Clortalidona

Hipertensão arterial essencial, nefrogênica ou sistólica isolada; como terapia primária ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca congestiva estável de grau leve a moderado (classe funcional II ou III da New York Heart Association, NYHA).

Edema de origem específica

• Edema decorrente de insuficiência venosa periférica crônica; terapia de curto prazo, se medidas físicas provarem ser insuficientes;
• Ascite decorrente de cirrose hepática em pacientes estáveis sob controle rigoroso;
• Edema decorrente de síndrome nefrótica.

Tratamento profilático de cálculo de oxalato de cálcio recorrente, em pacientes com hipercalciúria normocalcêmica idiopática. 

• Anúria, insuficiência hepática grave e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina menor do que 30 mL/min);
• Hipersensibilidade à Clortalidona, a outros derivados sulfonamídicos ou a qualquer um dos excipientes;
• Hipocalemia refratária ou condições que envolvam perda aumentada de potássio, hiponatremia e hipercalcemia;
• Hiperuricemia sintomática (história de gota ou cálculo de ácido úrico);
• Hipertensão durante a gravidez. 

O comprimido deve ser ingerido de preferência pela manhã, com o auxílio de um líquido e junto com algum alimento.

Quando acontecer do paciente se esquecer de tomar uma dose, ele deve ingeri-la logo que se lembrar; no entanto se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, a dose esquecida não deve ser tomada e o paciente deve retornar ao esquema de tratamento. A dose não deve ser dobrada.

Posologia do Clortalidona

Como ocorre com todos os diuréticos, a terapia deve ser iniciada com a menor dose possível. Essa dose deve ser titulada de acordo com a resposta individual do paciente para se obter o benefício terapêutico máximo, enquanto se mantêm os efeitos colaterais em nível mínimo.

Hipertensão

A variação da dose clinicamente eficaz é de 12,5 a 50 mg/dia. As doses iniciais recomendadas são de 12,5 ou 25 mg/dia, sendo a última suficiente para produzir a redução da pressão sanguínea máxima na maioria dos pacientes.

O efeito total é atingido após 3 a 4 semanas para uma determinada dose.

Se a redução da pressão arterial for inadequada com 25 ou 50 mg/dia, recomenda-se um tratamento combinado com outros fármacos anti-hipertensivos.

Depleção de sódio e/ou de volume devem ser corrigidas antes do uso de Clortalidona comprimido em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador dos receptores da angiotensina, ou um inibidor direto da renina ou o tratamento deve iniciar sob supervisão médica rigorosa.

Insuficiência cardíaca congestiva estável (classe funcional II ou III)

A dose inicial recomendada é de 25 a 50 mg/dia; em casos graves, pode-se aumentar a dose até 100 a 200 mg/dia. A dose usual de manutenção é a menor dose efetiva, por exemplo, 25 a 50 mg diariamente ou em dias alternados.

Se a resposta for inadequada, pode-se adicionar ao tratamento um digitálico e/ou um inibidor da ECA (ou um bloqueador dos receptores da angiotensina).

Depleção de sódio e/ou de volume devem ser corrigidas antes do uso de Clortalidona comprimido em combinação com um inibidor da ECA ou um bloqueador dos receptores da angiotensina, ou um inibidor direto da renina ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica rigorosa.

Edema de origem específica

A menor dose eficaz é identificada por titulação e administrada somente durante períodos limitados. Recomenda-se que as doses não devem exceder a 50 mg/dia.

Tratamento profilático do cálculo de oxalato de cálcio recorrente em hipercalciúria normocalcêmica

Na maioria dos casos a dose profilática ótima é 25 mg/dia. A eficácia não aumenta com doses acima de 50 mg/dia.

Crianças e adolescentes

Dados de estudos clínicos sobre o uso de Clortalidona comprimido nesta população de pacientes é limitado. Em crianças e adolescentes com peso superior a 40 Kg, recomenda-se uma dose inicial de 12,5 mg (0,3 mg/Kg), sendo que a dose máxima de manutenção não deve exceder 50 mg/dia.

A menor dose eficaz deve ser usada em crianças e adolescentes. Por exemplo, uma dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/48hs e uma dose máxima de 1,7 mg/kg/48hs tem sido usada.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

A Clortalidona comprimido e os diuréticos tiazídicos perdem seu efeito diurético quando o clearance (depuração) de creatinina é < 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Quando usado para tratar a ascite cirrótica, assim como outros diuréticos, os tiazídicos podem precipitar o desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática e síndrome hepatorrenal.

Pacientes idosos (65 anos e acima)

A menor dose padrão efetiva de Clortalidona comprimido é recomendada a pacientes idosos (65 anos e acima). Nos pacientes idosos, a eliminação de Clortalidona é mais lenta do que em jovens adultos sadios, embora a absorção seja a mesma.

Portanto, recomenda-se rigorosa observação médica quando pacientes em idade avançada forem tratados com Clortalidona.

Método de Administração

Recomenda-se uma dose única diária ou em dias alternados, administrada oralmente pela manhã, com alimento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Em consequência da administração concomitante dos seguintes medicamentos podem ocorrer interações com Clortalidona comprimido:

Medicamentos que afetam o nível sérico de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de corticosteroides, ACTH, agonistas beta2, anfotericina, carbenoxolona e estimulantes laxativos, e altas doses de penicilina e, salicilatos.

Lítio

Os diuréticos aumentam o nível de lítio no sangue; portanto, esse nível deve ser monitorizado em pacientes sob terapia concomitante de Clortalidona comprimido com lítio.

Onde o tratamento com lítio induziu poliúria, os diuréticos podem exercer um efeito antidiurético paradoxal.

Glicosídeos digitálicos

Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos.

Outros agentes anti-hipertensivos

Os diuréticos potencializam a ação dos fármacos anti-hipertensivos (por ex., guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio e inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e inibidores diretos da renina).

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

A hiponatremia provocada pelos diuréticos pode ser intensificada pela administração concomitante de alguns medicamentos que também produzem a hiponatremia, tais como: antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, antineoplásicos, etc.

Cautela é recomendada na administração a longo prazo desses medicamentos.

Álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Alopurinol

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais

A administração concomitante de certos medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (por ex., indometacina), incluindo inibidores da COX-2, pode reduzir a atividade diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos, tendo ocorrido casos isolados de deterioração da função renal em pacientes predispostos.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno), aparentemente em função de uma diminuição da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

Agentes antidiabéticos

Pode ser necessário reajustar a dosagem de insulina e de agentes antidiabéticos orais.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Agentes antineoplásicos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.

Amantadina

A administração concomitante pode aumentar o risco de reação adversa causada por amantadina.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potenciar o aumento do cálcio no soro.

Sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

Relaxantes da musculatura esquelética

Os diuréticos potencializam a ação dos relaxantes musculares, como derivados do curare.

Diazóxido

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o efeito hipoglicemiante do diazóxido.

Resinas de troca iônica

A absorção de diuréticos tiazídicos é prejudicada pela presença de resinas de troca aniônica como a colestiramina ou colestipol, e uma diminuição do efeito farmacológico pode ser esperada.

No entanto, organizando os horários de administração da Clortalidona e resina, de forma que a Clortalidona seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração da resina, pode potencialmente minimizar a interação.

Resultados de Eficácia

A Clortalidona é recomendada como primeira linha no tratamento da hipertensão. Em estudo randomizado, ativamente controlado, envolvendo 33.357 pacientes hipertensos com fatores de risco para ao menos uma outra doença coronária, doses diárias de 12,5 a 25 mg de Clortalidona foram igualmente ou mais efetivas que anlodipino (2,5 a 10 mg/dia) ou lisinopril (10 a 40 mg/dia) no controle da pressão arterial e na prevenção de eventos coronarianos maiores, prolongando a sobrevivência [1]. A média do acompanhamento nesse estudo foi de 4,9 anos. A meta de obtenção de valores de pressão menor que 140/90 mmHg foi melhor cumprida por Clortalidona ao longo dos 5 primeiros anos. No quinto ano, o tratamento foi eficaz nas seguintes proporções: 68%, 66% e 61% para pacientes tratados com Clortalidona, anlodipino e lisinopril, respectivamente. Além disso, a Clortalidona foi mais eficaz que o anlodipino na prevenção de insuficiência cardíaca e mais eficaz que o lisinopril tanto nesse quesito quanto na prevenção de eventos cardiovasculares agregados, angina e arritimias. Esse estudo foi muito bem controlado para todas as variáveis e estabeleceu bem a eficácia da Clortalidona no tratamento da hipertensão.

Outros estudos anteriores mostram a eficácia da Clortalidona como sendo muito similar a de beta-bloqueadores[2].

Avaliando-se a dosagem, eficácia semelhante foi relatada para 15 mg de Clortalidona (formulação polimérica biocompatível) uma vez ao dia e 25 mg de Clortalidona (formulação regular) uma vez ao dia no tratamento de hipertensão leve [3]. A redução da pressão arterial foi semelhante entre os grupos e superior ao placebo duas semanas após o início do tratamento. A hipocalemia foi menos significante na dose menor de Clortalidona.

A Clortalidona é efetiva no tratamento de edemas de diversas origens. Os efeitos favoráveis do medicamento no edema podem ser observados após 2 dias de tratamento, mas a perda de peso pode demorar até duas semanas para ocorrer [4, 5, 6, 7]. Quando combinada com furosemida, a Clortalidona é eficaz no tratamento inclusive de edemas refratários [8].

Na profilaxia do desenvolvimento de cálculos de oxalato de cálcio, a Clortalidona mostrou-se efetiva. Em estudo duplocego, randômico, foram administradas doses diárias de 25 ou 50 mg de Clortalidona. Observou-se 90% de decréscimo nas proporções preditivas de cálculos de oxalato de cálcio para ambas as dosagens de Clortalidona [9].

Num estudo envolvendo 4.736 idosos com pressão sistólica entre 160 e 219 mmHg e diastólica abaixo de 90 mmHg foram administradas, numa primeira etapa, 12,5 ou 25 mg de Clortalidona aos pacientes. Um acompanhamento de 4 anos e meio demonstrou que a insuficiência cardíaca fatal e não-fatal ocorreu em 55 de 2.365 pacientes sob o efeito da terapia e em 105 de 2.371 pacientes tratados com placebo. Observou-se proteção efetiva da Clortalidona contra a insuficiência cardíaca e uma redução de risco de 80% em pacientes com infarto do miocárdio prévio ao tratamento [10].

A terapêutica com as tiazidas, em geral, têm sido identificada como efetiva no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve, tanto aguda quanto crônica, oferecendo remoção de fluidos extracelulares e, consequentemente, de seus sintomas [8, 11, 12].

Referências Bibliográficas

1. Anon: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.
2. Appel LJ: The verdict from ALLHAT - thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension (editorial). JAMA 2002; 288:3039-3042.
3. Vardan S, Mehrotra KG, Mookherjee S et al: Efficacy and reduced metabolic side effects of a 15 mg chlorthalidone formulation in the treatment of mild hypertension: a multicenter study. JAMA 1987; 258:484-488.
4. Mattsson B & von Schoultz B: A comparison between lithium, placebo and a diuretic in premenstrual tension. Acta Psychiatr Scand Suppl 1974; 255:75-84.
5. Schirmbock J: Clinical and experimental studies on the treatment of traumatic edema. Med Klin 1971; 66:1299-1303.
6. Sanders JG, Gillis S III, Marketo DL Jr et al: Chlorthalidone in edema of pregnancy. N Y State J Med 1965; 65(6):762-764.
7. Muller W: Vergleichende untersuchungen uber den einfluss verschiedener antiphlogistica und eines diureticums auf das postraumatische oedem bei operierten unterschenkelfrakturen. Arzneimittelforschung 1965; 15:1323.
8. Paul S. Balancing diuretic therapy in heart failure: loop diuretics, thiazides, and aldosterone antagonists. Congest Heart Fail. 2002, 8(6): 307-12.
9. Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988, 138 (4): 679-84.
10. Kostis JB, Davis BR, Cutler J et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertensions. SHEP Cooperative Research. JAMA 1997. 278 (3): 212-6.
11. Erdmann E. The management of heart failure: an overview. Basic Res Cardiol, 2000. Supl 1: 3-7.
12. Follath F. Do diuretics differ in terms of clinical outcomes in congestive heart failure? Eur Heart J, 1998, Suppl P: P5-8.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A Clortalidona, substância ativa de Clortalidona, é quimicamente relacionada às sulfonamidas, no entanto, é um diurético do grupo das tiazidas com ação prolongada.

A tiazida e os diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na + e Cl - ) e promovendo a reabsorção de Ca ++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na + e água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K + e H+ .

Farmacodinâmica

Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de Clortalidona. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dosedependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.

Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado.

Em indivíduos hipertensos, a Clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de Clortalidona é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.

Como ocorre com outros diuréticos, quando Clortalidona é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia primária. Estudos clínicos randomizadosrealizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares(derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.

O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.

Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduzirem a excreção de Ca ++ , estes têm sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio. Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado serem benéficos na diabetes insípidus nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de Clortalidona é de aproximadamente 64% e picos de concentração sanguínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de C_máx são 1,5 mcg/mL (4,4 mcmol /L) e 3,2 mcg/mL (9,4 mcmol/L), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Com doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sanguíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/mL (21,2 mcmol/L), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.

Distribuição

No sangue, somente uma pequena fração de Clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de Clortalidona no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). In vitro, a ligação da Clortalidona às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina.

A Clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de Clortalidona antes e depois do parto, os níveis de Clortalidona no sangue fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno. As concentrações de Clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sanguíneo materno.

Biotransformação / Metabolismo

O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.

Eliminação

A Clortalidona é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meiavida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da Clortalidona absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal médio de 60 mL/min.

Populações especiais

A disfunção renal não altera a farmacocinética da Clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue ou do plasma. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com Clortalidona.

Experiência pré-clínica

Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicasforam induzidas em cultura de células de ovário de hamster chinês.

Nenhuma indução de reparo no DNA foi encontrado em hepatócitos de rato. Teste em micronúcleos em medula ósse de e fígado deratos não revelaram evidências de lesão cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a Clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a Clortalidona. Estudos de toxicidade genética têm mostrado que a Clortalidona não é genotóxica.

Estudos de teratogenicidade em camundongos, ratos, hamsters e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico em múltiplos da dose clínica (até 500 vezes a dose clínica). Um aumento do número de reabsorções do embrião foi observado em um estudo em camundongos com uma dose de 50 vezes a dose clínica, no entanto, isso não foi observado em três outros estudos em ratos com a mesma dose. Um aumento da toxicidade embrio-fetal na presença de toxicidade materna foi observada em um estudo realizado em ratos a partir de uma dose correspondente a 19 vezes a dose clínica, no entanto, resultados similares não foram relatados em outros estudos realizados em ratos, mesmo em doses mais elevadas.

A Clortalidona mostrou não ter qualquer efeito na fertilidade em ratos, na dose correspondente a 25 vezes a dose máxima humana.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Higroton^®.