Bula do Colistimetato de Sódio Opem Pharmaceuticals

Colistimetato de sódio é indicado para o tratamento de infecções agudas e crônicas provocadas por certos bacilos gram-negativos. É indicado particularmente quando a infecção é causada por Pseudomonas aeruginosa. Este antibiótico não é indicado para infecções causadas por Proteus ou Neisseria. Colistimetato de sódio foi comprovado como sendo clinicamente eficaz no tratamento de infecções causadas pelos seguintes organismos gram-negativos: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Colistimetato de sódio pode ser usado para iniciar a terapia em infecções graves onde há suspeita de organismos gram-negativos e no tratamento de infecções por bacilos patogênicos gram-negativossuscetíveis. Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia do colistimetato de sódio e outros fármacos antibacterianos, deve ser usado apenas para tratar infecções confirmadas ou com grande suspeita de serem provocadas por bactérias.

Colistimetato de sódio é um antibiótico estéril de uso parenteral que quando reconstituído é adequado para a administração intramuscular ou intravenosa.

Colistimetato de sódio tem sido de particular valor terapêutico em infecções agudas e crônicas do trato urinário causadas por Pseudomonas aeruginosa. O colistimetato de sódio é clinicamente efetivo no tratamento de infecções devidas a outros bacilos gram-negativos que se tornaram resistentes aos antibióticos de amplo espectro (atua contra diversas bactérias). Tem sido utilizado para tratar bacteriúria (presença de bactérias na urina) e outras infecções urinárias em mulheres grávidas durante o terceiro trimestre. Todavia, em vista da evidência de possíveis efeitos embriotóxicos (tóxico para o feto) e teratogênicos (causa malformação ao feto) do colistimetato de sódio em coelhas grávidas, deve-se tomar cuidado com o uso desta droga em mulheres grávidas.

Você não deve usar colistimetato de sódio se tiver um histórico de hipersensibilidade (alergia) ao colistimetato de sódio ou a qualquer um dos seus componentes. Sabe-se que o colistimetato de sódio não deve ser utilizado em pacientes com miastenia gravis (doença muscular inflamatória).

Gravidez e lactação

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D.

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o colistimetato de sódio atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se administrado durante a gravidez. Estudos animais não demonstraram teratogenicidade (malformação ao feto); assim, o uso de colistimetato de sódio durante a gravidez só deve ser feito avaliandose fator de risco - benefício.

Não se sabe se o colistimetato de sódio é excretado no leite materno. Entretanto, o sulfato de colistina é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cuidado quando colistimetato de sódio for administrado a mulheres amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Colistimetato de sódio é fornecido em frascos contendo colistimetato de sódio equivalente a 150 mg de colistina base por frasco.

Reconstituição

O pó liofilizado de 150 mg/frasco-ampola deve ser reconstituído em 2 mL de água para injeção, fornecendo assim uma solução de 75 mg/mL de colistina base.

Agitar suavemente durante a reconstituição para evitar a formação de grumos.

Qualquer solução de infusão contendo colistimetato de sódio deve ser preparada no momento do uso.

Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para material particulado e descoloração antes da administração quando a solução e o recipiente assim o permitirem.

A dose máxima diária não deve exceder 5 mg/Kg/dia (2,3 mg/lb) com uma função renal normal.

Adultos e crianças administração intravenosa e intramuscular

Colistimetato de sódio deve ser administrado em 2 a 4 doses divididas em níveis de 2,5 a 5 mg/Kg/dia para pacientes com função deve ser administrado da severidade da infecção.

A dose diária deve ser reduzida na presença de qualquer comprometimento renal, que pode ser freqüentemente antecipado a partir do histórico clinico do paciente.

Modificações da dosagem na presença de insuficiência renal estão apresentadas na tabela 1.

Tabela 1: Sugestão de modificação de esquemas de dosagem de colistimetato de sódio em adultos com função renal prejudicada.

Grau de Comprometimento

Nota: A dose unitária sugerida é de 2,5 a 5,0 mg/Kg; todavia, o intervalo de tempo entre as injeções deve ser aumentado na presença de função renal prejudicada.

Administração intravenosa

Administração direta intermitente - injetar vagarosamente metade da dose total diária durante um período de 3 a 5 minutos a cada 12 horas.

Infusão continua: injetar vagarosamente metade da dose total diária de colistimetato para injeção a um destes veículos:

• NaC1 0,9%. 
• Dextrose 5% em NaCl 0,9%. 
• Dextrose 5% em água. 
• Dextrose 5% em NaCl 0,45%. 
• Dextrose em NaCl 0,0225%.
• Solução de Ringer com lactato. 
• Solução de açúcar invertido a 10%.

Não há dados suficientes para recomendar o uso de colistimetato de sódio com outros fármacos além das soluções de infusão acima relacionadas.

Administrar por infusão endovenosa lenta iniciando 1 a 2 horas após a dose inicial numa taxa de 5 a 6 mg/h na presença de função renal normal. Na presença de função renal comprometida, reduzir a taxa de infusão dependendo do grau de insuficiência renal.

A escolha de solução intravenosa e o volume a ser utilizado são guiados pelo requerimento de fluido e gerenciamento de eletrólitos.

A solução para infusão contendo colistimetato de sódio deve ser recém-preparada e deve ser usada em até 24 horas.

Este produto é de uso exclusivo hospitalar, com indicações restritas e só deve ser administrado por pessoal especializado em situações específicas. Deste modo, é responsabilidade do médico verificar cuidadosamente a prescrição e a correta administração do produto.

Insuficiência renal (mau funcionamento do rim)

Uma vez que o colistimetato de sódio é eliminado principalmente por excreção renal, deve ser utilizado com cautela quando existir a possibilidade de comprometimento da função renal. O declínio na função renal com a idade avançada deve se considerado.

Quando a insuficiência renal estiver presente, colistimetato de sódio poderá ser utilizado, mas um grande cuidado deve ser exercido e a dose deve ser reduzida proporcionalmente à extensão do comprometimento. A administração de quantidades do colistimetato de sódio em excesso ou capacidade excretória renal levará a altos níveis séricos e pode resultar em comprometimento posterior da função renal, iniciando um ciclo que, se não reconhecido, pode levar à insuficiência renal aguda, falência renal e concentrações posteriores do antibiótico até níveis tóxicos no organismo. Neste ponto a interferência na transmissão nervosa nas junções neuromusculares pode ocorrer e resultar em fraqueza muscular e apnéia.

Sinais facilmente reconhecíveis indicando o desenvolvimento de comprometimento da função renal são:

Diminuição do fluxo urinário, elevação de BUN (blood urine nitrogen - nitrogênio sanguíneo e urinário) e creatinina sérica. Se presentes, a terapia com colistimetato de sódio deve ser imediatamente descontinuada.

Se uma situação de risco de vida ocorrer, a terapia pode ser reinstalada com um nível de dose mais baixo após a queda dos níveis sanguíneos. Se apnéia ocorrer, pode ser tratada com respiração assistida, oxigênio e injeções de cloreto de cálcio.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Foi reportada neurotoxicidade (danos ao sistema nervoso), caracterizada por tontura, confusão ou distúrbios visuais após a administração parenteral.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D.

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o colistimetato de sódio atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se administrado durante a gravidez. Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade (malformação ao feto), assim, o uso de colistimetato de sódio durante a gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco - beneficio.

Não se sabe se o colistimetato de sódio é excretado no leite materno. Entretanto, o sulfato de colistina é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cuidado quando colistimetato de sódio for administrado a mulheres amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Idosos

O produto pode ser utilizado em idosos, desde que a função renal esteja monitorada e não haja histórico de comprometimento renal.

Crianças

O uso em crianças só deve ser feito após avaliação cuidadosa do fator risco-benefício.

Advertências do Colistimetato de Sódio Opempharma

Distúrbios neurológicos transitórios podem ocorrer. Estes incluem parestesia circumoral ou paralisia, tinido ou formigamento das extremidades, prurido generalizado (coceira), vertigem, tontura ou arrastamento da fala.

Por estas razões, os pacientes devem ser advertidos para não conduzirem veículos ou máquinas durante o tratamento. A redução da dose pode aliviar os sintomas. Não há necessidade de interrupção do tratamento, mas tais pacientes devem ser observados com cuidados particulares.

Pode ocorrer nefrotoxicidade (danos aos rins) e provavelmente é um efeito dependente da dose de colistimetato de sódio. Estas manifestações de nefrotoxicidade são reversíveis após a interrupção do antibiótico.

Foi relatada parada respiratória após a administração intramuscular de colistimetato de sódio. A insuficiência renal aumenta a possibilidade de apnéia (pausas na respiração) e bloqueio neuromuscular (redução da atividade muscular) após a administração de colistimetato de sódio. Assim, é importante seguir os regimes de dose recomendados. Foi relatada colite pseudomembranosa (inflamação do intestino) com quase todos os agentes antimicrobianos e pode variar em gravidade deste de um caso leve ao risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarréia subsequente à administração de agentes antibacterianos.

Foram relatadas as seguintes reações adversas:

• Gastrintestinal: Desconforto gastrintestinal.
• Sistema nervoso: Formigamento das extremidades e língua, fala arrastada, tontura, vertigem e parestesia (sensação cutânea de calor, frio, formigamento, pressão, etc).
• Pele: Coceira generalizada, urticária (alergia de pele) e exantema (erupção cutânea).
• Corpo como um todo: febre.
• Desvios laboratoriais: Aumento do nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina elevada e clearance reduzido da creatinina.
• Sistema respiratório: Angústia respiratória e apnéia (pausas na respiração)
• Sistema renal: Nefrotoxicidade (danos ao rim) e redução da produção de urina.

Os sintomas subjetivos relatados por adultos podem se manifestar em crianças pequenas, requerendo-se assim atenção especial à função renal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó Liófilo Injetável. Caixa com 1 frasco-ampola.

Para uso intravenoso ou intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

346 mg de colistimetato de sódio equivalente a 150 mg de colistina base.

A equivalência entre mg e UI para o colistimetato de sódio é:

1 mg de colistimetato de sódio corresponde aproximadamente a 12.740 UI.

346 mg de colistimetato de sódio corresponde aproximadamente a 4.408.040 UI.

A superdosagem com colistimetato de sódio pode provocar bloqueio neuromuscular caracterizado por parestesia (sensação cutânea de calor, frio, formigamento, pressão, etc), letargia (sonolência), confusão, tontura, ataxia (perda da coordenação), nistagmo (movimento involuntário, rápido e repetitivo dos olhos), desordens da fala e apnéia (pausas na respiração). A paralisia do músculo do trato respiratório pode levar a apnéia, parada respiratória e morte. A superdosagem com o fármaco também pode causar insuficiência renal aguda, manifestada pela redução na produção de urina e aumento nas concentrações séricas de BUN e creatinina.

Como ocorre em qualquer caso de superdosagem, a terapia com colistimetato de sódio deve ser interrompida e devem ser usadas medidas gerais de suporte.

Não se sabe se o colistimetato de sódio pode ser removido por hemodiálise (terapia de substituição renal) ou diálise peritoneal (processo de depuração do sangue) em casos de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800.722.6001, se você precisar de mais orientações.

Foi relatado que certos outros antibióticos (aminoglicosídeos e polimixina) podem interferir com a transmissão nervosa na junção neuromuscular (encontro entre nervo e músculo para realizar contração muscular). Com base nesta atividade reportada, estes não devem ser administrados concomitantemente (juntamente) com colistimetato de sódio, exceto se grande cuidado for exercido.

Relaxantes musculares curariformes (ex.: turbocurarina) e outros fármacos, incluindo succinilcolina, galamina, decametônio e citrato de sódio potencializam o efeito de bloqueio neuromuscular (redução da atividade muscular) e devem ser utilizados com extremo cuidado em pacientes tratados com colistimetato de sódio.

Cefalotina sódica pode potencialziar a nefrotoxicidade do colistimetato de sódio. O uso concomitante de cefalotina sódica e colistimetato de sódio deve ser evitado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

Clinicamente, o colistimetato de sódio tem sido de particular valor terapêutico em infecções agudas e crônicas do trato urinário causadas por linhagens sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. O colistimetato de sódio é clinicamente efetivo no tratamento de infecções devidas a outros bacilos gram-negativos que se tornaram resistentes aos antibióticos de amplo espectro

O colistimetato de sódio tem sido utilizado para tratar bacteriúria e outras infecções urinárias em mulheres grávidas durante o terceiro trimestre. Todavia, em vista da evidência de possíveis efeitos embriotóxicos e teratogênicos do colistimetato de sódio em coelhas grávidas, deve-se tomar cuidado com o uso desta droga em mulheres grávidas.

Os resultados de eficácia podem ser encontrados nas literaturas abaixo:

• P. Koomanachai, S. Tiengrim, P. Kiratisin, V. Thamlikitkul – International Journal of Infectious Diseases;
• Matthew E. Falagas and Sofia K. Kasiakou – Clinical Infectious Diseases 2005;42:1819.

Características Farmacológicas

Características

Cada frasco contém colistimetato de sódio ou colistina metassulfonato pentassódico (300 mg de colistina base). O colistimetato de sódio é um antibiótico polipetídeo com um peso molecular aproximado de 1750.

A fórmula empírica é C₅₈H₁₀₅N₁₆Na₅O₂₈S₅ e a fórmula estrutural está representada abaixo:

Dbu é o ácido 2,4-diaminobutanoico, R é o 5-metilheptil em colistina A e 5-metiltexil em colistina B.

Propriedades farmacológicas

Antibiótico da família das polimixinas, também conhecido como Polimixina E e sua ação se dá combatendo infecções de diversas origens.

Farmacologia clínica

Microbiologia

Colistimetato de sódio é um agente de superfície que penetra e rompe a membrana da célula bacteriana. Foi demonstrado que tem atividade bactericida contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, em infecções in vitro e na clínica.

Microorganismos aeróbios gram-positivos

Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa.

Testes de sensibilidade

Colistimetato de sódio não está mais listado como um antimicrobiano para teste de rotina e não é reportado em laboratórios de microbiologia clínica.

Propriedades farmacodinâmicas

O Colistimetato de sódio é um antibiótico do grupo das polimixinas (também conhecido como Polimixina E), derivado de Bacillus polymixa var. colistinus. É um polipeptídeo e é ativo contra diversas cepas aeróbicas Gram-negativas.

Os antibióticos da classe das polimixinas são agentes de superfície e agem através da adesão à membrana celular da bactéria, o que altera sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas são agentes bactericidas eficazes contra diversas bactérias Gramnegativas com uma membrana externa hidrofóbica.

O Colistimetato de sódio possui atividade bactericida contra os seguintes bacilos anaeróbios gram-negativos:

Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., Eschirichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. e Shigella sp.

Os pontos de inflexão para resistência e susceptibilidade são:

• Susceptível (S) 4mg/L;
• Resistente (R) 8mg/L.

Os Gram-negativos aeróbios resistentes ao Colistimetato de sódio incluem:

Brucella sp., Burkholderia cepacia e espécies relacionadas, Neisseria sp., Providencia sp., Serratia sp. e os anaeróbios incluem o Bacteroides fragilis.

Resistência e resistência cruzada

Resistência ao colistimetato de sódio é rara, todavia foi relatada a aquisição de resistência por Pseudomonas aeruginosa mucóide em cerca de 3%, portanto os testes de susceptibilidade devem ser efetuados em pacientes tratados por períodos prolongados.

Estudos in vitro também indicaram a aquisição de resistência por algumas cepas de Salmonella e E. coli, sendo que o mecanismo da resistência parece envolver a modificação de lipopolissacarídeos dos grupos fosfato da parede celular. Isso é corroborado pelo fato de certos microorganismos naturalmente resistentes ao colistimetato de sódio como Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia apresentarem substituição completa de seus grupos lipopolissacarídeos.

Resistência cruzada

As polimixinas, incluindo o Colistimetato de sódio, possuem um mecanismo de ação diferente ao comparar com outros antibióticos e há evidências que demonstram que bactérias Gram-negativas resistentes a outros antibióticos podem ser sensíveis ao Colistimetato de sódio. A resistência às polimixinas não é cruzada com outros grupos de antibióticos.

Propriedades farmacocinéticas

A figura abaixo mostra o comportamento farmacocinético do Colistimetato de sódio após administração parenteral:

Níveis mais elevados foram obtidos em 10 minutos após administração IV. A concentração sérica declinou com uma meia-vida de 2-3 horas após administração intravenosa ou intramuscular em adultos e crianças, incluindo neonatos prematuros. O colistimetato de sódio é transferido através da barreira placentária e níveis sanguíneos de 1 mcg/mL são obtidos no feto após administração intravenosa à mãe.

Os níveis urinários médios variam de cerca de 270 mcg/mL em 2 horas para até 15 mcg/mL em 8 horas após administração intravenosa e de 200 até 25 mcg/mL durante um período similar após administração intramuscular.

Distribuição

Em um estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 5 a 7 mg/Kg/dia em doses divididas administradas como infusão IV, a Cmax foi de 21,4 ± 5mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 2,8 ± 1,8 mg/L.

A Cmax no stady-state foi de 23 ± 6 mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 4,5 ± 4mg/L.

Em outro estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 2.000.000 UI a cada 8 horas por 12 dias, a Cmax foi de 12,9 mg/L (5,7 - 29,6 mg/L) e a Cmin foi de 2,76 mg/L (1.0 – 6.2 mg/L).

Em voluntários sadios recebendo 150 mg de colistimetato de sódio equivalente a aproximadamente 2.000.000 UI por injeção em bolus, os níveis séricos de pico de 18 mg/L foram observados após 10 minutos.

O volume de distribuição foi calculado com 0,09 L/Kg em um estudo único com pacientes de fibrose cística.

Biotransformação

O Colistimetato de sódio converte-se em sua base in vivo.

Aproximadamente 80% da dose parenteral é recuperada inalterada na urina. Não há excreção biliar.

Eliminação

Após administração IV, a excreção é primariamente renal com 40% de uma dose parenteral recuperada na urina em 8 horas e cerca de 80% em 24 horas. A dose deve ser reduzida em casos de pacientes com comprometimento renal de modo a prevenir acumulação.

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,5 horas após administração IV para adultos sadios. Isto é comparável com uma meia-vida de eliminação de 3,4 ± 1,4 horas quando pacientes de fibrose cística receberam uma infusão única de 30 minutos via IV.

A cinética do colistimetato de sódio parece similar em todos os grupos de pacientes onde a função renal esteja normal.

Toxicologia

Toxicidade aguda

A DL₅₀ intravenosa foi de 41,5 mg/Kg em cães e 39 mg/Kg em camundongos, a toxicidade intramuscular foi de 42 mg/Kg em cães e 267 mg/Kg no camundongo.

Toxicidade subaguda

Em coelhos albinos e cães beagle, doses IV de 5,10 e 20 mg/Kg por 28 dias resultaram em níveis elevados de nitrogênio sanguíneo e urinário no cão (grupo de dose de 10 mg/Kg/dia) e em ambos os grupos na dose de 20 mg/Kg.

Você deve conservar colistimetato de sódio em temperatura ambiente (entre 15ºC e 25ºC), protegido da luz, e da umidade, em sua embalagem original.

Observar o prazo de validade no rótulo, que é de 24 meses após a data de fabricação.

A solução para infusão contendo colistimetato de sódio deve ser recém-preparada e deve ser usada em até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar em até 24 horas e descartar qualquer quantidade remanescente no frasco.

Após reconstituição, este medicamento pode ser utilizado em até 7 dias se armazenado sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8 °C.

Características do medicamento

Antes da reconstituição o produto é um pó de coloração branca ou levemente bege.

Após a reconstituição a solução é clara e límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.2748.0031

Resp. Téc:
Raisa Ogawa Cavalcanti
CRF-SP 67.679

Opem Representação Importadora Exportadora e Distribuidora Ltda:
Rua Frei Caneca 356 – Consolação – São Paulo SP
CEP: 01307-000
CNPJ: 38.909.503/0001-57

SAC:
0800 774 0119

Fabricado por:
Hikma Itália SpA
Viale Certosa 10
27100 Pavia - Itália

Ben Venue Laboratories Inc:
Bedford, Ohio, 44146
Estados Unidos

Uso restrito a hospitais.