Clorpropamida (4)

Diabetes tipo 2

Clorpropamida comprimidos está indicado para uso em associação com dieta e exercícios para melhorar o controle da glicemia em adultos com diabetes tipo 2.

Clorpropamida é contraindicado a pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;
• Cetoacidose diabética com ou sem coma (esta condição deve ser tratada com insulina);
• Diabetes tipo 1.

Geral

Ao se iniciar o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, deve-se enfatizar o uso de dieta como primeira forma de tratamento. Restrição calórica e perda de peso são essenciais no tratamento do paciente diabético obeso. A dieta isolada pode ser eficaz no controle de glicemia e nos sintomas de hiperglicemia. A importância das atividades físicas regulares deve ser também enfatizada e os fatores de riscos cardiovasculares devem ser identificados e medidas corretivas aplicadas quando possível.

Alguns pacientes demonstraram resposta inicial inadequada (falha primária) ou perda gradativa da resposta às sulfonilureias (falha secundária), incluindo Clorpropamida. Alternativamente, Clorpropamida pode ser efetivo em alguns pacientes que não responderam, ou tiveram a resposta cessada às sulfonilureias.

Ao considerar o uso de Clorpropamida em pacientes assintomáticos, deve-se observar que o controle da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 não dependente de insulina ainda não foi definitivamente estabelecido como eficaz na prevenção das complicações cardiovasculares ou neurológicas a longo prazo do diabetes.

Regime posológico

Não existe um regime posológico fixo para o tratamento de diabetes tipo 2 com Clorpropamida ou outros agentes hipoglicemiantes. A glicemia do paciente deverá ser monitorada periodicamente para determinar a sua dose mínima eficaz, para detectar falha primária, isto é, resposta hipoglicemiante inadequada à máxima dose recomendada, e para detectar falha secundária, isto é, perda da resposta hipoglicemiante adequada após um período inicial de eficácia. O nível de hemoglobina glicada deverá ser também monitorado ao se analisar a resposta do paciente ao tratamento.

A administração a curto prazo de Clorpropamida poderá ser suficiente durante períodos transitórios de perda de controle em pacientes geralmente bem controlados com a dieta.

A dose total diária é geralmente tomada uma única vez, junto com café da manhã. Ocasionalmente, casos de intolerância gastrintestinal poderão ser reduzidos ao se dividir a dose diária.

Uma dose de ataque inicial não é necessária e não deve ser administrada.

Tratamento inicial

O paciente diabético estável de meia idade, com diabetes tipo 2 de grau leve a moderadamente grave, deve iniciar com a dose diária de 250 mg (um comprimido).

Não é necessário um período de transição ao transferir pacientes em uso de outros hipoglicemiantes orais para Clorpropamida. O medicamento anterior pode ser descontinuado em qualquer ocasião, e a Clorpropamida iniciada imediatamente. Ao prescrever a Clorpropamida, deverá ser dada a devida consideração a sua maior potência.

A grande maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, de grau leve ou moderadamente grave, em tratamento com insulina, pode passar a usar diretamente o medicamento oral, com descontinuação imediata da insulina. Nos pacientes que necessitam de mais de 40 unidades diárias de insulina, o tratamento com Clorpropamida pode ser iniciado com uma redução de 50% de insulina durante os primeiros dias, e com reduções subsequentes dependendo da resposta.

Durante o período de retirada da insulina, o paciente deve fazer o automonitoramento para avaliar os níveis de glicose, pelo menos três vezes ao dia. No caso de resultados anormais, o médico deve ser notificado imediatamente. Em alguns casos é aconselhável considerar a hospitalização durante o período de transição.

Cinco a sete dias após o início do tratamento, o nível sérico de Clorpropamida atinge um platô. A dosagem pode ser subsequentemente ajustada para aumento ou redução, sendo que os aumentos não deverão ser superiores a 50-125 mg em intervalos de 3 a 5 dias para obtenção do controle ideal. Ajustes mais frequentes em geral não são aconselháveis.

Terapia de manutenção

A maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, moderadamente grave é controlada com aproximadamente 250 mg diários (1 comprimido). Vários investigadores constataram que alguns pacientes com diabetes de menor intensidade são bem controlados com doses diárias de 125 mg (1/2 comprimido) ou menos. Muitos dos pacientes diabéticos mais graves podem requerer 500 mg diários (2 comprimidos) para um controle adequado.

Os pacientes que não respondem adequadamente à dose de 500 mg diários geralmente não responderão a doses mais elevadas. Doses de manutenção superiores a 750 mg diários (3 comprimidos) devem ser evitadas.

Pacientes que necessitem doses elevadas ou uso frequente de outros hipoglicemiantes orais podem ter controle facilitado com o uso de Clorpropamida.

Uso em pacientes idosos e pacientes com alto risco

Para diminuir o risco de hipoglicemia em pacientes de risco incluindo pacientes idosos, debilitados ou desnutridos, pacientes com ingestão calórica irregular e pacientes com distúrbios da função renal ou hepática, a dose inicial e de manutenção deverá ser conservadora para evitar reações hipoglicemiantes.

Devido ao fato do paciente diabético geriátrico parecer ser mais sensível ao efeito hipoglicêmico das sulfonilureias, seu tratamento deve ser iniciado com doses menores de Clorpropamida: 125 mg diários.

Uso em crianças

A segurança e eficácia do medicamento para uso em crianças não foi estabelecida.

Os produtos abaixo podem levar à hipoglicemia

A ação hipoglicemiante das sulfonilureias pode ser potencializada por alguns fármacos, incluindo fármacos antiinflamatórios não esteroides e outros agentes que são altamente ligados a proteínas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecida, cumarínicos, inibidores da monoaminoxidase e agentes bloqueadores beta-adrenérgicos.

Quando tais fármacos são administrados a um paciente recebendo Clorpropamida, o mesmo deve ser observado atentamente quanto à hipoglicemia. Quando tais fármacos são retirados de um paciente recebendo Clorpropamida, este deve ser cuidadosamente observado quanto à perda de controle.

Antifúngicos

Voriconazol

Embora não estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de sulfonilureias (por ex., tolbutamida, glipizida e glibenclamida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se monitoramento cuidadoso da glicose sanguínea durante a coadministração.

Miconazol

Uma interação potencial entre o miconazol oral e os agentes hipoglicêmicos orais levando a hipoglicemia grave foi relatada com algumas sulfonilureias. Não se sabe se essa interação também ocorre com preparações de miconazol intravenosas, tópicas ou vaginais.

Álcool

Em alguns pacientes pode-se produzir uma reação tipo dissulfiram devido à ingestão de álcool. Doses de álcool moderadas a grandes podem aumentar o risco de hipoglicemia.

Os produtos abaixo podem levar à hiperglicemia

Alguns fármacos tendem a produzir hiperglicemia levando à perda de controle. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas e agentes derivados da tiroide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, agentes bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida.

Quando tais substâncias são administradas a pacientes recebendo Clorpropamida, os mesmos devem ser cuidadosamente observados quanto à perda de controle. Quando essas substâncias forem descontinuadas em pacientes recebendo Clorpropamida, os mesmos deverão ser também cuidadosamente observados quanto à hipoglicemia.

Testes de laboratório

A Clorpropamida não interfere com testes usuais para detectar albumina na urina.

Resultados de Eficácia

Resultados do Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido mostraram que Clorpropamida apresenta maior eficácia no tratamento da diabetes do tipo 2 quando comparado ao uso da glibenclamida. Esse estudo mostrou ainda que o uso de Clorpropamida promove um atraso equivalente a um ano na necessidade de terapia adicional para o controle da glicemia quando comparado ao uso da glibenclamida.

Referências Bibliográficas

^1. Matthews D, Cull C, Stratton I, Holman R, Turner R. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin dependent diabetic patients over six years. Diabetic medicine 1998;15:297-303.
^2. Reaven G & Gray J: Effect of chlorpropamide on serum glucose and immunoreactive insulin concentrations in patients with maturity onset diabetes mellitus. Diabetes 1967; 16:487-492.
^3. Lowenthal JJ & Kahn AH: A reevaluation of chlorpropamide in the treatment of diabetes mellitus: six years clinical experience. South Med J 1966; 59:601.
^4. Tittle CR & Kerr JH: Treatment of diabetic patients with chlorpropamide after secondary failure on tolbutamide. Curr Ther Res 1965; 7:297. 5. Benner EJ, Partridge JW, & Holcomb B: An evaluation of long-term chlorpropamide therapy. JAMA 1965; 193(10):763-766.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Clorpropamida é um hipoglicemiante oral da classe da sulfonilureia. Embora a Clorpropamida seja um derivado sulfonamídico, é desprovida de atividade antibacteriana.

Mecanismo de Ação

Seu exato mecanismo de ação não é completamente conhecido, mas não se trata de uma insulina oral. Acredita-se que o mecanismo de ação da Clorpropamida se dê através do estímulo da síntese e liberação da insulina endógena, efeito dependente do funcionamento das células beta no pâncreas. Os efeitos extrapancreáticos podem ser parte do mecanismo de ação das sulfonilureias orais.

Há evidências de que uma melhora na função das células beta-pancreáticas, com consequente melhora na tolerância à glicose, pode ocorrer durante o tratamento prolongado com Clorpropamida. Assim, em indivíduos com diabetes mellitus assintomática, manifestada principalmente por uma tolerância anormal à glicose, o uso continuado de Clorpropamida pode resultar na “normalização” de sua tolerância à glicose.

A potência da Clorpropamida é aproximadamente seis vezes a da tolbutamida. Alguns resultados experimentais sugerem que sua eficácia aumentada pode ser o resultado de uma excreção mais lenta e da ausência de uma desativação significativa.

Propriedades Farmacocinéticas

A Clorpropamida é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Dentro de uma hora após a administração de uma única dose oral, ela é prontamente detectável no sangue, sendo que os níveis séricos máximos são alcançados dentro de 2 a 4 horas. É metabolizada em humanos e é excretada na urina como fármaco inalterado e como metabólitos hidroxilados ou hidrolisados. A meia-vida biológica da Clorpropamida é, em média, de 36 horas. Nas primeiras 96 horas, 80 a 90% de uma única dose oral é excretada na urina. No entanto, a administração a longo prazo de doses terapêuticas não produz acúmulo no sangue, desde que as taxas de absorção e excreção tornem-se estáveis em aproximadamente 5 a 7 dias após o início do tratamento.

A Clorpropamida exerce um efeito hipoglicemiante em indivíduos saudáveis dentro de 1 hora, tornando-se máximo em 3 a 6 horas e persistindo por, no mínimo, 24 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Estudos de toxicidade crônica foram realizados em cães e ratos. Os cães tratados por 6, 13 ou 20 meses com doses de Clorpropamida 20 vezes maiores que a dose recomendada para humanos, não apresentaram grandes alterações histológicas ou patológicas. Após o tratamento com 100 mg/kg de Clorpropamida, por 20 meses, nenhum cão apresentou alterações histopatológicas hepáticas. Os ratos tratados continuamente por 6 a 12 meses apresentaram vários graus de supressão de espermatogênese com altas doses (até 125 mg/kg). O grau de supressão pareceu seguir a extensão do retardo no crescimento associado com a administração crônica de doses altas de Clorpropamida em ratos.

Testes pré-clínicos determinaram a DL50 oral de 1.675 mg/kg para camundongos, 800 mg/kg em cães e 2.390 mg/kg em ratos.

Efeitos teratogênicos

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Clorpropamida.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Diabinese^®.