Bula do Colistimetato de Sódio

Colistimetato de Sódio é indicado para o tratamento de infecções agudas e crônicas provocadas por cepas sensíveis de certos bacilos gram-negativos. É indicado particularmente quando a infecção é causada por cepas sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. Este antibiótico não é indicado para infecções causadas por Proteus ou Neisseria.

O colistimetato de sódio foi comprovado como sendo clinicamente eficaz no tratamento de infecções causadas pelos seguintes organismos gram-negativos:

• Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Colistimetato de Sódio pode ser usado para iniciar a terapia em infecções graves onde há suspeita de organismos gram-negativos e no tratamento de infecções por bacilos patogênicos gram-negativos suscetíveis.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia do colistimetato de sódio e outros fármacos antibacterianos, Colistimetato de Sódio deve ser usado apenas para tratar infecções confirmadas ou com grande suspeita de serem provocadas por bactérias. Quando tiver informação sobre a cultura e sensibilidade, ela deve ser considerada na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, os padrões epidemiológicos e de sensibilidade locais podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Colistimetato de Sódio é contraindicado para pacientes com um histórico de hipersensibilidade ao colistimetato de sódio. Sabe-se que o colistimetato de sódio reduz a quantidade de acetilcolina liberada a partir da junção neuromuscular pré-sináptica e, portanto, não deve ser utilizado em pacientes com miastenia gravis.

Gravidez e lactação

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D.

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o colistimetato de sódio atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se administrado durante a gravidez. Estudos animais não demonstraram teratogenicidade; assim, o uso de colistimetato de sódio durante a gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco-beneficio.

O colistimetato de sódio é excretado no leite materno, portanto a amamentação não é recomendada durante o tratamento com colistimetato de sódio.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Colistimetato de Sódio é fornecido em frascos contendo colistimetato de sódio equivalente a 300 mg de colistina base por frasco.

Reconstituição

O frasco de 300 mg deve ser reconstituído com 4 mL de água estéril para injeção USP. A solução reconstituída fornece uma solução de 75 mg/mL de colistina base.

Durante a reconstituição, agite levemente para evitar formação de grumos.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. Se estas condições forem observadas, o produto não deve ser usado.

Dose: Pacientes adultos e pediátricos

Administração intravenosa ou intramuscular

Colistimetato de Sódio pode ser administrado em 2 doses diárias para pacientes com função renal normal, dependendo da gravidade da infecção.

Em pessoas obesas, a dose deve ser baseada no peso corporal ideal.

A dose diária deve ser reduzida na presença de comprometimento renal. As modificações da dose na presença de comprometimento renal estão apresentadas na Tabela 1.

A dose máxima diária não deve exceder 5 mg/Kg/dia (2,3 mg/lb) com uma função renal normal.

Tabela 1: Sugestão de modificação de esquemas de dosagem de Colistimetato de sódio em adultos com função renal prejudicada

	Normal	Leve	Moderado	Considerável
Creatinina Plasmática mg/100 mL	0,7 a 1,2	1,3 a 1,5	1,6 a 2,5	2,6 a 4
Clearence da uréia % do normal	80 a 100	40 a 70	25 a 40	10 a 25
Dose unitária de colistimetato de sódio, mg	100 a 150	75 a 115	66 a 150	100 a 150
Frequencia vezes/dia	4 a 2	2	2 ou 1	Cada 36 horas
Dose diária total, mg	300	150 a 230	133 a 150	100
Dose diária aproximada, mg/Kg/dia	5	2,5 a 3,8	2,5	1,5

Nota: A dose unitária sugerida é de 2,5 a 5,0 mg/Kg; todavia, o intervalo de tempo entre as injeções deve ser aumentado na presença de função renal prejudicada.​

Administração intravenosa

Administração Direta Intermitente

Injetar lentamente metade da dose diária total por um período de 3 a 5 minutos a cada 12 horas.

Infusão contínua

Injetar lentamente metade da dose diária total por 3 a 5 minutos.

Adicionar a metade remanescente da dose diária total de Colistimetato de sódio a uma das seguintes soluções:

• NaCl 0,9%;
• Dextrose 5% em NaCl 0,9%;
• Dextrose 5% em água;
• Dextrose 5% em NaCl 0,45%;
• Dextrose 5% em NaCl 0,225%;
• Solução de Ringer Lactato;
• Solução de açúcar invertido 10%.

Não existem dados suficientes para recomendar o uso de Colistimetato de sódio com outros fármacos ou além das soluções para infusão listadas acima.

Administre a segunda metade da dose diária total através de infusão intravenosa lenta, iniciando 1 a 2 horas após a dose inicial, durante as próximas 22 a 23 horas. Na presença de comprometimento da função renal, reduzir a velocidade de infusão dependendo do grau de comprometimento renal.

A escolha da solução intravenosa e o volume a ser empregado são guiados pelas exigências do fluido e manejo do eletrólito.

Qualquer solução para infusão contendo Colistimetato de sódio deve ser recém preparada e deve ser usada em até 24 horas.

A superdosagem com colistimetato de sódio pode provocar bloqueio neuromuscular caracterizado por parestesia, letargia, confusão, tontura, ataxia, nistagmo, desordens da fala e apnéia. A paralisia do músculo do trato respiratório pode levar a apnéia, parada respiratória e morte. A superdosagem com o fármaco também pode causar insuficiência renal aguda, manifestada pela redução na produção de urina e aumento nas concentrações séricas de BUN e creatinina.

Como ocorre em qualquer caso de superdosagem, a terapia com Colistimetato de Sódio deve ser interrompida e devem ser usadas medidas gerais de suporte.

Não se sabe se o colistimetato sódico pode ser removido por hemodiálise ou diálise peritoneal em casos de superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800.722.6001, se você precisar de mais orientações.

Foi relatado que certos outros antibióticos (aminoglicosídeos e polimixina) podem interferir com a transmissão nervosa na junção neuromuscular. Com base nesta atividade reportada, estes não devem ser administrados concomitantemente com Colistimetato de Sódio, exceto se grande cuidado for exercido.

Relaxantes musculares curariformes (ex.: turbocurarina) e outros fármacos, incluindo succinilcolina, galamina, decametônio e citrato de sódio potencializam o efeito de bloqueio neuromuscular e devem ser utilizados com extremo cuidado em pacientes tratados com Colistimetato de Sódio.

Cefalotina sódica pode potencialziar a nefrotoxicidade do colistimetato de sódio. O uso concomitante de cefalotina sódica e Colistek deve ser evitado.

Resultados de Eficácia

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Clinicamente, o colistimetato de sódio tem sido de particular valor terapêutico em infecções agudas e crônicas do trato urinário causadas por linhagens sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. O colistimetato de sódio é clinicamente efetivo no tratamento de infecções devidas a outros bacilos gram-negativos que se tornaram resistentes aos antibióticos de amplo espectro

O colistimetato de sódio tem sido utilizado para tratar bacteriúria e outras infecções urinárias em mulheres grávidas durante o terceiro trimestre. Todavia, em vista da evidência de possíveis efeitos embriotóxicos e teratogênicos do colistimetato de sódio em coelhas grávidas, deve-se tomar cuidado com o uso desta droga em mulheres grávidas.

Os resultados de eficácia podem ser encontrados nas literaturas abaixo:

• P. Koomanachai, S. Tiengrim, P. Kiratisin, V. Thamlikitkul – International Journal of Infectious Diseases;
• Matthew E. Falagas and Sofia K. Kasiakou – Clinical Infectious Diseases 2005;42:1819.

Características Farmacológicas

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Características

Cada frasco contém colistimetato de sódio ou colistina metassulfonato pentassódico (300 mg de colistina base). O colistimetato de sódio é um antibiótico polipetídeo com um peso molecular aproximado de 1750.

A fórmula empírica é C₅₈H₁₀₅N₁₆Na₅O₂₈S₅ e a fórmula estrutural está representada abaixo:

Dbu é o ácido 2,4-diaminobutanoico, R é o 5-metilheptil em colistina A e 5-metiltexil em colistina B.

Propriedades farmacológicas

Antibiótico da família das polimixinas, também conhecido como Polimixina E e sua ação se dá combatendo infecções de diversas origens.

Farmacologia clínica

Microbiologia

Colistimetato de sódio é um agente de superfície que penetra e rompe a membrana da célula bacteriana. Foi demonstrado que tem atividade bactericida contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, em infecções in vitro e na clínica.

Microorganismos aeróbios gram-positivos

Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa.

Testes de sensibilidade

Colistimetato de sódio não está mais listado como um antimicrobiano para teste de rotina e não é reportado em laboratórios de microbiologia clínica.

Propriedades farmacodinâmicas

O Colistimetato de sódio é um antibiótico do grupo das polimixinas (também conhecido como Polimixina E), derivado de Bacillus polymixa var. colistinus. É um polipeptídeo e é ativo contra diversas cepas aeróbicas Gram-negativas.

Os antibióticos da classe das polimixinas são agentes de superfície e agem através da adesão à membrana celular da bactéria, o que altera sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas são agentes bactericidas eficazes contra diversas bactérias Gramnegativas com uma membrana externa hidrofóbica.

O Colistimetato de sódio possui atividade bactericida contra os seguintes bacilos anaeróbios gram-negativos:

Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., Eschirichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. e Shigella sp.

Os pontos de inflexão para resistência e susceptibilidade são:

• Susceptível (S) 4mg/L;
• Resistente (R) 8mg/L.

Os Gram-negativos aeróbios resistentes ao Colistimetato de sódio incluem:

Brucella sp., Burkholderia cepacia e espécies relacionadas, Neisseria sp., Providencia sp., Serratia sp. e os anaeróbios incluem o Bacteroides fragilis.

Resistência e resistência cruzada

Resistência ao colistimetato de sódio é rara, todavia foi relatada a aquisição de resistência por Pseudomonas aeruginosa mucóide em cerca de 3%, portanto os testes de susceptibilidade devem ser efetuados em pacientes tratados por períodos prolongados.

Estudos in vitro também indicaram a aquisição de resistência por algumas cepas de Salmonella e E. coli, sendo que o mecanismo da resistência parece envolver a modificação de lipopolissacarídeos dos grupos fosfato da parede celular. Isso é corroborado pelo fato de certos microorganismos naturalmente resistentes ao colistimetato de sódio como Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia apresentarem substituição completa de seus grupos lipopolissacarídeos.

Resistência cruzada

As polimixinas, incluindo o Colistimetato de sódio, possuem um mecanismo de ação diferente ao comparar com outros antibióticos e há evidências que demonstram que bactérias Gram-negativas resistentes a outros antibióticos podem ser sensíveis ao Colistimetato de sódio. A resistência às polimixinas não é cruzada com outros grupos de antibióticos.

Propriedades farmacocinéticas

A figura abaixo mostra o comportamento farmacocinético do Colistimetato de sódio após administração parenteral:

Níveis mais elevados foram obtidos em 10 minutos após administração IV. A concentração sérica declinou com uma meia-vida de 2-3 horas após administração intravenosa ou intramuscular em adultos e crianças, incluindo neonatos prematuros. O colistimetato de sódio é transferido através da barreira placentária e níveis sanguíneos de 1 mcg/mL são obtidos no feto após administração intravenosa à mãe.

Os níveis urinários médios variam de cerca de 270 mcg/mL em 2 horas para até 15 mcg/mL em 8 horas após administração intravenosa e de 200 até 25 mcg/mL durante um período similar após administração intramuscular.

Distribuição

Em um estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 5 a 7 mg/Kg/dia em doses divididas administradas como infusão IV, a Cmax foi de 21,4 ± 5mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 2,8 ± 1,8 mg/L.

A Cmax no stady-state foi de 23 ± 6 mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 4,5 ± 4mg/L.

Em outro estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 2.000.000 UI a cada 8 horas por 12 dias, a Cmax foi de 12,9 mg/L (5,7 - 29,6 mg/L) e a Cmin foi de 2,76 mg/L (1.0 – 6.2 mg/L).

Em voluntários sadios recebendo 150 mg de colistimetato de sódio equivalente a aproximadamente 2.000.000 UI por injeção em bolus, os níveis séricos de pico de 18 mg/L foram observados após 10 minutos.

O volume de distribuição foi calculado com 0,09 L/Kg em um estudo único com pacientes de fibrose cística.

Biotransformação

O Colistimetato de sódio converte-se em sua base in vivo.

Aproximadamente 80% da dose parenteral é recuperada inalterada na urina. Não há excreção biliar.

Eliminação

Após administração IV, a excreção é primariamente renal com 40% de uma dose parenteral recuperada na urina em 8 horas e cerca de 80% em 24 horas. A dose deve ser reduzida em casos de pacientes com comprometimento renal de modo a prevenir acumulação.

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,5 horas após administração IV para adultos sadios. Isto é comparável com uma meia-vida de eliminação de 3,4 ± 1,4 horas quando pacientes de fibrose cística receberam uma infusão única de 30 minutos via IV.

A cinética do colistimetato de sódio parece similar em todos os grupos de pacientes onde a função renal esteja normal.

Toxicologia

Toxicidade aguda

A DL₅₀ intravenosa foi de 41,5 mg/Kg em cães e 39 mg/Kg em camundongos, a toxicidade intramuscular foi de 42 mg/Kg em cães e 267 mg/Kg no camundongo.

Toxicidade subaguda

Em coelhos albinos e cães beagle, doses IV de 5,10 e 20 mg/Kg por 28 dias resultaram em níveis elevados de nitrogênio sanguíneo e urinário no cão (grupo de dose de 10 mg/Kg/dia) e em ambos os grupos na dose de 20 mg/Kg.

• Bula do Profissional do Medicamento Colis-Tek.