Bula do Cloridrato de Tramadol + Paracetamol

Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é indicado para dores moderadas a severas de caráter agudo, subagudo e crônico.

Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é contraindicado:

• Em pacientes que demonstraram previamente hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da fórmula deste produto ou aos opioides;
• Em casos de intoxicações agudas pelo álcool, hipnóticos, narcóticos, analgésicos de ação central, opioides ou psicotrópicos;
• Em pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou tratados com estes agentes nos últimos 14 dias;
• Em pacientes com depressão respiratória significativa.

Os comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol devem ser administrados por via oral.

Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode ser administrado independentemente das refeições.

Posologia do Cloridrato de Tramadol + Paracetamol

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A dose diária máxima de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, de acordo com a necessidade para alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia. A menor dose eficaz deve ser usada pelo menor período de tempo.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose de 4 comprimidos ao dia. Depois disso, Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode ser administrado na dose de 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica completa (1-2 comprimidos a cada 4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Tratamento de Abstinência

Não pare de usar Cloridrato de Tramadol + Paracetamol abruptamente. Os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Populações especiais

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol não foram estudadas na população pediátrica.

Idosos (65 anos ou mais)

Não foram observadas diferenças gerais em relação à segurança ou à farmacocinética entre indivíduos ≥ 65 anos de idade e indivíduos mais jovens.

Disfunção renal

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o intervalo entre as administrações de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Insuficiência hepática

Não é recomendado o uso de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Ingestão acidental

A ingestão acidental de tramadol pode resultar em depressão respiratória e convulsões devido a uma superdose de tramadol. Depressão respiratória e convulsões foram relatadas em uma criança após a ingestão de um único comprimido.

Fatalidades devido à superdose de tramadol também foram relatadas.

Sintomas e sinais

Uma vez que Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é uma associação de dois fármacos, o quadro clínico de uma dose excessiva pode incluir sinais e sintomas de toxicidade de tramadol, de paracetamol ou de ambos.

Os sintomas iniciais da superdose de tramadol incluem depressão respiratória e/ou convulsões e do paracetamol, observados dentro das primeiras 24 horas, incluem:

Irritação gastrintestinal, anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese.

Tramadol

As consequências potenciais sérias da superdose do componente tramadol são depressão respiratória, letargia, coma, convulsão, parada cardíaca e morte. Adicionalmente, casos de prolongamento do intervalo QT foram relatados durante superdose.

Paracetamol

O paracetamol na superdose maciça pode causar toxicidade hepática em alguns pacientes.

Os primeiros sintomas após uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir:

Irritação gastrintestinal, anorexia, náuseas, vômitos, mal-estar, palidez e diaforese. Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática pode não ser aparente antes de 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento

Uma superdose única ou múltipla com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode ser uma superdose polimedicamentosa potencialmente letal, e recomenda-se consultar especialistas apropriados, se disponível.

Embora a naloxona reverta alguns, mas não todos, os sintomas causados pela superdose com tramadol, o risco de convulsões também aumenta com a administração de naloxona. Com base na experiência com tramadol, não se espera que a hemodiálise seja útil em uma superdose porque remove menos de 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

No tratamento de uma superdose com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol , deve-se dar atenção inicial à manutenção adequada da ventilação juntamente com tratamento geral de suporte. Dado que as estratégias para o controle da superdose evoluem continuamente, é aconselhável entrar em contato com uma central de controle de intoxicação para obter as recomendações mais recentes para o controle de uma superdose. A hipotensão é, em geral, hipovolêmica e deve responder à administração de fluidos. Vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados, conforme necessário. Entubação endotraqueal deve realizada quando necessário, para fornecer respiração assistida.

Em pacientes adultos e pediátricos, ou em qualquer indivíduo que apresente uma quantidade desconhecida de paracetamol ingerido ou com uma história questionável ou pouco confiável sobre o momento da ingestão, deve-se obter o nível plasmático de paracetamol e ser tratado com acetilcisteína. Se um teste não puder ser obtido e a ingestão estimada de paracetamol exceder de 7,5 a 10 gramas para adultos e adolescentes ou 150 mg/kg para crianças, a administração de N-acetilcisteína deve ser iniciada e continuada durante um ciclo completo de terapia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Com base em suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, o tramadol e o paracetamol exibem potencial para interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Os vários tipos de interação, recomendações gerais associadas e listas de exemplos são descritos abaixo. Essas listas de exemplos não são abrangentes e, portanto, recomenda-se que a bula de cada medicamento coadministrado com tramadol e paracetamol seja consultada para informações relacionadas às vias de interação, riscos potenciais e ações específicas a serem tomadas com relação à coadministração.

Tabela: Interações medicamentosas com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol.

Inibidores da CYP2D6
Mecanismo	Inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol
Impacto Clínico	A utilização concomitante de inibidores da CYP2D6 e Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode resultar em aumento da concentração plasmática de tramadol e em diminuição da concentração plasmática de M1, particularmente quando é adicionado um inibidor após ter-se alcançado uma dose estável de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol . Como M1 é um agonista opioide-µ mais potente, a diminuição da exposição ao M1 pode resultar em diminuição dos efeitos terapêuticos e resultar em sinais e sintomas de abstinência ao opioide em pacientes que desenvolveram dependência física ao tramadol. O aumento da exposição ao tramadol pode resultar em efeitos terapêuticos aumentados ou prolongados e em aumento do risco de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica Após descontinuar um inibidor do CYP2D6, à medida que os efeitos do inibidor diminuem, a concentração plasmática de tramadol diminuirá e a concentração plasmática de M1 aumentará, o que poderá aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos, mas também aumentar as reações adversas relacionadas à toxicidade dos opiáceos, podendo causar depressão respiratória potencialmente fatal
Intervenção	Se for necessário o uso concomitante de um inibidor da CYP2D6, acompanhe atentamente os pacientes quanto às reações adversas, incluindo abstinência aos opiáceos, convulsões e síndrome serotoninérgica. Se um inibidor da CYP2D6 for descontinuado, considere reduzir a dose de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos do medicamento. Acompanhe os pacientes de perto para eventos adversos, incluindo depressão respiratória e sedação
Exemplos	Quinidina, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina e bupropiona
Inibidores da CYP3A4
Mecanismo	Inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol
Impacto Clínico	A utilização concomitante de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol e um inibidor da CYP3A4 pode aumentar a concentração plasmática do tramadol e resultar em maior metabolismo via CYP2D6 e níveis mais elevados de M1 Após a interrupção de um inibidor da CYP3A4, à medida que os efeitos do inibidor diminuem, a concentração plasmática de tramadol diminui, resultando em diminuição da eficácia dos opiáceos e, possivelmente, em sinais e sintomas de abstinência aos opioides em pacientes que desenvolveram dependência física ao tramadol
Intervenção	Se o uso concomitante for necessário, considerar a redução da dose de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol até que se alcance estabilidade nos efeitos do medicamento. Acompanhe os pacientes de perto quanto ao risco aumentado de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica, e reações adversas relacionadas à toxicidade de opioides, incluindo depressão respiratória potencialmente fatal, particularmente quando um inibidor é adicionado após a dose estável de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol ser alcançada Se um inibidor da CYP3A4 for descontinuado, considere aumentar a dose de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos da droga e acompanhe os pacientes quanto a sinais e sintomas de abstinência ao opioide
Exemplos	Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol), inibidores de protease (por exemplo, ritonavir)
Indutores da CYP3A4
Mecanismo	Indução enzimática, resultando em aumento da taxa de metabolismo do tramadol
Impacto Clínico	O uso concomitante de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol e de um indutor da CYP3A4 pode diminuir a concentração plasmática de tramadol, resultando em diminuição da eficácia ou início de síndrome de abstinência em pacientes que desenvolveram dependência física ao tramadol Após descontinuar um indutor da CYP3A4, à medida que os efeitos do indutor diminuem, a concentração plasmática de tramadol aumenta, o que pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como as reações adversas, podendo causar depressão respiratória grave, convulsões e síndrome serotoninérgica
Intervenção	Se o uso concomitante for necessário, considere aumentar a dose de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos do medicamento. Acompanhe os pacientes em busca de sinais de abstinência a opioides Se um indutor da CYP3A4 for descontinuado, considere a redução da dose de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol e monitore convulsões, a síndrome serotoninérgica, sinais de sedação e depressão respiratória Pacientes que tomam carbamazepina, um indutor da CYP3A4, podem ter efeito analgésico significativamente reduzido do tramadol. Como a carbamazepina aumenta o metabolismo do tramadol, e devido ao risco de convulsão associado ao tramadol, a administração concomitante de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol e carbamazepina não é recomendada
Exemplos	Rifampicina, carbamazepina, fenitoína
Benzodiazepínicos e outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC) incluindo álcool
Mecanismo	Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico
Impacto Clínico	O uso concomitante de tramadol com depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepínicos e outros sedativos/hipnóticos, agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes, opioides ou álcool, pode produzir efeitos depressores do SNC aditivos, como sedação profunda e depressão respiratória. Se o uso concomitante de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com um depressor do SNC for clinicamente necessário, utilize as menores doses efetivas e pelo menor tempo de ambos os medicamentos e siga atentamente os pacientes em busca de sinais de depressão respiratória Devido ao efeito farmacodinâmico aditivo, o uso concomitante de benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC, incluindo o álcool, pode aumentar o risco de hipotensão, depressão respiratória, sedação profunda, coma e morte
Intervenção	Limitar a prescrição concomitante desses medicamentos para uso em pacientes para os quais opções alternativas de tratamento são inadequadas. Limite as dosagens e duração ao mínimo necessário. Acompanhe os pacientes atentamente quanto a sinais de depressão respiratória e sedação
Exemplos	Benzodiazepínicos e outros sedativos/hipnóticos, tranquilizantes, relaxantes musculares, anestésicos gerais, outros opioides, álcool
Medicamentos Serotoninérgicos
Mecanismo	Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico
Impacto Clínico	O uso concomitante de tramadol com medicamentos serotoninérgicos aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica
Intervenção	Tenha cautela ao administrar Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em pacientes que estejam tomando medicamentos serotoninérgicos e monitore sinais de eventos adversos. Descontinuar o Cloridrato de Tramadol + Paracetamol caso se suspeite de síndrome serotoninérgica
Exemplos	Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (ATCs), triptanos, antagonistas do receptor 5-HT3, medicamentos que afetam o sistema neurotransmissor de serotonina (por exemplo, mirtazapina e trazodona) e alguns relaxantes musculares (por exemplo, ciclobenzaprina, metaxalona)
Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs)
Mecanismo	Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico
Impacto Clínico	A utilização concomitante de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com inibidores da MAO, ou a utilização no prazo de 14 dias após sua descontinuação, é contraindicada devido ao risco aumentado de convulsões e síndrome serotoninérgica As interações de IMAO com opioides podem manifestar-se como síndrome serotoninérgica
Intervenção	Não use Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em pacientes que tomam inibidores da MAO ou dentro de 14 dias após o término de tal tratamento
Exemplos	Fenelzina, tranilcipromina, linezolida
Varfarina
Impacto Clínico	Conforme clinicamente apropriado, avaliação periódica do tempo de protrombina deve ser realizada quando Cloridrato de Tramadol + Paracetamol e esses agentes são administrados concomitantemente devido a relatos de aumento da Razão Normalizada Internacional (INR) em alguns pacientes A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou relatos raros de alteração do efeito da varfarina, incluindo elevação do tempo de protrombina Houve vários relatos sugestivos de que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos do tipo varfarina
Intervenção	Monitore o tempo de protrombina dos pacientes em tratamento com varfarina em busca de sinais de interação e ajuste a dose de varfarina, conforme necessário
Cimetidina
Impacto Clínico	A administração concomitante de tramadol e cimetidina não resulta em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do tramadol

Uso com quinidina

O tramadol é metabolizado para M1 pela isoenzima CYP2D6. A administração concomitante de quinidina e tramadol resulta em concentrações aumentadas de tramadol e reduzidas de M1. As consequências clínicas destes achados são desconhecidas. Estudos de interação medicamentosa “in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam que o tramadol não tem efeito sobre o metabolismo da quinidina. De acordo com os relatórios de farmacovigilância, os relatos de toxicidade da digoxina são raros.

Uso com anticonvulsivantes

Alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo que excedem a dose de paracetamol podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade devido ao metabolismo acelerado do paracetamol.

Uso com diflunisal e paracetamol

A administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis plasmáticos de paracetamol em voluntários normais. Cloridrato de Tramadol + Paracetamol deve ser usado com cautela e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Resultados de Eficácia

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Estudos de dose única

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e com desenho fatorial, dois comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol administrados em pacientes com dor após procedimentos cirúrgicos orais proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados. O início do alívio da dor após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol foi mais rápido que o tramadol isolado. O início da analgesia ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio da dor após administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol foi maior que a do paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o comparador. Em outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente significativa para o alívio da dor proveniente de procedimentos cirúrgicos orais em relação ao placebo; 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda

O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol no tratamento de crises dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos randomizados foram incluídos na população a ser tratada (intenção de tratamento) e na população a ser avaliada quanto à segurança. Desses indivíduos, 197 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; 95 com 75 mg de cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose inicial) e 111 foram randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em relação às características demográficas, como sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o joelho designado como articulação alvo do estudo (77,9%). Após uma dose inicial, osindivíduos receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol ou placebo correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi mais efetivo que o placebo em ajudar os indivíduos em gerenciar as crises dolorosas de osteoartrite.

Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi significativamente mais efetivo que o placebo em diminuir a média diária do Escore de Intensidade da Dor (p<0,001) e em aumentar a média diária do Escore para Alívio da Dor (p<0,001).

O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína em indivíduos com dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos randomizados, 98 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol, 99 com placebo e 109 com paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não houve diferenças clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica demográfica ou de linha de base. O cloridrato de tramadol/paracetamol foi estatisticamente superior ao placebo para todas as três variáveis primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor) (p=0,004), SPID (soma da diferença da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma do total de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da dor) (p=0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica

Os comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol) foram avaliados em três estudos controlados por placebo, em 960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor lombar.

Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de aproximadamente 10 dias, seguidos por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2 comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8 comprimidos ao dia. Todos os três estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol para os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da Dor (100 mm) (VAS) como desfecho primário.

CAPSS-114

O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo menos 1 ano e continuaram a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite ( 50/100 mm na VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas de celecoxibe ( 200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma outra medicação para dor ou outro tratamento que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram permitidos durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol receberam uma média de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1

Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica que foi suficientemente grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e ao menos dor moderada (40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol para CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foi 159 mg de tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1: Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm), estudos de longa duração de dor de osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Nº do estudo	Idade média em anos (Faixa)	Desfecho primário	Teste	Comparador
			Cloridrato de Tramadol + Paracetamol	Placebo
PRI/TRP-CAN-1	55,7 (22-76)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de base	67,9+14,95	67,6+15,53
		Final	47,4+31,39	62,9+27,50
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p<0,001
CAPSS-112	57,5 (25-82)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de Base	71,1+14,54	68,8+14,87
		Final	44,4+30,59	52,3+29,11
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p=0,015
CAPSS-114	49,6 (19-75)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de Base	69,0+12,52	69,5+13,17
		Final	41,5+26,0	48,3+26,63
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p=0,025

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão apresentadas na Figura 1 a seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final na Escala Visual Analógica.

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância P.

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma quantidade significativamente menor de cada fármaco foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de forma que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol e do metabólito M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg), concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e 4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora respectivamente. As meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol e 2,5 horas para o paracetamol.

Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em voluntários não mostraram interações medicamentosas significativas entre tramadol e paracetamol.

Absorção

O cloridrato de tramadol apresenta biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de uma única dose oral de tramadol comprimido de 100 mg. A concentração plasmática máxima média de tramadol racêmico e M1 após administração de dois comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol ocorre aproximadamente duas e três horas, respectivamente, após a dose em adultos saudáveis.

A absorção oral de paracetamol após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.

Efeito da alimentação

A administração oral de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a concentração plasmática máxima ou a extensão de absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa clinicamente relevante. O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura. O seu volume de distribuição aparente é 0,9 L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em voluntários, não mostraram alteração significativa comparado à administração de tramadol isolado.

Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que 60% da dose é excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente metabolizado por diversas vias, incluindo a CYP2D6. Os pacientes que são metabolizadores ultrarrápidos através da CYP2D6 podem converter tramadol no seu metabólito ativo (M1) de maneira mais rápida e completa do que outros pacientes. A prevalência deste genótipo CYP2D6 varia de acordo com a população e tem sido relatada na literatura de 1% a 10% em afro-americanos, americanos caucasianos, asiáticos e europeus (incluindo estudos específicos em gregos, húngaros e europeus do Norte) até cifras tão altas quanto 29% em Africanos / etíopes.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as concentrações de M1 foram menores.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor extensão, com sulfato. Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais longa em recémnascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

A administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a sua taxa ou extensão de absorção.

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Dor, Dor Crônica