Cloridrato de Tirofibana

Cloridrato de Tirofibana é indicado para pacientes com síndromes isquêmicas coronarianas submetidas à intervenção coronária percutânea (ICP) a fim de prevenir eventos cardiovasculares maiores. É também indicado para pacientes com síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST, em combinação com heparina, a fim de prevenir eventos isquêmicos cardíacos.

Cloridrato de Tirofibana é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Como a inibição da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragias, Cloridrato de Tirofibana é contraindicado em pacientes com hemorragia interna ativa, histórico de hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral dentro de 30 dias, histórico de doença intracraniana(por ex. neoplasia, malformação arteriovenosa ou aneurisma), hipertensão maligna, trauma relevante e cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores, insuficiência hepática severa e em pacientes que desenvolveram trombocitopenia após exposição ao Cloridrato de Tirofibana em momento prévio.

O frasco de Cloridrato de Tirofibana solução concentrada deve ser diluída antes da administração.

Cloridrato de Tirofibana somente deve ser utilizado por via intravenosa usando-se equipamento estéril.

Este produto destina-se ao uso por médicos especialistas com experiência no gerenciamento de síndromes coronarianas agudas.

Cloridrato de Tirofibana deve ser administrado com heparina não fracionada e ácido acetilsalicílico, podendo ser administrado com heparina na mesma linha venosa.

Recomenda-se administrar Cloridrato de Tirofibana utilizando-se bomba de infusão calibrada. Deve-se evitar infusão de ataque prolongada e ter cautela para calcular a dose em bolus e a velocidade de infusão com base no peso do paciente.

Medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de micropartículas e alteração de cor antes do uso, sempre que a solução e o frasco permitirem.

Cloridrato de Tirofibana pode ser administrado na mesma linha venosa utilizada para administração de sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, cloridrato de epinefrina, furosemida, lidocaína, cloridrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloreto de potássio, cloridrato de propanolol e famotidina injetável.

Cloridrato de Tirofibana e diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa.

Cloridrato de Tirofibana solução concentrada

O conteúdo do frasco de Cloridrato de Tirofibana solução concentrada deve ser diluída antes da administração do seguinte modo:

1. 1. Retire 50 mL de uma bolsa de 250 mL de solução salina estéril a 0,9% ou de glicose a 5% em água e substitua por 50 mL de Cloridrato de Tirofibana solução concentrada (frasco de 50 mL) para obter a concentração de 50 microgramas/mL. Misture bem antes da administração.
2. Administre a posologia apropriada, calculada com base na tabela descrita anteriormente.
3. Toda a solução intravenosa não utilizada deve ser descartada.

Posologia do Cloridrato de Tirofibana

Angina instável ou Infarto do Miocárdio sem elevação do segmento ST

Cloridrato de Tirofibana deve ser administrado por via intravenosa, em combinação com heparina, na velocidade de infusão inicial de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos. Ao término da infusão inicial de Cloridrato de Tirofibana , deve-se continuar a infusão de manutenção na velocidade de 0,1 microgramas/kg/min.

A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.

Cloridrato de Tirofibana solução concentrada para infusão intravenosa deve ser diluída antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL:

No estudo que demonstrou a eficácia, Cloridrato de Tirofibana , em combinação com heparina, em geral foi mantido durante no mínimo 48 horas, até 108 horas; em média, os pacientes receberam Cloridrato de Tirofibana durante 71,3 horas. Essa infusão pode ser continuada durante angiografia e deveria prosseguir por até 12 a 24 horas após angioplastia/aterectomia. Os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos ou 2 a 6 horas após suspensão da heparina.

Angioplastia / Aterectomia

Nessas situações, Cloridrato de Tirofibana deve ser administrado por via intravenosa, em combinação com heparina, em bolus inicial de 10 microgramas/kg administrados durante 3 minutos e, a seguir, na velocidade de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min. A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.

Cloridrato de Tirofibana solução concentrada para infusão deve ser diluída antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL:

A infusão de manutenção de Cloridrato de Tirofibana deve ser administrada durante 36 horas. No fim do procedimento, a heparina deve ser descontinuada, e os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos.

Pacientes com Insuficiência Renal Grave

Conforme especificado nas tabelas, a posologia de Cloridrato de Tirofibana deve ser reduzida em 50% em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min).

Pacientes submetidos a hemodiálise

Considerar as mesmas orientações de posologia feitas para pacientes com Insuficiência renal grave.

Outros Grupos de Pacientes

Não é recomendado ajuste posológico para pacientes idosos ou para pacientes do sexo feminino.

Em estudos clínicos, a superdosagem acidental com tirofibana ocorreu em doses até 5 vezes a dose recomendada para administração em bolus e até 2 vezes àquela recomendada para infusão. A superdosagem acidental ocorreu em doses até 9,8 vezes a taxa de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min.

Sintomas

As manifestações de superdosagem mais frequentemente relatadas foram hemorragias, geralmente sangramento da mucosa e sangramentos menores nos locais de cateterismo cardíaco, mas em casos isolados hemorragias intracraniais e sangramento retroperitoneal também foram relatados.

Tratamento

A superdosagem com tirofibana deve ser tratada avaliando-se as condições clínicas do paciente e descontinuando ou ajustando a infusão da medicação, conforme apropriado.

Se o tratamento para hemorragia for necessário, a infusão de Cloridrato de Tirofibana deve ser descontinuada. Transfusões sanguíneas e/ou trombóticos também devem ser considerados. Cloridrato de Tirofibana pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para: 0800 722 6001. Se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Cloridrato de Tirofibana foi estudado no contexto da terapia com antiplaquetários orais e heparina. O uso de Cloridrato de Tirofibana em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico foi associado ao aumento de sangramentos quando comparado ao acetilsalicílico e à heparina administrados isoladamente. Com o uso simultâneo de Cloridrato de Tirofibana , heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel, houve uma comparável incidência de sangramentos quando comparado à heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel administrados isoladamente.

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Tirofibana for usado com outros medicamentos que afetam a hemostasia. Cloridrato de Tirofibana não é recomendado em terapia trombolítica: ao mesmo tempo ou em tempo inferior a 48 horas à administração de Cloridrato de Tirofibana ou em uso simultâneo de medicamentos que aumentem o risco de hemorragias em um grau relevante (por exemplo, anticoagulantes orais, outros inibidores GP IIb/IIa e solução dextrano). Não há conhecimento suficiente com o uso do Cloridrato de Tirofibana nestas condições, entretanto um aumento do risco de sangramento é suspeito.

Em estudos clínicos, Cloridrato de Tirofibana foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e preparações contendo nitratos sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Em um subgrupo de pacientes (n= 762) no estudo PRISM (Inibição dos Receptores Plaquetários no Controle da Síndrome Isquêmica), o clearance plasmático de tirofibana em pacientes que receberam uma das medicações mencionadas a seguir foi comparada à de pacientes que não a receberam.

Não houve interação clinicamente significativa no clearance plasmático da tirofibana com:

• Acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, preparações contendo ácido acetilsalicílico, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isossorbida, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, preparações contendo nitratos, omeprazol, oxazepam, cloreto de potássio, propranolol, ranitidina, sinvastatina, sucralfato e temazepam.

Foi encontrada incompatibilidade com Diazepam. Portanto, Cloridrato de Tirofibana e Diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa.

Resultados da Eficácia

Estudo Prism – Plus

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado comparou a eficácia do uso do Cloridrato de Tirofibana , associado a heparina não fracionada (n=773), com a heparina não fracionada em monoterapia (n=797), em pacientes com angina instável ou com infarto agudo do miocárdio sem onda Q (NQWMI).

Os pacientes precisavam apresentar episódios de angina frequentes ou prolongados, ou angina pós-infarto durante as 12 horas anteriores à randomização, acompanhada de novas alterações transitórias ou persistentes nas ondas ST-T (depressão ou elevação ST > 0,1 mV; inversões da onda T > 0,3 mV ou elevação das enzimas cardíacas (CPK total > 2 x o limite superior de normalidade, ou elevação da fração CPK-MB no momento da inscrição (>5% do que o limite superior de normalidade).

Neste estudo os pacientes foram randomizados para receberem ou:

• Cloridrato de Tirofibana por infusão IV em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min, durante 30 minutos, seguida de uma infusão de manutenção de 0,1 microgramas /kg/min) e heparina [5000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h, titulada para manter um tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) de aproximadamente duas vezes o controle].
• Ou a heparina em monoterapia (5.000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h titulada para manter o APTT em 2 vezes o controle).

Todos os pacientes receberam ácido acetilsalicílico, a menos que contraindicado; 300 - 325 mg /dia, por via oral, nas primeiras 48 horas e depois 80 - 325 mg/dia, via oral (de acordo com a orientação do médico assistente). O estudo da droga iniciou-se nas 12 horas seguintes ao último episódio de angina. Os pacientes foram tratados por 48 horas, após as quais foram submetidos à angiografia e, possivelmente, angioplastia/aterectomia, se indicado, enquanto o cloridrato de tirofibana era infundido. O cloridrato de tirofibana foi infundido por um período médio de 71,3 horas.

O desfecho primário do estudo foi ocorrência de isquemia refratária, infarto do miocárdio ou morte nos sete dias que se seguiram ao início da administração de cloridrato de tirofibana.

A idade média dos pacientes foi de 63 anos, sendo 32% deles mulheres. No início, aproximadamente 58% dos pacientes tinham depressão do segmento ST, 53% tinham inversão de onda T e 46% tinham elevação de enzimas cardíacas. Durante o estudo aproximadamente 90% dos pacientes foram submetidos à angiografia, 30% à angioplastia precoce e 23% à cirurgia precoce de bypass de artéria coronária.

Aos 7 dias, no desfecho primário do estudo, houve uma redução do risco (RR) em 32% (12,9% vs.17,9%) no grupo do cloridrato de tirofibana para o desfecho combinado (p=0,004). Isto representa, aproximadamente, 50 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados. Os resultados do desfecho primário foram principalmente atribuídos à ocorrência de infarto do miocárdio e a condições de isquemia refratária.

Aos 30 dias, a RR para o desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária /readmissões por angina refratária) foi de 22% (18,5% vs. 22,3%; p=0,029). Após 6 meses, o risco relativo do desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária/readmissões por angina refratária) foi reduzido em 19% (27,7% vs. 32,1%; p=0,024).

Considerando o desfecho combinado mais comum, morte ou infarto do miocárdio, aos 7 dias houve a RR foi de 43% (4,9% vs. 8,3%; p=0,006); aos 30 dias a RR foi de 30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) e aos 6 meses a RR foi de 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063).

A redução na incidência de infarto do miocárdio em pacientes que estavam recebendo Cloridrato de Tirofibana apareceu precocemente durante o tratamento (durante as primeiras 48 horas) e se manteve ao longo dos 6 meses seguintes, sem efeito significativo sobre a mortalidade.

Nos 30% de pacientes que foram submetidos à angioplastia/aterectomia durante a hospitalização inicial, houve 46% de RR (8,8% vs. 15,2%) para o desfecho primário nos primeiros 30 dias, assim como 43% de RR (5,9% vs. 10,2%) para “infarto do miocárdio ou morte."

Baseado em um estudo de segurança, a administração concomitante de Cloridrato de Tirofibana mais enoxaparina (n=315) foi comparada com a administração de Cloridrato de Tirofibana mais heparina não fracionada (n=210) em pacientes que apresentavam angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q. Uma dose de ataque de Cloridrato de Tirofibana (0,4 microgramas/kg/min), em infusão intravenosa, foi administrada durante 30 minutos, seguida de uma dose de manutenção de 0,1 micrograma/kg/min por 108 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina receberam 1,0 mg/kg/subcutânea de injeção de enoxaparina a cada 12 horas, por um período de pelo menos 24 horas e de no máximo 96 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da heparina não fracionada receberam 5.000 UI IV em bolus de heparina não fracionada, seguidas de uma infusão de 1.000 UI por hora por pelo menos 24 horas e no máximo 108 horas. A taxa total de sangramento por trombólise em infarto do miocárdio (TIMI) foi de 3,5% para o grupo tirofibana/enoxaparina e 4,8% para o grupo de tirofibana/heparina não fracionada. Sangramentos cutâneos e orais foram mais frequentes nos pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina/tirofibana, que também apresentaram mais sangramentos no sítio do cateter.

Pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina, que subsequentemente requereram intervenção coronariana percutânea (PCI) foram trocados para heparina não fracionada periprocedimento, com a dose titulada para manter o tempo de coagulação ativada (ACT) em 250 segundos ou mais. Embora tenha havido diferenças significativas nas taxas de sangramento cutâneo entre os dois grupos (29,2% no grupo da enoxaparina (que foram convertidos para a heparina não fracionada) e 15,2% no grupo da heparina não fracionada), não se observaram sangramentos maiores por TIMI em ambos os grupos. A eficácia de Cloridrato de Tirofibana em combinação com a enoxaparina ainda não foi estabelecida.

Os pacientes que mais se beneficiam do tratamento com Cloridrato de Tirofibana são aqueles que apresentam risco elevado de desenvolver um infarto do miocárdio nos 3 a 4 dias seguintes ao início dos sintomas de angina aguda. De acordo com dados epidemiológicos, uma incidência mais alta de eventos cardiovasculares foi associada a certos indicadores, como, por exemplo: idade, freqüência cardíaca ou pressão arterial alta, dor cardíaca isquêmica recorrente ou persistente, mudanças importantes no ECG (particularmente alterações no segmento ST), aumento das enzimas ou marcadores cardíacos (p.ex., CK-MB, troponinas) e insuficiência cardíaca.

Referências:

1) Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1488-97. Erratum in: N Engl J Med 1998 Aug 6;339(6):415.
2) Zhao XQ, Théroux P, Snapinn SM, Sax FL. Intracoronary thrombus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofiban in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Angiographic results from the PRISM-PLUS trial (Platelet receptor inhibition for ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms). PRISM-PLUS Investigators. Circulation. 1999 Oct 12;100(15):1609-15.
3) A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1498-505.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ativação, adesão e agregação plaquetária representam etapas iniciais, críticas na formação dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas ateroscleróticas rompidas. A formação do trombo é crucial na fisiopatologia das síndromes isquêmicas coronárias agudas, de angina instável e infarto do miocárdio, bem como das complicações cardíacas isquêmicas após angioplastia coronária.

Cloridrato de Tirofibana é um antagonista não peptídico do receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação plaquetária. Cloridrato de Tirofibana impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de (GP) IIb/IIIa, bloqueando, desse modo, a ligação cruzada das plaquetas e a agregação plaquetária.

Cloridrato de Tirofibana causa potente inibição da função plaquetária, conforme demonstrado por sua capacidade de inibir a agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo e de prolongar o tempo de sangramento em indivíduos saudáveis e pacientes com doença arterial coronária. O tempo decorrente até a inibição corresponde ao perfil de concentração plasmática do fármaco. Após a descontinuação de uma infusão de Cloridrato de Tirofibana, a função plaquetária rapidamente retorna aos valores basais (de 4 a 8 horas).

A administração concomitante de uma infusão de 0,15 microgramas/kg/min de Cloridrato de Tirofibana e ácido acetilsalicílico durante 4 horas resulta previsivelmente em inibição quase máxima da agregação plaquetária e em modesto efeito aditivo no prolongamento do tempo de sangramento.

Em pacientes com angina instável, a administração de Cloridrato de Tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos seguida de 0,1 microgramas/kg/min por até 48 horas na presença de heparina e ácido acetilsalicílico) produz mais que 70% (média 89%) de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, com prolongamento de 2,9 vezes do tempo de sangramento durante a infusão. A inibição foi alcançada rapidamente com a infusão durante 30 minutos e foi mantida no seu decorrer.

Em pacientes submetidos à angioplastia coronária, a administração de Cloridrato de Tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (administração em bolus de 10 microgramas/kg durante 5 minutos, seguida de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min durante 16 a 24 horas), em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico, produziu aproximadamente mais de 90% de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, em quase todos os pacientes. A inibição quase máxima é atingida rapidamente com a administração em bolus durante 5 minutos, sendo mantida durante a infusão. Após a descontinuação da infusão de Cloridrato de Tirofibana, a função plaquetária retorna rapidamente aos valores basais (de 4 a 8 horas).

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A tirofibana não se liga fortemente às proteínas plasmáticas e essa ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 microgramas/mL. A fração não ligada no plasma humano é de 35%. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição da tirofibana varia de 22 a 42 litros. A tirofibana atravessa a barreira placentária em ratas e coelhas.

Metabolismo

O perfil da tirofibana marcada com ¹⁴C na urina e nas fezes indica que a radioatividade se deve principalmente à tirofibana inalterada (até 10 horas após a última dose). Esse achado sugere a ocorrência de um metabolismo limitado da tirofibana.

Eliminação

Após uma dose intravenosa de tirofibana marcada com ¹⁴C em indivíduos saudáveis, 66% da radioatividade foi recuperada na urina e 23% nas fezes. A recuperação total da radioatividade foi de aproximadamente 91%. Tanto a excreção urinária quanto a biliar contribuem significativamente para a eliminação da tirofibana. Em indivíduos saudáveis, a depuração plasmática da tirofibana varia de 213 a 314 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% a 69% da depuração plasmática. A meia-vida é de 1,4 a 1,8 horas. Em pacientes com doença arterial coronária, a depuração plasmática de tirofibana varia de 152 a 267 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% da depuração plasmática. A meia-vida varia de 1,9 a 2,2 horas.

A tirofibana é excretada no leite de ratas.

• Bula do Profissional do Medicamento Agrastat^®.