Bula do Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCR) que tenham sido tratados previamente com, ou não são considerados candidatos para, terapias disponíveis incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, terapia anti-VEGF e, se for RAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR.

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso Oral.

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é administrado por via oral. Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água no espaço de 1 hora após a refeição da manhã e da noite.

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina deve ser prescrito por médicos com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos.

Posologia do Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina

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A dose inicial recomendada de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina em adultos é de 35 mg/m2 /dose (com base no ativo trifluridina), administrada oralmente duas vezes ao dia, nos dias 1 a 5 e nos dias 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias, desde que se observe benefício ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

A dose é calculada de acordo com a área de superficie corporal (ASC) (ver Tabela 1). Cada administração não deve exceder 80 mg/dose.

Se as doses forem esquecidas ou suspensas o paciente não deve compensar as doses esquecidas.

Tabela 1 – Cálculo da dose inicial de acordo com a área de superficie corporal (ASC)

Dose Inicial	ASC (m2)	Dose em mg (2x por dia)	Comprimidos por dose (2x por dia)		Dose diária total (mg)
			15 mg/7,065mg	20 mg/9,420mg
35 mg/m2	< 1,07	35	1	1	70
	1,07 - 1,22	40	0	2	880
	1,23 - 1,37	45	3	0	90
	1,38 - 1,52	50	2	1	100
	1,53 - 1,68	55	1	2	110
	1,69 - 1,83	60	0	3	120
	1,84 - 1,98	65	3	1	130
	1,99 - 2,14	70	2	2	140
	2,15 - 2,29	75	1	3	150
	≥ 2,30	80	0	4	160

Recomendações para o ajuste de dose

Podem ser necessários ajustes da dose baseados na segurança e tolerabilidade individual. No máximo, são permitidas 3 reduções de dose até a dose mínima de 20 mg/m2 duas vezes ao dia. O aumento da dose não é permitido após esta ter sido reduzida.

Em caso de toxicidade hematológica e/ou não hematológica devem ser seguidos os critérios de interrupção, recomeço e redução da dose indicados nas tabela 2, 3 e 4.

Tabela 2 – Critérios para interrupção e recomeço da dose devido a toxicidade hematológica relacionada com mielossupressão

Parâmetro	Critério de interrupção	Critério de recomeçoa
Neutrófilos	< 0,5 x 109 /L	> 1,5 x 109 /L
Plaquetas	< 50 x 109 /L	> 75 x 109 /L

^a Critérios de recomeço aplicados no início do próximo ciclo para todos os pacientes independentemente de terem existido ou não critérios de interrupção.

Tabela 3 – Recomendações para modificações das doses de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina em caso de reações adversas hematológicas e não hematológicas

Reação adversa	Recomendação para modificação da dose
Neutropenia febril	Interromper a dose até se retornar ao Grau 1 da toxicidade ou ao nível basal
CTCAE* Grau 4 neutropenia (< 0,5 x 109 /L) ou trombocitopenia (< 25 x 109 /L) que resulta em mais de 1 semana de atraso no início do próximo ciclo	Quando retomar a dose, diminuir o nível da dose em 5 mg/m2 /dose em relação ao nível da dose anterior (Tabela 4)
CTCAE* reação adversa não-hematológica de Grau 3 ou Grau 4; exceto para náuseas e/ou vômitos de Grau 3 controlados através de terapêutica antiemética ou diarreia que responde aos medicamentos antidiarreicos	As reduções da dose são permitidas até um mínimo de 20 mg/m2 /dose duas vezes ao dia (ou 15mg/m2/dose duas vezes ao dia em insuficiência renal grave)
	Não aumentar a dose de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina após esta ter sido reduzida

*Terminologia dos critérios comuns para eventos adversos.

Tabela 4 – Reduções da dose de acordo com a área de superficie corporal (ASC)

Dose reduzida	ASC (m2)	Dose em mg (2x por dia)	Comprimidos por dose (2x por dia)		Dose diária total (mg)
			15 mg/7,065mg	20 mg/9,420mg
Redução da dose de nível 1: De 35 mg/m2 para 30 mg/m2
30 mg/m2	< 1,09	30	2	0	60
	1,09 - 1,24	35	1	1	70
	1,25 - 1,39	40	0	2	80
	1,40 - 1,54	45	3	0	90
	1,55 - 1,69	50	2	1	100
	1,70 - 1,94	55	1	2	110
	1,95 - 2,09	60	0	3	120
	2,10 - 2,28	65	3	1	130
	≥ 2,29	70	2	2	140
Redução da dose de nível 2: De 30 mg/m2 para 25 mg/m2
25 mg/m2	< 1,10	25a	2a	1a	50a
	1,10 - 1,29	30	2	0	60
	1,30 - 1,49	35	1	1	70
	1,50 - 1,69	40	0	2	80
	1,70 - 1,89	45	3	0	90
	1,90 - 2,09	50	2	1	100
	2,10 - 2,29	55	1	2	110
	≥ 2,30	60	0	3	120
Redução da dose de nível 3: De 25 mg/m2 para 20 mg/m2
20 mg/m2	< 1,14	20	0	1	40
	1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
	1,35 – 1,59	30	2	0	60
	1,60 – 1,94	35	1	1	70
	1,95 – 2,09	40	0	2	80
	2,10 – 2,34	45	3	0	90
	≥ 2,35	50	2	1	100

^a Para uma dose total diária de 50 mg, os pacientes devem administrar 1 comprimido de 20 mg/9,420mg de manhã e 2 comprimidos de 15 mg/7,065mg à noite.

Populações especiais

Comprometimento renal

Comprometimento renal leve (Depuração de creatinina de 60 a 89 ml/min) ou comprometimento renal moderado ( Depuração de creatinina de 30 a 59 ml/min)

• Nenhum ajuste de dose é recomendado na dose inicial em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado.

Comprometimento renal grave (Depuração da creatinina CrCl entre 15 a 29 mL/min)

• Para pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se uma dose inicial de 20 mg/m² duas vezes por dia. É permitida uma redução de dose para uma dose mínima de 15 mg/m², duas vezes ao dia, com base na segurança e tolerabilidade individuais. O escalonamento da dose não é permitida depois da redução.

No caso de toxicidade hematológica e/ou não hematológica, os pacientes devem seguir os critérios de interrupção, retomada e redução da dose, apresentados na Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 5.

Tabela 5 - Dose inicial e redução da dose em pacientes com insuficiência renal grave de acordo com a área de superfície corporal (ASC)

Dose reduzida	ASC (m2)	Dose em mg (2x por dia)	Comprimidos por dose (2x por dia)		Dose diária total (mg)
			15 mg/7,065mg	20 mg/9,420mg
Dose Inicial
20 mg/m2	< 1.14	20	0	1	40
	1.14 – 1.34	25a	2a	1a	50a
	1.35 – 1.59	30	2	0	60
	1.60 – 1.94	35	1	1	70
	1.95 – 2.09	40	0	2	80
	2.10 – 2.34	45	3	0	90
	≥ 2.35	50	2	1	100
Redução da dose: De 20 mg/m2 para 15 mg/m2
15 mg/m2	< 1.15	15	1	0	30
	1.15 – 1.49	20	0	1	40
	1.50 – 1.84	25a	2a	1a	50a
	1.85 – 2.09	30	2	0	60
	2.10 – 2.34	35	1	1	70
	≥ 2.35	40	0	2	80

^a Em uma dose diária total de 50 mg, os pacientes devem tomar 1 comprimido de 20 mg/9.420 mg de manhã e 2 comprimidos de 15 mg/7.065 mg à noite.

Doença renal em estágio terminal (ClCr abaixo de 15 mL/min ou necessitando de diálise)

Não se recomenda a administração em pacientes com doença renal em fase terminal uma vez que não existem dados disponíveis para estes pacientes.

Comprometimento hepático

Comprometimento hepático leve

Não se recomenda ajuste da dose inicial em pacientes com comprometimento hepático leve.

Comprometimento hepático moderado ou grave

A administração não é recomendada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (National Cancer Institute [NCI] grupos de critério C e D definifdo pelo total de bilirrubina > 1.5 ULN) uma vez uma maior incidência de hiperbilirrubinemia grau 3 e 4 é observada em pacientes com comprometimento hepático moderado. Contudo isto é baseado em dados limitados.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com idade ≥ 65 anos.

Os dados de segurança e eficácia em pacientes com mais de 75 anos são limitados.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina na população pediátrica para a indicação de câncer colorretal metastático.

Raça

Não é necessário ajuste da dose inicial baseado na raça do paciente. Os dados em pacientes negros/afro-americanos são limitados, mas não existe racional biológico para esperar qualquer diferença entre este subgrupo e a população geral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A dose mais elevada de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina administrada em ensaios clínicos foi 180 mg/m² por dia.

As reações adversas notificadas associadas a superdosagem foram consistentes com o perfil de segurança estabelecido.

A complicação primária antecipada de uma superdose é a supressão da medula óssea.

Não se conhece nenhum antidoto para uma superdosagem de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina.

O controle de uma superdose deverá incluir intervenções médicas habituais de suporte e terapêuticas destinadas a corrigir as manifestações clínicas presentes e a prevenir as suas possíveis complicações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e o 5-[trifluorometil] uracil (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP.

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina é um substrato para os transportadores de nucleosídeos CNT1, ENT1 e ENT2. Contudo é necessário precaução quando se utilizam medicamentos que interagem com estes transportadores. O cloridrato de tipiracila foi um substrato para o OCT2 e MATE1, portanto a concentração pode ser aumentada quando o Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é administrado concomitantemente com inibidores do OCT2 ou MATE1.

Associações que necessitam de precauções de uso

Deve ter-se precaução quando se usam medicamentos que atuam como substratos da timidina quinase humana, por exemplo, a zidovudina. Tais medicamentos, se usados concomitantemente com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina, podem competir com a substância ativa, trifluridina, para ativação da via timidina quinase. Portanto, quando se usam medicamentos antivirais que são substratos da timidina quinase humana, deve-se monitorar uma possível diminuição da eficácia dos medicamentos antivirais, e considerar a substituição para um medicamento antiviral que não seja um substrato da timidina quinase humana, tal como a lamivudina, didanosina e abacavir.

Não se conhece se Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem também usar um método anticonceptivo de barreira.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia clínicas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foram avaliadas num estudo internacional de fase III (Recourse), duplo-cego, controlado com placebo, randomizado, realizado em pacientes com câncer colorretal metastático previamente tratados. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS-overall survival), e os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão da doença (PFSprogression free survival), taxa de resposta global (ORR-overall response rate) e a taxa de controle da doença (DCR-disease control rate).

No total, 800 pacientes foram randomizados numa proporção de 2:1 e receberam Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (N = 534) associado aos melhores cuidados de suporte (BSC) ou placebo (N = 266) associado ao BSC. A dose de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi baseada na área de superfície corporal com uma dose inicial de 35 mg/m²/dose. Durante o estudo, o tratamento foi administrado por via oral duas vezes ao dia, após o café da manhã e o jantar durante 5 dias com intervalo de 2 dias sem terapêutica na semana, durante 2 semanas seguidas, seguido por um período de 14 dias sem terapêutica, este ciclo repetiu-se a cada 4 semanas. Os pacientes continuaram a terapêutica até a progressão da doença ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.

A idade média dos 800 pacientes randomizados era de 63 anos, sendo 61% do sexo masculino, 58% caucasianos/raça branca, 35% asiáticos/orientais, 1% negros/afro-americanos e todos os pacientes tinham, ao início do estudo, um Performance Status (PS)/ECOG de 0 ou 1. O sítio primário da doença era o cólon (62%) ou o reto (38%). No início do estudo o status KRAS era selvagem em 49% dos pacientes e mutante em 51%. O número médio de linhas de tratamento prévio para a doença metastásica foi 3. Todos os pacientes receberam tratamento prévio de quimioterapia com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Todos, com exceção de um paciente, recebeu bevacizumabe, e todos, à exceção de 2 pacientes com tumores KRAS selvagem, receberam panitumumabe ou cetuximabe. Os dois grupos de tratamento foram comparáveis em relação as características demográficas e basais da doença.

Uma análise da sobrevida global (OS) do estudo, realizada como previsto em 72% (N = 574) dos casos, demonstrou um benefício de sobrevida clínica e estatisticamente significativo de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC, em comparação com placebo associado aos BSC (risco relativo [HR]: 0,68; 95% intervalo de confiança [IC] [0.58 a 0.81]; p < 0.0001) e sobrevida global média de 7.1 meses vs 5.3 meses, respectivamente; com taxas de sobrevida a 1ano de 26.6% e 17.6%, respectivamente. A PFS melhorou significativamente nos pacientes que administraram Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC (HR: 0.48; IC 95% [0.41 to 0.57]; p <0.0001 (ver Tabela 1, Figura 1 e Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia de um estudo da Fase III (Recourse)

-	Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC (N=534)	Placebo associado aos BSC (N=266)
Sobrevida global (OS)
Número de mortes, N (%)	364 (68.2)	210 (78.9)
Sobrevida global (OS) média (meses)a [IC 95%]b	7.1 [6.5, 7.8]	5.3 [4.6, 6.0]
Hazard ratio [IC 95%]	0.68 [0.58, 0.81]
Valor Pc	< 0.0001 (1-sided and 2-sided)
Sobrevida livre de progressão
Número de progressão ou morte, N (%)	472 (88.4)	251 (94.4)
PFS mediana (meses)a [IC 95%]b	2.0 [1.9, 2.1]	1.7 [1.7, 1.8]
Hazard ratio [IC 95%]	0.48 [0.41, 0.57]
Valor Pc	<0.0001 (1-sided e 2-sided)

^a Estimativa Kaplan-Meier.
^b Metodologia de Brookmeyer e Crowley.
^c Teste log-rank estratificado (estratos: estado KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, região).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão da doença

Uma análise atualizada da OS, realizada em 89% (N = 712) dos casos, confirmou o benefício clínico e estatisticamente significativo de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC em comparação com placebo associado aos BSC (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,59 a 0,81]; p < 0.0001) e a OS média foi de 7.2 meses vs 5.2 meses; com taxas de sobrevida a 1ano de 27.1% e 16.6%, respectivamente.

Os benefícios do OS e PFS foram consistentemente observados, em todos os subgrupos relevantes préespecificados, incluindo raça, região geográfica, idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, ECOG PS, a mutação de KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, o número de locais metastizados e local do tumor primário. O benefício de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina na sobrevida manteve-se após o ajuste de todos os fatores de prognóstico significativos, como o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, ECOG PS e o número de locais metastizados (hazard ratio: 0,69, IC 95% [0,58 a 0,81]).

Sessenta e um por cento (61%, N = 485) de todos os pacientes randomizados receberam fluoropirimidina como parte do seu último regime de tratamento antes da randomização, dos quais 455 (94%) eram refratários à fluoropirimidina nessa altura. Nestes pacientes o benefício de OS com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi mantido (hazard ratio: 0.75, IC 95% [0.59 a 0.94]).

Dezoito por cento (18%, N = 144) de todos os pacientes randomizados receberam regorafenibe anteriormente à randomização. Entre estes pacientes, o benefício OS com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi mantido (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,45 a 1,05]). O efeito também se manteve nos pacientes que nunca receberam regarofenibe (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57 a 0,83]).

A DCR (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente mais elevada nos pacientes tratados com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (44% vs 16%, p < 0,0001). O tratamento com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC resultou no prolongamento estatisticamente significativo do PS < 2 em comparação com o placebo associado aos BSC. O tempo médio para o PS ≥ 2 para o grupo Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina e para o grupo placebo foi 5.7 meses e 4.0 meses, respectivamente, com uma hazard ratio de 0,66 (95% IC: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Idosos

Os dados existentes em pacientes entre 75 a 84 anos de idade são limitados (N=60). Não houveram pacientes com 85 anos de idade ou mais no ensaio clínico Recourse e no ensaio japonês de fase 2. O efeito no OS foi similar em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos de idade.

Referências Bibliográficas:

Mayer RJ, Van CE, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015 ; 372(20) : 1909-19.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos, antimetabolitos.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é composto pela trifluridina, um antineoplásico análogo da timidina um nucleosídeo-base, e o cloridrato de tipiracila, um inibidor da timidina fosforilase (TPase), numa razão molar de 1:0,5 (relação peso, 1:0,471). Após ser captado pelas células cancerígenas, a trifluridina, é fosforilada pela timidina quinase, depois metabolizada nas células num substrato do ácido desoxirribonucleico (DNA), e incorporada diretamente no DNA, interferindo assim com a função do DNA para prevenir a proliferação da célula. Contudo, como a trifluridina é rapidamente degradada pela TPase e prontamente metabolizada pelo efeito de primeira passagem após a administração oral, por esse motivo tem-se a inclusão de um inibidor de TPase, o cloridrato de tipiracila.

Em estudos não clínicos, a trifluridina e o cloridrato de tipiracila demonstraram uma ação antitumoral contra ambas as linhas celulares de câncer colorretal resistentes e sensíveis ao 5-Fluorouracil (5-FU).

A atividade citotóxica da trifluridina/cloridrato de tipiracila versus diversos xenoenxertos de tumor humano altamente correlacionados com a quantidade de trifluridina incorporada no DNA, que sugere este como o mecanismo de ação primário.

Efeitos farmacodinâmicos

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina não teve efeito clinicamente relevante no prolongamento do QT/QTc em comparação com o placebo num estudo aberto realizado em pacientes com tumores sólidos em estado avançado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-trifluridina, pelo menos 57% da trifluridina administrada foi absorvida e só 3% da dose foi excretada pelas fezes. Após a administração oral de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-cloridrato de tipiracila, pelo menos 27% do cloridrato de tipiracila administrado foi absorvido e 50% da dose total radioativa foram quantificados nas fezes, o que sugere a absorção gastrointestinal moderada do cloridrato de tipiracila.

Após a administração de uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca de 2 e 3 horas, respectivamente.

Nas análises farmacocinéticas (PK) da administração de doses múltiplas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose, duas vezes por dia, durante 5 dias por semana, com 2 dias sem terapêutica, durante 2 semanas seguidas de intervalo terapêutico de 14 dias, ciclo repetido todas as 4 semanas), a área sob a curva de concentração da trifluridina de 0 à última concentração medida (AUC0-last) foi aproximadamente 3 vezes superior e a concentração máxima (Cmax) foi aproximadamente 2 vezes superior após a administração da dose múltipla de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (Dia 12 do Ciclo 1) quando comparado a dose única (Dia 1 do Ciclo 1).

No entanto, não houve acúmulo de cloridrato de tipiracila, e nem acúmulo adicional de trifluridina com os sucessivos ciclos (Dia 12 dos Ciclos 2 e 3) de administração de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina. Após a administração de doses múltiplas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose duas vezes por dia) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca 2 e 3 horas, respectivamente.

Contribuição do cloridrato de tipiracila

A administração de uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose) aumentou a média AUC0-last de trifluridina 37 vezes e o Cmax 22 vezes com uma variabilidade reduzida em comparação com a trifluridina administrada isoladamente (35 mg/m²/dose).

O efeito dos alimentos

Quando Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi administrado na dose única de 35 mg/m² em 14 pacientes com tumores sólidos após uma refeição padronizada com elevado teor de gorduras e calorias, a área sob a curva de concentração (AUC) da trifluridina não se alterou, mas o Cmax de trifluridina e o Cmax e a AUC do cloridrato de tipiracila diminuíram aproximadamente 40% em comparação com os pacientes que estavam em jejum. Nos estudos clínicos Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi administrado cerca de 1 hora após o café da manhã e o jantar.

Distribuição

A ligação da trifluridina às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 96% e a trifluridina liga-se principalmente à albumina do soro humano. A ligação às proteínas do plasma do cloridrato de tipiracila foi inferior a 8%. Após uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o volume aparente de distribuição (Vd/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi de 21 L e 333 L, respectivamente.

Biotransformação

A trifluridina foi eliminada principalmente pelo metabolismo via TPase para formar um metabólito inativo, o FTY. A trifluridina absorvida foi metabolizada e excretada na urina como FTY e isômeros glucoronídeos de trifluridina. Outros metabolitos menores, 5-carboxyuracil e 5-carboxy-2’-deoxyuridina, foram detectados, mas seus níveis no plasma e na urina foram baixos ou residuais. O cloridrato de tipiracila não foi metabolizado na fração S9 do fígado humano ou nos hepatócitos humanos criopreservados. O cloridrato de tipiracila foi o principal componente e o 6-hidroximetiluracilo foi o mais consistente metabólito no plasma humano, urina e fezes.

Eliminação

Após a administração de dose múltipla de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina na dose e regime recomendados, a meia-vida de eliminação média (t1/2) da trifluridina no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo1 foram 1,4 horas e 2,1 horas, respectivamente. Os valores médios de t1/2 para o cloridrato de tipiracila no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo 1 foram 2,1 horas e 2,4 horas, respectivamente.

Após uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o ‘clearance’ oral (CL/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi 10.5 L/hr e 109 L/h, respectivamente. Após a administração oral da dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-trifluridina, a excreção cumulativa total de radioatividade foi 60% da dose administrada. A maior parte da radioatividade recuperada foi eliminada na urina (55% da dose) em 24 horas, e a excreção nas fezes e o ar expirado foi inferior a 3% para ambos. Após a administração oral da dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]- cloridrato de tipiracila, a radioatividade recuperada foi 77% da dose, o que correspondeu a 27% de excreção urinária e 50% de excreção fecal.

Linearidade / não-linearidade

Num estudo de determinação da dose (15 a 35 mg/m² duas vezes ao dia), o AUC de 0 a 10 horas (AUC0-10) da trifluridina tendeu a aumentar mais do que se esperava tendo por base o aumento da dose; no entanto, o ‘clearance’ oral (CL/F) e o volume aparente de distribuição (Vd/F) da trifluridina foram em geral constantes no intervalo de dose de 20 a 35mg/m². Quanto aos outros parâmetros de exposição da trifluridina e do cloridrato de tipiracila, estes pareceram ser proporcionais à dose.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, gênero e raça

Com base na análise farmacocinética (PK) da população, a idade, o gênero ou a raça não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila.

Comprometimento renal

Dos 533 pacientes no estudo Recourse que administraram Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina, 306 (57%) pacientes tinham função renal normal (CrCl≥90 mL/min), 178 (33%) comprommetimento renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) e 47 (9%) comprometimento renal moderado (CrCl 30 a 59 mL/min), estando em falta os dados relativos a 2 pacientes. Os pacientes com comprometimento renal grave não foram incluídos no estudo. Tendo por base a análise farmacocinética da população, a exposição de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina nos pacientes com comprometimento renal leve (CrCl=60 a 89 mL/min) foi semelhante à dos pacientes com função renal normal (CrCl≥ 90mL/min). Uma exposição maior de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi observada em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl=30 a 59 mL/min). A estimada (CrCl) foi uma co-variável significativa para a CL/F em ambos os modelos de trifluridina e cloridrato do tipiracila. A proporção relativa média da AUC em pacientes com comprometimento renal leve (n=38) e moderado (n=16) em comparação com os pacientes com função renal normal (n=84) foi 1,31 e 1,43 para a trifluridina, respectivamente, e 1,34 e 1,65 para o cloridrato de tipiracila, respectivamente. Em um estudo dedicado, a farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi avaliada em pacientes com câncer com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min, N=12), insuficiência renal leve (CrCl =60 a 89 mL/min, N=12) , insuficiência renal moderada (CrCl=30 a 59 mL/min, N=11) ou insuficiência renal grave (CrCl =15 a 29 mL/min, N= 8). Os pacientes com insuficiência renal grave receberam uma dose inicial ajustada de 20 mg/m² duas vezes ao dia (reduzida para 15 mg/m² duas vezes ao dia com base na segurança e tolerabilidade individuais). O efeito da insuficiência renal após administração repetida foi um aumento de 1,6 e 1,4 vezes na exposição total à trifluridina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; Cmax permaneceu semelhante. A exposição total do cloridrato de tipiracila em pacientes com insuficiência renal moderada e grave após administração repetida foi 2,3 e 4,1 vezes maior, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; isso está associado a uma depuração mais reduzida com aumento da insuficiência renal. A farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila não foi estudada em pacientes com doença renal em fase terminal (ClCr <15 mL/min ou necessitando de diálise).

Comprometimento hepático

Com base na análise PK da população, os parâmetros da função hepática, incluindo a fosfatase alcalina (ALP, 36-2322 U/L), o aspartato aminotransferase (AST, 11-197 U/L), a alanina aminotransferase (ALT, 5-182 U/L), e a bilirrubina total (0,17-3,20 mg/dL) não foram co-variáveis significativas para os parâmetros farmacocinéticos da trifluridina ou do cloridrato de tipiracila. A depuração da trifluridina foi significativamente afetada pela albumina sérica com uma correlação negativa. Para valores baixos de albumina de 2,2 a 3,5g/dL os valores da depuração correspondente situaram-se entre 4,2 a 3,1 L/h. Em um estudo de farmacocinética de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram avaliados pacientes com comprometimento hepático leve e moderado (National Cancer Institute [NCI] grupos de critério B e C, respectivamente) e pacientes com função hepática normal. Com base em dados limitados, com uma variabilidade considerável, nenhuma diferença estatiscamente significante foi observada na farmacocinética dos pacientes com função hepática normal versus pacientes com comprometimento leve ou moderado. Nenhuma correlação foi observada para trifluridina ou cloridrato de tipiracila, entre os parâmetros de PK e AST e/ou total de bilirrubna sanguínea. A meia vida (t1/2) e a taxa de acúmulo de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram muito similares entre pacientes com comprometimento hepático moderado, leve e função hepática normal. Não há necessidade para uma dose inicial de ajuste para os pacientes com compromentimento hepático leve (ver seção 8 Posologia).

Gastrectomia

A influência da gastrectomia sobre os parâmetros farmacocinéticos não foi possível ser avaliada na análise farmacocinética da população devido ao número reduzido de pacientes submetidos a gastrectomia (1% do total).

Estudos de interação in vitro

A trifluridina é um substrato da TPase, mas não é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP). O cloridrato de tipiracila não é metabolizado nem na fração S9 no fígado humano nem nos hepatócitos criopreservados.

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e o FTY (metabólito inativo da trifluridina) não inibem a atividade das isoformas do CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Assim, não se espera que o trifluridina e o cloridrato de tipiracila causem ou sejam sujeitos a uma interação significativa do medicamento mediada pelo CYP.

A avaliação in vitro da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi realizada utilizando transportadores de absorção humana e efluentes (trifluridina com MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP; cloridrato de tipiracila com OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 e BCRP). Nem a trifluridina nem o cloridrato de tipiracila foram inibidores ou substratos para transportadores de absorção humana e efluentes com base em estudos in vitro, com exceção de OCT2 e MATE1. O cloridrato de tipiracila foi um inibidor in vitro de OCT2 e MATE1, mas a concentrações substancialmente maiores do que a Cmax de plasma humano no estado de equilíbrio. Assim, é pouco provável que cause uma interação com outros medicamentos, em doses recomendadas, devido à inibição de OCT2 e MATE1. O transporte de cloridrato de tipiracila por OCT2 e MATE1 pode ser afetado quando o Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é administrado concomitantemente com inibidores de OCT2 e MATE1.

Relacionamento farmacocinético/farmacodinâmico

A eficácia e segurança do Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi comparada entre um grupo de alta exposição (> mediana) e um grupo de baixa exposição (≤mediana) com base no valor médio de AUC da trifluridina. O OS pareceu mais favorável no grupo de AUC elevado em comparação com o grupo de AUC baixo (OS médio de 9,3 versus 8,1 meses, respectivamente). Todos os grupos de AUC apresentaram melhor desempenho do que o placebo ao longo do período de seguimento. As incidências de neutropenia Grau ≥ 3 foram maiores no grupo AUC de alta trifluridina (47,8%) em comparação com o grupo AUC de baixa trifluridina (30,4%).

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade por dose repetida

A avaliação toxicológica da trifluridina/cloridrato do tipiracila foi realizada em ratos, cães e macacos. Os órgãos alvo identificados foram os sistemas linfático e hematopoiético e o trato gastrointestinal. Todas as alterações, isto é, leucopenia, anemia, hipoplasia da medula óssea, alterações atróficas nos tecidos linfáticos e hematopoiéticos e o trato gastrointestinal, foram reversíveis no período de 9 semanas após a suspensão da terapêutica. Foi observado branqueamento, quebra e mal oclusão nos dentes dos ratos tratados com trifluridina e o cloridrato de tipiracila, os quais são considerados roedores específicos e por isso não relevantes para o ser humano.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico da trifluridina/ cloridrato de tipiracila em animais. A trifluridina demonstrou ser genotóxica num ensaio de mutação reversa em bactérias, num ensaio de aberrações cromossômicas em células de mamíferos em cultura e num teste de micronúcleos em camundongos. Assim, Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina deve ser considerado como potencialmente carcinogênico.

Toxicidade reprodutiva

Os resultados dos estudos em animais não demonstraram um efeito da trifluridina e do cloridrato de tipiracila sobre a fertilidade dos ratos machos e fêmeas. O aumento do corpo lúteo e dos embriões implantados observados em ratos fêmea em doses elevadas não foi considerado adverso.

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina mostrou causar letalidade e toxicidade fetal-embrionária em fêmeas de ratos grávidas quando administrado em doses inferiores às clinicamente utilizadas. Não foram efetuados estudos de toxicidade perinatais e pós-natais.

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