Cloridrato de Ticlopidina

Este medicamento é destinado ao tratamento de:

• Redução do risco de acidente vascular cerebral primário ou recorrente, em pacientes com história de pelo menos um dos seguintes eventos: AVC isquêmico completo, AVC menor, déficit neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório (inclusive amaurose monocular transitória);
• Prevenção de acidentes isquêmicos extensos, especialmente coronarianos, em pacientes com arteriosclerose obliterante crônica dos membros inferiores, com sintomas de claudicação intermitente;
• Prevenção e correção dos distúrbios plaquetários induzidos por circuitos extracorpóreos:
  • Cirurgia com circulação extracorpórea, hemodiálise crônica;
• Prevenção de oclusões subagudas após implantação de “stent” coronariano.

Este medicamento é contraindicado para uso em:

• Diáteses hemorrágicas;
• Lesões orgânicas suscetíveis de sangramento, por exemplo, úlcera gastroduodenal em atividade, AVC hemorrágico em fase aguda;
• Hematopatias com aumento do tempo de sangramento;
• Antecedentes de hipersensibilidade a Ticlopidina ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Antecedentes de leucopenia, trombocitopenia ou agranulocitose.

Os comprimidos devem ser ingeridos sem mastigar, com líquido, durante as refeições, por via oral.

Posologia do Cloridrato de Ticlopidina

Uso em adultos

2 comprimidos ao dia, durante as refeições.

Em caso de prevenção de oclusões subagudas seguido da implantação de stent coronariano, o tratamento pode iniciar logo antes ou após a implantação do stent e deve continuar por cerca de 1 mês (2 comprimidos ao dia) combinado com aspirina (ácido acetilsalicílico) de 100 a 325mg diários.

Não há estudos dos efeitos de Cloridrato de Ticlopidina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

População especial

Ver o item: “Precauções do Cloridrato de Ticlopidina".

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Associações que aumentam o risco hemorrágico

Medicamentos associados com risco hemorrágico

Aumento do risco de sangramento, devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de sangramento, deve ser feita com cautela.

Anti-inflamatórios não esteroidais

Aumento de risco hemorrágico pelo aumento da atividade antiagregante plaquetária e do efeito dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal.

Caso o uso de anti-inflamatórios seja imprescindível ao paciente, deve-se proceder a cuidadoso controle clínico e laboratorial.

Antiagregantes plaquetários

Aumento do risco hemorrágico (aumento da atividade antiagregante plaquetária). Se a associação não puder ser evitada, é necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente.

Anticoagulantes orais

Aumento do risco hemorrágico pela combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária da Ticlopidina. Caso esses fármacos sejam necessários, deve-se realizar estrito controle clínico e biológico.

Heparinas

Aumento do risco hemorrágico (combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária). Caso a associação tenha que ser prescrita, o paciente deve merecer cuidadoso controle clínico e biológico (inclusive APTT).

Pentoxifilina

Em razão do aumento do risco de hemorragia, a administração concomitante de pentoxifilina com Ticlopidina deve ser feita com cautela.

Derivados salicilados (inclusive ácido acetilsalicílico), via sistêmica

Aumento de risco hemorrágico pela soma do efeito antiplaquetário e da ação lesiva dos derivados salicilados sobre a mucosa gastroduodenal. É necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente. No caso de implante de stent.

Associações que exigem precauções especiais

Teofilina

Possibilidade de aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de superdose (diminuição do clearance plasmático de teofilina). Deve-se realizar controle clínico estrito e, se necessário, determinações do nível plasmático da teofilina. Adaptar a dose de teofilina durante e após o tratamento com a Ticlopidina.

Digoxina

Possibilidade de redução (aproximadamente 15%) no nível plasmático de digoxina, sem, contudo, afetar sua eficácia terapêutica.

Fenobarbital

Estudos em voluntários sadios não mostraram efeito de administração crônica do fenobarbital sobre a ação antiplaquetária da Ticlopidina.

Fenitoína

Estudos in vitro mostram que a Ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. Entretanto, não foram feitos estudos in vivo.

Existem raros relatos de aumento nos níveis de fenitoína e toxicidade de fenitoína quando Ticlopidina é coprescrita. A administração conjunta deve ser feita com cautela, e o nível sérico de fenitoína deve ser medido, ao se iniciar ou descontinuar a Ticlopidina.

S-cetamina

A administração concomitante de Ticlopidina e S-cetamina pode aumentar os níveis plasmáticos de S-cetamina, principalmente com a inibição do metabolismo mediado pela CYP2B6.

Outros medicamentos

O Cloridrato de Ticlopidina foi utilizado concomitantemente com beta-bloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio e diuréticos, sem que fosse observada nenhuma interação clinicamente significativa.

Estudos in vitro indicam que a Ticlopidina se liga às proteínas plasmáticas (98%) de modo reversível, sem, contudo, interagir com a ligação do propranolol (droga que tem alta ligação às proteínas plasmáticas) às mesmas.

Em ocasiões muito raras, foi relatada redução dos níveis sanguíneos da ciclosporina. Portanto, os níveis de ciclosporina devem ser monitorizados se houver coadministração com Ticlopidina.

Medicamento - exame laboratorial

Existe a possibilidade da ocorrência de alterações laboratoriais com o uso de Cloridrato de Ticlopidina. Por isso, recomenda-se monitoramento médico.

Resultados da Eficácia

A Ticlopidina é uma droga antiplaquetária com mecanismo de ação diferente do acido acetilsalicílico (aas) e dos anti-inflamatórios não-esteroidais. A Ticlopidina demonstrou reduzir o risco de AVC trombótico em pacientes com AVC prévio. A droga está indicada para pacientes submetidos a implante de stent coronário (junto com o aas).

Devido ao risco associado à neutropenia ou agranulocitose, a Ticlopidina deve ser reservada a pacientes que sejam intolerantes ao aas, se indicado. O uso preliminar da Ticlopidina para doenças tromboembólicas demonstrou utilidade na manutenção da patência do enxerto em pacientes com “pontes” coronárias, mantendo a patência do acesso aos sítios nos pacientes em “regime” de hemodiálise, melhorando o desempenho do exercício nos pacientes com doença cardíaca isquêmica e prevenindo a trombose venosa profunda pós-operatória.

A Ticlopidina pode também ser útil na prevenção da mortalidade cardiovascular, do infarto do miocárdio, e na prevenção da oclusão de vasos durante as crises de anemia falciforme (crise de “falcização”). Estudos definitivos são necessários para avaliar a utilidade clínica da Ticlopidina nestas áreas. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).

Uma meta-análise de estudos comparando a terapia antiplaquetária com placebo ou uma alternativa antiplaquetária, indica que esta terapia proporciona a profilaxia efetiva contra o infarto miocárdico, AVC ou morte vascular ou por causas desconhecidas em pacientes de alto risco (Anon, 2002). Esta meta-análise foi desenvolvida pelo grupo Antithrombotic Trialists's Collaboration (localizado na Inglaterra); este foi um estudo randomizado com estudos disponíveis antes de setembro de 1997, e estava constituído por 287 estudos envolvendo 135.000 pacientes em comparação do agente antiplaquetário com placebo (197 estudos) (Panak E, 1983). 77.000 pacientes em comparação de diferentes regimes antiplaquetários (90 estudos).

Os pacientes incluídos foram agrupados de acordo com eventos vasculares ou condições que os colocassem sob alto risco – infarto miocárdico (IM), IM prévio, AVC agudo, AVC prévio, ou outra condição de alto risco (como angina estável, fibrilação atrial, doença arterial periférica).

A mortalidade geral (vascular), IAM não-fatal, ou AVC não-fatal ocorreu em 7705 dos 71.912 pacientes (10,7%) no grupo da terapia antiplaquetária comparada com 9502 de 72.139 (13,2%) alocado para o grupo controle (p menor que 0,0001). O grupo recebendo da terapia antiplaquetária foi associado a uma redução de risco para morte por causas vasculares de 15%; com uma redução de risco para IM não-fatal de 34%, e uma redução de risco para o AVC não fatal de 25%.

No geral, a terapia antiplaquetária resultou em uma redução de risco proporcional de aproximadamente 25% para qualquer evento vascular sério entre todas as categorias de pacientes de alto risco, exceto para aqueles com AVC agudo. Entre os estudos que reportaram ao menos 1 AVC hemorrágico, houve um aumento do AVC hemorrágico fatal ou não-fatal para 22% (p menor que 0,01) e reduziu os AVC fatais e não-fatais de 30% (p menor que 0,0001).O risco absoluto de AVC foi reduzido significantemente.

Entre os pacientes com AVC agudo a redução absoluta no risco de um evento vascular sério em 9 de 1000 pacientes (p=0,0009); por comparação, o risco foi reduzido de 22 para 38 eventos a menos em 1000 pacientes, aqueles com IAM, com IAM prévio, com história de AVC ou outra condição (p menor que 0,0001 para todos). AAS foi o antiplaquetário mais comum estudado, e doses diariamente de 75 a 150 milligramas (mg) foram ao menos tão efetivos quanto as maiores doses.

Clopidogrel demonstrou reduzir os eventos vasculares para, adicionalmente 10% comparada com AAS, e Ticlopidina conferiu uma redução 12% superior ao aas; adicionando o dipiridamol ao aas, não teve efeito significativo.

Os autores notaram também que seus achados suportavam a introdução da terapia antiplaquetária durante um AVC agudo presumido, com a continuação a longo prazo da terapia antiplaquetária. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).

Referências Bibliográficas

1 Anon: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients; Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71-86.
2 Panak E, Maffrand JP, Picard-Fraire C, et al: Ticlopidine: a promise for the prevention and treatment of thrombosis and its complications. Haemostasis 1983; 13:1-52.
3 Johnson M, Walton PL, Cotton RC, et al: Pharmacological evaluation of ticlopidine, a novel inhibitor of platelet function. Thromb Haemost 1977; 38:64.
4 Knudsen JB & Gormsen J: The effect of ticlopidine on platelet function in normal volunteers and in patients with platelet hyperaggregability in vitro. Thrombo Res 1979; 16:663-671.
5 David JL, Monfort F, Herion F, et al: Compared effects of three dose-levels of triclopidine on platelet function in normal subjects. Thromb Res 1979; 14:35-49.
6 O'Brien JR, Etherington MD, & Shuttleworth RD: Ticlopidine. An antiplatelet drug: effects in human volunteers. Thromb Res 1978; 13:245-254.
7 Thebault JJ, Blatrix CE, Blanchard JF, et al: Effects of ticlopidine, a new platelet aggregation inhibitor in man. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:485-490.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ticlopidina é um antiagregante plaquetário que produz a inibição da agregação das plaquetas e da liberação de fatores plaquetários; essa inibição é dependente da dose e do tempo de administração e reflete-se por um prolongamento do tempo de sangramento.

A Ticlopidina não tem ação significativa in vitro, mas apenas in vivo; entretanto, não há evidência de metabólito ativo circulante.

O Cloridrato de Ticlopidina interfere com a agregação plaquetária inibindo a ligação ADP-dependente do fibrinogênio à membrana da plaqueta; sua ação não envolve inibição da ciclo-oxigenase, como ocorre com o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece estar envolvido no mecanismo de ação da Ticlopidina.

A Ticlopidina inibe fortemente o citocromo P450 (CYP2B6). Também inibe a CYP2D6 e CYP2C19 em menor potência.

O tempo de sangramento medido pelo método de Ivy, com manguito sob pressão de 40 mm Hg, alcança mais de duas vezes os valores iniciais, ao passo que essa medida sem manguito não aumenta substancialmente. Após a suspensão do tratamento, o tempo de sangramento e outros testes da função plaquetária voltam aos valores normais dentro de uma semana, na maioria dos pacientes.

O efeito antiagregante plaquetário pode ser observado após dois dias do início da administração de Cloridrato de Ticlopidina, na dose de 250mg duas vezes ao dia. O efeito máximo é alcançado após 5 a 8 dias de tratamento com a referida dose.

Em doses terapêuticas, o Cloridrato de Ticlopidina inibe 50 a 70% da agregação plaquetária induzida pelo ADP (2,5 micromol/L). Doses menores correspondem a um menor efeito antiagregante.

Em um estudo comparativo com o ácido acetilsalicílico realizado nos Estados Unidos, mais de 3000 pacientes que haviam experimentado ataque isquêmico transitório cerebral ou acidente vascular cerebral (AVC) menor foram tratados e controlados por um período médio de 3 anos. Os resultados mostram que o Cloridrato de Ticlopidina reduziu em 48% o risco de AVC fatal ou não fatal no primeiro ano, em comparação ao ácido acetilsalicílico. Essa redução de risco ao longo do estudo foi de 27%, valor ainda estatisticamente significativo. Outro estudo comparando Ticlopidina e placebo em 1073 pacientes com AVC isquêmico prévio demonstrou clara superioridade da Ticlopidina na redução do risco de novo AVC; essa redução foi de 33% no primeiro ano de tratamento.

Um terceiro estudo multicêntrico em 687 pacientes com claudicação intermitente mostrou que a Ticlopidina foi significativamente superior ao placebo na redução da mortalidade (29%) e de eventos cardio ou cerebrovasculares (fatais ou não fatais) (41%).

Propriedades Farmacocinéticas

A absorção da Ticlopidina é rápida. Após administração por via oral em dose única, valores plasmáticos máximos são alcançados em cerca de 2 horas. A absorção é praticamente completa, e a biodisponibilidade do Cloridrato de Ticlopidina é aumentada quando o medicamento é administrado após as refeições.

Concentrações plasmáticas de equilíbrio são alcançadas 7 a 10 dias após administração de 250mg duas vezes ao dia. A meia-vida média de eliminação após o equilíbrio plasmático é de cerca de 30 a 50 horas. Entretanto, a inibição da agregação plaquetária não está correlacionada às concentrações plasmáticas.

A Ticlopidina é largamente metabolizada no fígado. Após administração oral do medicamento marcado radioativamente, 50 a 60% da radioatividade são detectados na urina e o restante nas fezes.

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Cloridrato de Ticlopidina.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid^®.