. A possibilidade de eventos tromboembólicos deve ser considerada quando antifibrinolíticos sistêmicos, tais como o ácido tranexâmico e aminocapróico, são utilizados durante o tratamento com Complexo Protrombínico parcialmente ativado. Portanto, antifibrinolíticos não devem ser utilizados durante aproximadamente 6 a 12 horas após a administração de Complexo Protrombínico parcialmente ativado.

Em casos de uso concomitante com rFVIIa, uma potencial interação medicamentosa não pode ser excluída de acordo com os dados disponíveis in vitro e observações clínicas (potencialmente resultando em eventos adversos, tais como um evento tromboembólico).

Resultados de Eficácia

O estudo FENOC (Complexo Protrombínico parcialmente ativado NovoSeven Comparison) prospectivo, randomizado, multicêntrico (N=66) comparou a eficácia hemostática de uma dose de Complexo Protrombínico parcialmente ativado à 2 doses de fator VII ativado recombinante (rFVIIa) em pacientes com hemofilia com inibidores (>5 BU).

Sangramentos pós-traumáticos ou sangramentos espontâneos principalmente no tornozelo, joelho ou cotovelo foram avaliados. O efeito hemostático foi avaliado 2, 6, 12, 24, 36 e 49 horas após o tratamento. Quarenta e oito pacientes completaram ambos os tratamentos e foram avaliados quanto a eficácia. 6 horas após o tratamento, 80,9% dos pacientes tratados com Complexo Protrombínico parcialmente ativado e 78,7% dos pacientes tratados com rFVIIa foram eficazes.

Vários estudos tem investigado a eficácia de Complexo Protrombínico parcialmente ativado em hemorragias de mucosa e na articulação. No estudo do Sjamsoedin (1981) (2) uma dose única de Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi eficaz no estancamento de episódios de hemorragia em 64% dos casos. Dois estudos prospectivos de Hilgartner et al (1983 (3) e 1990 (4)) mostraram que Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi altamente eficaz no controle da hemorragia em 93% e 88% dos pacientes, respectivamente. Na análise retrospectiva de dados franceses (Negrier et al, 1997) (5) em 60 pacientes Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi considerado como excelente, em 81,3% dos casos, a eficácia nos sangramentos articulares foi de 81,9% após somente uma ou duas infusões.

A eficácia de Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi mostrada em estudos prospectivos e retrospectivos em uma variedade de formas de tratamento. Gomperts et al (2004) (6) apresentou dados de eficácia em diferentes tratamentos – tratamento domiciliar (82%), pacientes não cirúrgicos internados (80%), profilaxia (70%) e cirurgia (90%).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Embora o Complexo Protrombínico parcialmente ativado tenha sido desenvolvido no início da década de 70 e a sua atividade bypass de inibidores de fator VIII foi comprovada in vitro, bem como in vivo, o seu modo de ação é ainda objeto de debate científico. Complexo Protrombínico parcialmente ativado, como encontrado com os ensaios de atividade, é composto por zimogênios de complexo protrombínico, que são tanto pró-coagulante (protrombina FVII, FIX, FX) e anticoagulante (proteína C) em quantidades relativamente iguais à unidade de potência de Complexo Protrombínico parcialmente ativado arbitrária, mas o seu teor de enzima pró-coagulante é relativamente baixo.

Desta forma, Complexo Protrombínico parcialmente ativado contém as proenzimas dos fatores do complexo protrombínico, mas apenas uma quantidade pequena dos seus produtos de ativação, sendo o conteúdo de FVIIa o mais elevado.

Trabalhos científicos atuais apontam o desempenho de componentes específicos do complexo protrombínico ativado, protrombina (FII) e fator X ativado (FXa) no modo de ação do Complexo Protrombínico parcialmente ativado.

Complexo Protrombínico parcialmente ativado controla a hemorragia por indução e facilitação da geração de trombina, um processo pelo qual a formação do complexo protrombinase é crucial. Estudos bioquímicos in vitro e in vivo mostraram que o FXa e a protrombina desempenham um papel crítico na atividade de Complexo Protrombínico parcialmente ativado. O complexo de protrombinase foi caracterizado como um importante alvo para Complexo Protrombínico parcialmente ativado. Além da protrombina e do FXa, Complexo Protrombínico parcialmente ativado contém outras proteínas do complexo protombínico, o que também pode facilitar a hemostasia em pacientes hemofílicos com inibidores.

Tratamento em pacientes hemofílicos B com inibidores

A experiência em pacientes hemofílicos B com inibidores do fator IX é limitada devido à raridade da doença. Cinco pacientes hemofílicos B com inibidores foram tratados com Complexo Protrombínico parcialmente ativado durante os ensaios clínicos sob demanda, profilaticamente ou para intervenções cirúrgicas:

Em um estudo clínico prospectivo, aberto, randomizado, paralelo, em pacientes com hemofilia A ou B com inibidores de alta titulação persistentes (090701, PROOF), 36 pacientes foram randomizados para 12 meses ± 14 dias de terapia profilática ou sob demanda. Os 17 pacientes, que estavam em tratamento de profilaxia, receberam 85 ± 15 U/kg de Complexo Protrombínico parcialmente ativado administrada a cada dois dias e, os 19 pacientes, que estavam em tratamento sob demanda, foram tratados individualmente pelo médico.

Dois pacientes hemofílicos B com inibidores foram tratados sob demanda e um paciente hemofílico B foi tratado sob regime profilático.

A mediana da taxa anual de sangramentos (ABR) para todos os tipos de episódios hemorrágicos em pacientes sob regime profilático (mediana ABR = 7,9) foi menor do que a de pacientes no regime sob demanda (mediana ABR = 28,7), o que equivale a 72,5% de redução nos ABRs medianos entre os grupos de tratamento.

Em outro estudo completo de vigilância, prospectivo, não intervencional, sobre a utilização perioperatória de Complexo Protrombínico parcialmente ativado (PASS-INT-003, SURF), um total de 34 procedimentos cirúrgicos foram realizados em 23 pacientes.

A maioria dos pacientes (18) eram hemofílicos A congênitos com inibidores, dois eram pacientes com hemofilia B com inibidores e três eram pacientes com hemofilia A adquirida com inibidores. A duração da exposição a Complexo Protrombínico parcialmente ativado variou de 1 a 28 dias, com uma média de 9 dias e uma mediana de 8 dias.

A dose média acumulada foi de 88,347 U e a dose mediana foi de 59,000 U. Para os pacientes com hemofilia B com inibidores, o maior período de exposição ao Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi de 21 dias e a dose máxima aplicada foi de 7324 U.

Além disso, estão disponíveis 36 relatos em que Complexo Protrombínico parcialmente ativado foi utilizado para o tratamento e prevenção de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia B com inibidores ao fator IX (24 pacientes com hemofilia B com inibidores foram tratados sob demanda, 4 pacientes com hemofilia B com inibidores foram tratados profilaticamente e 8 pacientes com hemofilia B com inibidores foram tratados durante procedimentos cirúrgicos).

Há também relatos isolados sobre o uso de Complexo Protrombínico parcialmente ativado no tratamento de pacientes com inibidores adquiridos aos fatores X, XI e XIII.

Propriedades farmacocinéticas

Como o modo de ação do Complexo Protrombínico parcialmente ativado ainda está sendo discutido, não é possível fazer uma afirmação conclusiva sobre as propriedades farmacocinéticas.

Hemofilia, Hemorragia