Bula do Cloxazolam

• Distúrbios emocionais, especialmente ansiedade, medo, fobias, tensão, inquietude, astenia e sintomas depressivos;
• Distúrbios comportamentais, especialmente má adaptação social;
• Distúrbios do sono, tais como dificuldade em dormir ou sono interrompido e despertar precoce;
• Sintomas somáticos, funcionais de origem psicogênica, sentimentos de opressão e certos tipos de dores.

As condições nas quais estes sintomas ocorrem frequentemente são:

• Neuroses, estados reacionais crônicos, reações patológicas subagudas;
• Distúrbios psicossomáticos dos sistemas cardiovascular, gastrintestinal, respiratório, muscular esquelético ou urogenital;
• Reações afetivas devido à moléstias agudas ou crônicas;
• Síndrome de abstinência ao álcool.

Outros empregos:

• Pré-medicação anestésica;
• Tratamento coadjuvante em psicopatia, retardo mental, psicoses, depressão endógena e psicogênica, distúrbios geriátricos.

• Estados comatosos;
• Depressão grave do sistema nervoso central;
• Miastenia grave;
• Histórico de hipersensibilidade à derivados benzodiazepínicos ou a componentes da fórmula;
• Insuficiência respiratória grave;
• Síndrome da apneia do sono;
• Insuficiência hepática grave.

Administração oral. O comprimido deve ser tomado com água, em doses fracionadas.

Dose inicial

• Pacientes com distúrbios de grau leve ou moderado, 1 a 3 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses diárias, conforme aplicável.
• Pacientes com distúrbios de grau moderado ou severo, 2 a 6 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses diárias.

Dose de manutenção

As doses devem ser ajustadas progressivamente de acordo com a resposta terapêutica.

• Para casos leves a moderados: de 2 a 6 mg, fracionados em 2 ou 3 doses, sendo a maior dose administrada à noite.
• Para casos graves, de 6 a 12 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses, sendo a maior dose administrada à noite.

Não se deve exceder a dose máxima recomendada (12 mg/dia).

Duração do uso em geral

• Uma acentuada melhora (após 2 a 6 semanas) deve permitir a redução gradual da posologia ou até a retirada completa do medicamento.
• O tratamento deve ser o mais curto possível. Como com todos os benzodiazepínicos de ação prolongada, os pacientes tratados com Cloxazolam devem ser regularmente monitorizados no início do tratamento, permitindo redução da dose ou da frequência de administração, caso necessário, para evitar uma superdose devido à possibilidade de acúmulo de metabólitos de Cloxazolam. O tratamento não deve ser prolongado sem reavaliação da necessidade de uma terapia continuada.

Distúrbios emocionais, como ansiedade, tensão

• Normalmente, a duração do tratamento não deve exceder 4-6 semanas, incluindo um período de redução gradual da dose.

Distúrbios do sono, tais como dificuldade em dormir, insônias e despertar precoce

• Normalmente, a duração do tratamento varia de alguns dias a duas semanas, e máximo de quatro semanas, incluindo um período de redução gradual da dose.

Pré-anestesia

• São recomendados 0,1 mg/kg de peso corpóreo, uma ou duas horas antes da cirurgia. Em casos de acentuada ansiedade, a mesma dose poderá ser administrada na noite precedente à intervenção cirúrgica.

População Alvo Geral

População adulta.

Populações especiais

Na presença de síndrome cerebral crônica ou glaucoma de ângulo fechado, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam deve ser reduzida.

Insuficiência renal

A experiência clínica em pacientes com insuficiência renal é limitada. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam deve ser reduzida.

Insuficiência hepática

A experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática é limitada. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam deve ser reduzida.

Cloxazolam é contraindicado nos casos de insuficiência hepática grave.

Pediátricos

A experiência clínica com Cloxazolam ainda é limitada. Portanto, o uso de Cloxazolam em crianças não é recomendado.

Observação: Em crianças com menos de 15 anos, a experiência clínica com Cloxazolam ainda é limitada.

Geriátricos

Os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam. Efeitos adversos graves, incluindo queda e prejuízo cognitivo, podem ocorrer durante o uso de benzodiazepínicos nesta população.

Portanto, estes pacientes devem ser monitorados frequentemente e a dose deve ser cuidadosamente ajustada, de acordo com a resposta ao tratamento.

Não há evidência de que os pacientes idosos requeiram uma posologia diferente da utilizada em pacientes adultos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A superdose com benzodiazepínicos normalmente se manifesta por vários graus de depressão do sistema nervoso central, variando de sonolência ao coma. Os sintomas nos casos leves incluem sonolência, confusão mental e letargia.

Em casos mais graves e especialmente se outras drogas ou álcool forem ingeridos, os sintomas podem incluir ataxia, hipotonia, hipotensão, depressão cardiovascular, depressão respiratória, estado hipnótico, coma e morte.

Assim como no gerenciamento de qualquer superdose intencional, deve-se considerar que múltiplos fármacos podem ter sido ingeridos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cloxazolam pode potencializar os efeitos inibidores centrais dos neurolépticos (antipsicóticos), antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, narcóticos, analgésicos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e sedativos anti-histamínicos. Essa potencialização pode ser utilizada terapeuticamente, especialmente pela combinação de Cloxazolam com antidepressivos. Deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam em associação com depressores do sistema nervoso central. No caso dos analgésicos narcóticos, pode-se desenvolver maior euforia, levando ao aumento da dependência psicológica.

A administração concomitante de Cloxazolam e medicamentos anti-hipertensivos (ex., clonidina, pindolol, di-hidralazina, diuréticos e metoprolol) não apresentou quaisquer alterações significativas nos parâmetros pressão arterial, reações adversas e ECG.

A administração concomitante de medicamentos anticoagulantes e Cloxazolam (ex. femprocumona) não apresentou quaisquer alterações significativas no tempo de protrombina.

A ingestão concomitante de álcool não é recomendada. O efeito sedativo pode ser aumentado quando utilizado simultaneamente com o álcool. Isso afeta a habilidade de conduzir e utilizar máquinas.

Substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (principalmente citocromo P450) podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos. Este efeito também se aplica aos benzodiazepínicos que são metabolizadas apenas por conjugação, mesmo em menor grau.

Resultados de Eficácia

---

Estudos clínicos

Os resultados de três estudos separados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados por placebo, de grupos paralelos de dose flexível de 2-12 mg/dia de Cloxazolam em pacientes com estados crônicos de ansiedade fóbica ou generalizada moderada a grave, foram agrupados (N=183). Para os pacientes tratados com Cloxazolam , observou-se melhora ≥ 60% em relação ao basal no final do estudo (dia 42), em 21 dos 33 itens avaliados utilizando a lista de sintomas-Sandoz (SCL). Estes incluíram oito sintomas relacionados à ansiedade ou medo, três sintomas associados com distúrbios do sono e quatro sintomas relacionados aos sintomas depressivos e má adaptação social. Com exceção do retardo psicomotor e diminuição da libido, observou-se melhora mais acentuada em relação ao basal em todos os sintomas avaliados para Cloxazolam comparado ao placebo. Essa melhora foi estatisticamente significativa em 26 dos 33 sintomas avaliados no dia 42. Observou-se melhora significativa no grupo Cloxazolam comparado ao placebo já no dia 7 para 4 sintomas (sentimentos de tristeza, sensações de dor, agitação interior e despertar precoce), e a maioria dos sintomas também apresentaram essa melhora no dia 14 e dia 21.

Análise pelo subgrupo síndrome mostrou melhora estatisticamente significativa do basal até dia 42 nos pacientes tratados com Cloxazolam comparado ao placebo em ‘afetividade’, ‘sono’, ‘processo de pensamento’, ‘conteúdo do pensamento’ e ‘comportamento social’. Com exceção de ‘processo de pensamento’ e ‘comportamento social’, isso também acontece em todas as outras avaliações pós-basal (ou seja, dia 7, 14 e 21). Também foi observada melhora estatisticamente significativa em favor de Cloxazolam na pontuação total SCL em todos os momentos pós-basal.

A análise da pontuação total no Zung (paciente) Self Rating Scale – escala de autopontuação de Zung – mostrou melhora do basal para o dia 42 de 58% e 35% para Cloxazolam e placebo, respectivamente. A diferença entre Cloxazolam e placebo foi estatisticamente significante no dia 14, dia 21 e dia 42.

A avaliação subjetiva global, medida pelo Early Clinical Drug Evaluation Program (ECDEU) Mental Illness Severity Scale – Escala de Gravidade de Doença Mental do Programa de Avaliação Clínica Precoce da Droga apresentou uma melhora significativa do basal para o dia 42 no grupo Cloxazolam em comparação ao grupo placebo (51% e 23%, respectivamente).

Referências bibliográficas

1. [Fischer-Cornelssen KA (1981)]. Multicenter trials and complementary studies of Cloxazolam, a new anxiolytic drug. Drug Res 31(II):10,1757-1765.
2. MT 14-411 Cloxazolam Cloxazolam . Pooling multicenter double blind studies comparing MT and placebo b.i.d. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland, 17-Apr-1978.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: ansiolíticos (Código ATC: N05BA22).

Mecanismo de ação

A partir de um grande número de investigações eletrofisiológicas, sabe-se que os benzodiazepínicos potencializam as ações do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no seu receptor. Acredita-se que os benzodiazepínicos produzam seus efeitos evidentes modulando o sistema GABA no cérebro, já que este efeito de reforço GABA foi encontrado em vários sistemas biológicos diferentes.

Farmacodinâmica

Em experimentos com animais, Cloxazolam exerce efeitos tranquilizantes, anticonvulsivantes e de habituação. Investigações neurofisiológicas indicam que as propriedades tranquilizante e anticonvulsivante são devidas à ação inibitória de Cloxazolam no sistema límbico e do hipotálamo; a sedação (inibição do sistema de alerta) é menos pronunciada. Cloxazolam apresenta um efeito relaxante muscular menos pronunciado que os tranquilizantes menores adotados como padrão.

Em humanos, as doses terapêuticas de Cloxazolam produzem alívio principalmente da ansiedade, do medo, da inquietude, da tensão, da agitação, dos sintomas depressivos e de vários tipos de insônia, não causando, de modo geral, sonolência ou ataxia.

Cloxazolam tem propriedades tranquilizante e anticonvulsivante. Os estudos neurofisiológicos demonstraram que estes dois efeitos são devidos à inibição do sistema límbico e do hipotálamo, os efeitos sedativos (inibição do sistema de alerta) são menos acentuados.

Cloxazolam tem um efeito relaxante muscular menor em comparação com tranquilizantes clássicos. Em doses terapêuticas, Cloxazolam elimina principalmente a ansiedade, tensão e vários tipos de insônia, geralmente sem causar sonolência ou ataxia.

Farmacocinética

Absorção

O Cloxazolam é rapidamente absorvido após a administração oral de 14C-Cloxazolam em humanos e cerca de 50% da droga marcada radioativamente foi excretada na urina. Os estudos de radioatividade realizados em animais confirmaram que mais de 75% da droga é absorvida após a administração oral. Os picos de concentração plasmática do metabólito ativo (CND) são atingidos entre 2 e 3 horas após uma dose de Cloxazolam , indicando que a droga sofre rápido metabolismo.

Metabolismo

Duas vias foram identificadas no rápido metabolismo de Cloxazolam. A primeira via leva à hidroxilação da droga e, posteriormente, resulta na formação de cloro-N-desmetil diazepam (CND). Este derivado hidróxi é então parcialmente glicuronizado e eliminado na bile. A segunda via leva à formação de um derivado amino-benzofenona que sofre conjugação após clivagem do núcleo diazepínico e é, posteriormente, hidroxilado.

O Cloxazolam é rapidamente metabolizado em seu principal metabólito ativo, clordesmetil diazepam (CND), resultando em um nível mensurável baixo do fármaco inalterado no plasma. O metabólito ativo (CND) tem cerca de 1.000 vezes maior afinidade ao receptor benzodiazepínico do que o Cloxazolam.

Distribuição

A concentração plasmática máxima do metabolito ativo (CND) atinge 7,79 ± 1,6 ng/mL após a administração oral única de 2 mg Cloxazolam. Após três vezes a administração diária de 1 mg de Cloxazolam, as concentrações de estado de equilíbrio são atingidas em 8 a 10 dias. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo no platô variam de 24 a 26 ng/mL.

A ligação de Cloxazolam e seu metabólito ativo, CND, às proteínas plasmáticas, é de 96% e 94%, respectivamente.

Passagem para o leite

Os dados disponíveis referentes a estudos em animais demonstraram que Cloxazolam é excretado no leite de ratas. A extrapolação dos resultados em ratos para humanos indica que o lactente pode ingerir no máximo 0,1% da dose materna de Cloxazolam. No entanto, não se pode excluir o risco para o lactente.

Eliminação

O fármaco é excretado principalmente por via biliar e apenas uma pequena porcentagem da dose (cerca de 18%) é eliminada por via renal. O metabólito ativo, CND, é eliminado em um padrão bioexponencial com uma meia-vida de eliminação lenta de cerca de 66 horas. A administração crônica de Cloxazolam indica que não há acúmulo da droga e que não há impacto sobre o seu próprio metabolismo.

Populações especiais

Pediátricos

A farmacocinética de Cloxazolam não foi estudada nessa população.

Pacientes com disfunção hepática

O principal metabólito ativo de Cloxazolam (CND) foi administrado por via oral a 6 pacientes com disfunção hepática e por via intravenosa a 2 pacientes com disfunção hepática. Apesar de existir uma variabilidade considerável nos dados, a maioria dos pacientes com doença hepática mostrou depuração total de CND mais lenta e meia-vida de eliminação prolongada. Embora esses dados tenham sido obtidos após a administração do principal metabólito ativo de Cloxazolam , deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam nesta população.

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética de Cloxazolam não foi estudada nessa população. Entretanto, a meia-vida de eliminação pode ser aumentada e, portanto, deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam nesta população.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos agudos, subcrônicos e crônicos em roedores e cães demonstraram que Cloxazolam tem baixo grau de toxicidade.

A administração de Cloxazolam em ratos não demonstrou efeito na fertilidade masculina ou feminina e não houve indicação de efeitos teratogênicos em camundongos, ratas e coelhas grávidas. A diminuição da sobrevida perinatal em ratos foi atribuída ao efeito tranquilizante de Cloxazolam sobre a mãe durante o parto e o período pós-natal precoce, uma vez que não se observou nenhum efeito na sobrevivência da prole quando o tratamento foi interrompido antes do parto. Estudos pré-clínicos com Cloxazolam não demonstraram indicação de potencial mutagênico ou carcinogênico.

• Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.

Ansiedade, Astenia, Depressão, Distúrbios Psicossomáticos, Dor, Inquietação, Insônia, Psicose, Retardo Mental