Bula do Cloridrato de Terbinafina Biolab Genéricos

Comprimido

Cloridrato de Terbinafina oral está indicado para o tratamento:

• Onicomicose (infecção fúngica da unha) causada por fungos dermatófitos;
• Infecções fúngicas da pele para o tratamento de Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis; infecções cutâneas causadas por leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida albicans), em que a terapia por via oral geralmente é considerada apropriada, conforme o local, a gravidade ou a amplitude da infecção.

Observação: Ao contrário de Cloridrato de Terbinafina tópico, Cloridrato de Terbinafina oral não é eficaz no tratamento de Pitiríase versicolor (também conhecida como Tinea versicolor).

Creme / Solução Tópica

Cloridrato de Terbinafina tópico é indicado nos casos de:

• Infecções fúngicas da pele causadas pelos dermatófitos, Trichophyton (como T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum. Exemplos dessas infecções são a tinha pedis (pé-de atleta), a tinha cruris (inguinal) e a tinha corporis.
• Pitiríase (tinha) versicolor causada pelo Pityrosporum orbiculare (também conhecido por Malassezia furfur).

Cloridrato de Terbinafina creme também é indicado nos casos de infecções da pele causadas por leveduras, principalmente aquelas do gênero Candida (por exemplo, candidíase cutânea causada pela Candida albicans).

Informações além da bula: Cloridrato de Terbinafina

Comprimido

Cloridrato de Terbinafina oral é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida ao Cloridrato de Terbinafina ou a qualquer um dos excipientes da formulação, e em pacientes com doença hepática crônica ou ativa.

Creme / Solução Tópica

Hipersensibilidade conhecida ao Cloridrato de Terbinafina ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos. As forma farmacêutica spray só deve ser utilizada por adultos (acima de 18 anos).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprimido

Cloridrato de Terbinafina oral deve ser usado por via oral com água. Ele deve ser tomado preferencialmente no mesmo horário todos os dias, com o estômago vazio ou após uma refeição.

Adultos

250 mg, uma vez ao dia.

Duração recomendada do tratamento em:

Infecções cutâneas

Tinea pedis (interdigital, plantar/tipo mocassim)	2 a 6 semanas
Tinea corporis (tinha do corpo), T. cruris (tinha crural)	2 a 4 semanas
Candidíase cutânea	2 a 4 semanas

A cura micológica pode preceder de algumas semanas ao desaparecimento completo dos sinais e sintomas da infecção.

Onicomicose

Para a maioria dos pacientes, a duração do tratamento bem sucedido é de 6 a 12 semanas.

Onicomicose nas unhas das mãos	Na maioria dos casos, 6 semanas de tratamento são suficientes para o tratamento de infecções nas unhas das mãos
Onicomicose nas unhas dos pés	Na maioria dos casos, 12 semanas de tratamento são suficientes para o tratamento de infecções nas unhas dos pés

Alguns pacientes com crescimento ungueal lento podem requerer tratamentos mais prolongados. O efeito clínico ótimo é observado alguns meses após a cura micológica e a interrupção do tratamento. Esse efeito se relaciona ao período necessário ao crescimento de tecido ungueal sadio.

Populações especiais

Insuficiência renal:

O uso de Cloridrato de Terbinafina oral não foi adequadamente estudado em pacientes com insuficiência renal e, portanto não é recomendado nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática:

Cloridrato de Terbinafina oral é contraindicado em pacientes com doença hepática crônica ou ativa.

Pacientes idosos:

Não há evidências de que os pacientes idosos (65 anos ou mais) necessitem de doses diferentes ou que apresentem outros efeitos diferentes em relação aos pacientes mais jovens. Quando os comprimidos de Cloridrato de Terbinafina oral forem prescritos a pacientes nessa faixa etária, deve-se considerar a possibilidade de diminuição da função hepática ou renal pré-existentes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Creme / Solução Tópica

Para uso tópico

Lavar e secar a área infectada completamente antes de aplicar Cloridrato de Terbinafina tópico.

Em caso de infecções intertiginosas (submamárias, interdigitais, interglúteo, inguinal) a aplicação deve ser coberta por uma gaze, especialmente a noite.

Creme

Antes do primeiro uso, o selo da bisnaga deve ser rompido com a tampa da mesma.

As áreas afetadas devem ser limpas e secas antes da aplicação.

O creme deve ser aplicado na área afetada da pele e na área em volta com uma camada fina, esfregando lentamente.

Spray

A área afetada deve estar limpa e seca antes da aplicação de Cloridrato de Terbinafina spray. Uma quantidade suficiente de spray deve ser aplicada a fim de cobrir a área a ser tratada e para cobrira pele afetada e áreas vizinhas.

Tinea pedis interdigital

1 vez ao dia por 1 semana

Tinea corporis

1 vez ao dia por 1 semana

Pityriasis versicolor

Spray:

2 vez ao dia por 1 semana

Creme:

1 a 2 vezes ao dia por 2 semanas

Candidíase cutânea:

1 a 2 vezes por dia por 1 semana

A melhora dos sintomas clínicos normalmente ocorre dentro de alguns dias. O uso irregular ou a interrupção prematura do tratamento leva ao risco de recorrências. Se não houver sinais de melhoras após 2 semanas, o médico deve ser consultado.

Comprimido

Função hepática

O uso de Cloridrato de Terbinafina oral é contraindicado em pacientes com doença hepática crônica ou ativa. Antes de prescrever Cloridrato de Terbinafina oral, testes de função hepática devem ser realizados, uma vez que pode ocorrer a hepatotoxicidade em pacientes com ou sem doença hepática pré-existente. Portanto, é recomendada a monitoração periódica (após 4-6 semanas de tratamento) de testes da função hepática. Cloridrato de Terbinafina oral deve ser imediatamente interrompido no caso de elevação dos testes da função hepática. Casos muito raros de falha hepática grave (alguns fatais ou que requereram transplante hepático) foram relatados em pacientes tratados com Cloridrato de Terbinafina oral. Na maioria dos casos de falha hepática, os pacientes tinham condições sistêmicas basais graves. Pacientes em tratamento com Cloridrato de Terbinafina oral devem ser alertados a relatar imediatamente sintomas como náusea persistente inexplicada, diminuição do apetite, fadiga, vômitos, dor na região abdominal superior direita, icterícia, urina escura ou fezes esbranquiçadas. Pacientes com estes sintomas devem descontinuar o tratamento oral com Cloridrato de Terbinafina oral e realizar imediatamente uma avaliação da sua função hepática.

Efeitos dermatológicos

Reações de pele graves (por ex.: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos) foram muito raramente relatadas em pacientes que utilizavam Cloridrato de Terbinafina oral. Caso ocorra rash progressivo, o tratamento com Cloridrato de Terbinafina oral deve ser descontinuado.

Como a precipitação e exacerbação da psoríase e lúpus eritematoso cutâneo e sistêmico têm sido relatadas em um cenário pós-comercialização, deve-se usar Cloridrato de Terbinafina oral com precaução em pacientes com psoríase pré-existente ou lúpus eritematoso.

Efeitos hematológicos

Casos muito raros de discrasias sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia) foram relatados em pacientes tratados com Cloridrato de Terbinafina oral. A etiologia de qualquer discrasia sanguínea que ocorra em pacientes tratados com Cloridrato de Terbinafina oral deve ser avaliada e deve-se considerar a possibilidade de alteração do regime de medicação, incluindo interrupção do tratamento com Cloridrato de Terbinafina oral.

Função renal

O uso de Cloridrato de Terbinafina oral em pacientes com insuficiência renal [clearance (depuração) de creatinina < 50 mL/min ou creatinina sérica superior a 300 micromol/L] não foi adequadamente estudado e, portanto, não é recomendado.

Interações

Estudos in vitro e in vivo mostraram que o Cloridrato de Terbinafina oral inibe o metabolismo do CYP2D6. Portanto, pacientes sob tratamento concomitante com fármacos metabolizados predominantemente pelo CYP2D6 como, por exemplo, alguns medicamentos das classes dos antidepressivos tricíclicos (TCAs), betabloqueadores, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e inibidores da monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), devem ser monitorados, especialmente se o fármaco coadministrado apresentar baixo índice terapêutico.

Mulheres em idade fértil

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em pacientes que tomaram comprimidos de Cloridrato de Terbinafina oral concomitantemente com contraceptivos orais, embora a incidência destas doenças permaneça dentro da incidência de base dos pacientes que tomam contraceptivos orais sozinho.

Não há dados para apoiar recomendações especiais para mulheres em idade fértil.

Gravidez e lactação

Os estudos de toxicidade fetal com Cloridrato de Terbinafina oral realizados em animais não evidenciaram reações adversas. Como a experiência clínica documentada em mulheres grávidas é muito limitada, Cloridrato de Terbinafina oral não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios superem os possíveis riscos.

O Cloridrato de Terbinafina oral é excretada no leite materno; por isso mães que utilizam tratamento oral com Cloridrato de Terbinafina oral não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não há informações relevantes da experiência humana. Estudos de fertilidade em ratos não indicaram descobertas adversas na fertilidade ou no desempenho reprodutivo.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para verificar o efeito do tratamento com Cloridrato de Terbinafina oral sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Pacientes que apresentarem vertigem como um efeito adverso devem evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Creme / Solução Tópica

Cloridrato de Terbinafina tópico somente deve ser utilizado externamente.

Cloridrato de Terbinafina spray deve ser usado com cautela em pacientes com lesões onde o álcool possa causar irritação.

Pode causar irritação nos olhos. Em caso de contato acidental com os olhos, estes devem ser cuidadosamente enxaguados com água corrente e consulte seu médico caso algum sintoma persista.

Cloridrato de Terbinafina spray não deve ser usado no rosto. Em caso de inalação acidental de Cloridrato de Terbinafina spray, consulte um médico se quaisquer sintomas aparecerem ou persistirem.

Cloridrato de Terbinafina creme contém ácool cetílico e ácool cetoestearílico, que podem causar reações cutâneas (por exemplo dermatite de contato). Cloridrato de Terbinafina spray contém propilenoglicol, que pode causar irritação cutânea(por exemplo dermatite de contato).

Cloridrato de Terbinafina spray devem ser utilizado com cautela por pacientes com lesões onde álcool pode causar irritação. Em caso acidental por inalação, consultar seu médico caso algum efeito adverso se apresente ou persista.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Cloridrato de Terbinafina creme não afeta a habilidade de dirigir e ou utilizar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes idosos:

Não há evidências que sugerem a necessidade de diferentes doses ou o aparecimento de efeitos adversos diferentes em idosos, quando comparados com os mais jovens.

Uso em crianças:

Cloridrato de Terbinafina creme não deve ser utilizado por crianças menores de 12 anos. Cloridrato de Terbinafina spray deve ser utilizado apenas por adultos (acima de 18 anos).

Fertilidade, Gravidez e lactação:

Não há dados que sugiram recomendações especiais para mulheres em idade fértil.

Não há estudos clínicos com o uso de Cloridrato de Terbinafina tópico por mulheres grávidas.

Estudos em animais não revelaram potencial teratogênico ou embriofetotóxico do Cloridrato de Terbinafina tópico. Não foram relatados casos de malformações em humanos até o momento. No entanto, uma vez que as experiências clínicas em mulheres grávidas são muito limitadas, Cloridrato de Terbinafina tópico não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais excedam quaisquer riscos potenciais.

O Cloridrato de Terbinafina tópico é excretada no leite materno; portanto, as mães não devem usar Cloridrato de Terbinafina tópico enquanto amamentam. Além disso, os bebês não devem ter contato comnenhuma área cutânea tratada, incluindo as mamas.

Nenhum efeito referente a fertilidade foi observado em estudos em animais e não há dados que sugiram efeitos na fertilidade humana.

Medidas de higiene:

• Lave e seque suas mãos e a área a ser tratada.
• Quando for utilizar o produto pela primeira vez, perfure o lacre da bisnaga utilizando a ponta presente na tampa.
• Coloque uma pequena quantidade de creme em seu dedo.
• Recoloque a tampa na bisnaga.
• Aplique apenas a quantidade necessária para cobrir com uma fina camada a pele infectada e a área ao redor desta.
• Esfregue suavemente.
• Lave suas mãos após tocar a área infectada para que a infecção não se espalhe pelo seu corpo ou para outras pessoas.

Comprimido

As reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos ou na experiência pós comercialização (Tabela 2) estão classificadas pelo sistema de classe de órgão MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão as reações adversas estão classificadas de acordo com a frequência, sendo a mais frequente descrita primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente a categoria da frequência correspondente de cada reação adversa, está baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Rações adversas ao medicamento nos estudos clínicos e na experiência pós comercialização

Distúrbios hematológicos e do sistema linfático:

• Incomum: anemia.
• Muito raras: neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico:

• Muito raras: reações anafilactoides (incluindo angioedema), lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo.

Distúrbios psiquiátricos:

• Comum: depressão.
• Incomum: ansiedade.

Distúrbios do sistema nervoso:

• Muito comum: cefaleia.
• Comum: disgesia* incluindo ageusia*, vertigem.
• Incomuns: parestesia e hipoestasia.

Distúrbios visuais:

• Comum: deficiência visual.

Distúrbios auditivos e do labirinto:

• Incomum: zumbido.

Distúrbios gastrintestinais:

• Muito comuns: sintomas gastrintestinais (distensão abdominal, diminuição do apetite, dispepsia, náuseas, dor abdominal leve e diarreia).

Distúrbios hepatobiliares:

• Raras: falência hepática, hepatite, icterícia, colestase, aumento de enzima hepática.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos:

• Muito comuns: erupções cutâneas, urticária.
• Incomum: reação de fotossensibilidade.
• Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantematosa generalizada aguda, eritema multiforme, erupção cutânea tóxica, dermatite esfoliativa, dermatite bolhosa. Erupções psoriasiformes ou exacerbação da psoríase. Alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

• Muito comuns: reações musculoesqueléticas (artralgia e mialgia).

Distúrbios gerais e alterações no local da administração:

• Incomum: Pirexia.
• Comum: fadiga.

Laboratoriais:

• Incomum: diminuição do peso**.

Reações adversas de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática, reação tipo a doença do soro.

Distúrbios do sistema nervoso:

Anosmia incluindo anosmia permanente, hiposmia.

Distúrbios visuais:

Visão borrada, acuidade visual reduzida.

Distúrbios do ouvido e labirinto:

Hipocausia, deficiência auditiva.

Distúrbios vasculares:

Vasculite.

Distúrbios Gastrintestinais:

Pancreatite.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

Rabdomiólise.

Distúrbios gerais e condições do local de administração:

Doença semelhante à gripe, sintomas da gripe, febre.

Laboratoriais:

Aumento da creatina fosfoquinase sérica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Creme / Solução Tópica

Sintomas locais como prurido, esfoliação da pele, dor e/ou irritação no local de aplicação, alteração na pigmentação, sensação de queimação, eritema, crosta, etc., podem ocorrer no local de aplicação. Estes sintomas menores devem ser diferenciados de reações de hipersensibilidade incluindo rash, que são reportados em casos esporádicos e requerem descontinuação da terapia. Em caso de contato acidental com os olhos, Cloridrato de Terbinafina tópico pode causar irritação. Em casos raros infecções fúngicas subjacentes podem ser agravadas.

As reações adversas são listadas abaixo, por órgão alvo e frequencia. As frequencias são definidas como:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas pela falta de dados).

Dentro de cada grupo de frequencia, reações adversas estão presentes em ordem decrescente severidade. Além disso, algumas reações adversas foram relatadas através de relatos pós-comercialização com Cloridrato de Terbinafina tópico via relatos espontâneos de casos e levantamento bibliográfico. Devido a estas reações serem reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência, a qual é categorizada como desconhecida. Estas reações adversas estão relatadas da mesma forma que aquelas apresentadas durante estudos clínicos.

Sistema imunológico

• Desconhecidas: hipersensibilidade*.

Doenças oculares

• Raras: irritação ocular.

Pele e tecido subcutâneo

• Comuns: esfoliação cutânea, prurido.
• Incomuns: lesões cutâneas, crostas, desordens cutâneas, alteração na pigmentação, eritema, sensação de queimação, eritema.
• Rara: pele seca, dermatite de contato, eczema.
• Desconhecidas: rash*.

Problemas gerais e de administração

• Incomuns: dor, dor e irritação no local de aplicação.
• Raras: agravamento da condição.

* Baseada em experiência pós-comercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido

Medicamento-medicamento

Interações a serem consideradas:

Interações que afetam o uso de Cloridrato de Terbinafina oral:

O clearance (depuração) plasmático do Cloridrato de Terbinafina oral pode ser acelerado por medicamentos que induzam o metabolismo e pode ser inibido por medicamentos que inibem o citocromo P450. Quando for necessária a administração simultânea desses medicamentos, será necessário ajustar adequadamente a dose de Cloridrato de Terbinafina oral.

Os seguintes medicamentos que podem aumentar o efeito ou a concentração plasmática do Cloridrato de Terbinafina oral:

A cimetidina diminui o clearance (depuração) do Cloridrato de Terbinafina oral em 33%.

O fluconazol aumentou a C_máx e a AUC do Cloridrato de Terbinafina oral em 52% e 69% respectivamente, devido à inibição de ambas as enzimas CYP2C9 e CYP3A4. Um aumento similar na exposição pode ocorrer quando outros medicamentos que inibem tanto CYP2C9 e CYP3A4, como cetoconazol e amiodarona são administrados concomitantemente com Cloridrato de Terbinafina oral.

Os seguintes medicamentos que podem diminuir o efeito ou a concentração plasmática do Cloridrato de Terbinafina oral:

A rifampicina aumenta o clearance (depuração) do Cloridrato de Terbinafina oral em 100%.

O Cloridrato de Terbinafina oral pode aumentar o efeito ou a concentração plasmática dos seguintes medicamentos:

Compostos metabolizados predominantemente pela CYP2D6:

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Cloridrato de Terbinafina oral inibe o metabolismo mediado pelo CYP2D6. Esses dados apresentam relevância clínica para compostos metabolizados predominantemente pelo CYP2D6, como alguns medicamentos das classes dos antidepressivos tricíclicos (TCAs), betabloqueadores, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e inibidores da monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), e especialmente se esses apresentarem baixo índice terapêutico.

O Cloridrato de Terbinafina oral diminui o clearance (depuração) da desipramina em 82%.

Em estudos em indivíduos saudáveis, caracterizados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano (medicamento antitussígeno e substrato da CYP2D6), o Cloridrato de Terbinafina oral aumentou a relação dextrometorfano/dextrorfano metabólico na urina de 16 a 97 vezes em média. Assim, o Cloridrato de Terbinafina oral pode converter metabolizadores extensos da CYP2D6 (genótipo) ao estado fenotípico de metabolizador fraco.

Cafeína:

O Cloridrato de Terbinafina oral diminui o clearance (depuração) da cafeína administrada intravenosamente em 19%.

Informações de outros medicamentos usados concomitantemente com Cloridrato de Terbinafina oral não resultando em interações ou interações insignificantes:

Conforme os resultados de estudos realizados in vitro e em voluntários sadios, o Cloridrato de Terbinafina oral apresenta potencial insignificante de inibir ou aumentar o clearance (depuração) da maioria dos fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450 (por exemplo: terfenadina, triazolam, tolbutamida ou anticoncepcionais orais) com exceção daqueles metabolizados pelo CYP2D6.

O Cloridrato de Terbinafina oral não interfere com a depuração de antipirina ou digoxina.

Não houve efeito do Cloridrato de Terbinafina oral na farmacocinética do fluconazol. Além disso, não houve interação clinicamente relevante entre Cloridrato de Terbinafina oral e o potencial comedicamento cotrimoxazol (trimetoprima e sulfametoxazol), zidovudina, ou teofilina.

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em pacientes que utilizam Cloridrato de Terbinafina oral concomitantemente com anticoncepcionais orais, embora a incidência desses distúrbios permaneça dentro dos limites de incidência básica das pacientes tratadas somente com anticoncepcionais orais.

O Cloridrato de Terbinafina oral pode diminuir o efeito ou a concentração plasmática dos seguintes medicamentos:

O Cloridrato de Terbinafina oral aumenta o clearance (depuração) da ciclosporina em 15%.

Creme / Solução Tópica

Não são conhecidas interações medicamentosas com Cloridrato de Terbinafina tópico.

Comprimido

A biodisponibilidade do Cloridrato de Terbinafina oral é moderadamente modificada por alimentos (aumento na AUC menor que 20%), mas não o bastante para necessitar ajuste das doses.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Em pesquisas abertas e controladas, o Cloridrato de Terbinafina oral foi efetiva no tratamento de Tinea corporis, Tinea cruris, candidíase cutânea e Tinea pedis do tipo mocassim. A cura clínica completa ou a cura micológica foi reportada em 75% a 90% dos pacientes com Tinea corporis ou Tinea pedis e em 60% a 70% daqueles com candidíase cutânea.

Comparativamente, o Cloridrato de Terbinafina oral foi pelo menos similarmente efetiva à griseofulvina (250 a 500 mg duas vezes ao dia) em infecções por Tinea corporis e Tinea cruris e mais efetiva que essa no tratamento da Tinea pedis do tipo mocassim.

No tratamento de onicomicoses, o Cloridrato de Terbinafina oral também foi efetiva, inclusive existe a descrição de seu uso em caso não responsivo à griseofulvina e cetoconazol. O Cloridrato de Terbinafina oral é considerada o tratamento de escolha para onicomicoses devido aos altos índices de recuperação clínica e micológica.

Pacientes com diagnóstico de onicomicose por Trichophyton rubrum (n = 20) e Trichophyton mentagrophytes (n = 2) foram tratados com 250 mg/dia de Cloridrato de Terbinafina oral por 12 semanas. Após 6 meses, 82% dos pacientes apresentaram remissão clínica e micológica, 4,5% das unhas apresentaram anormalidades apesar de exames micológicos serem negativos e cerca de 14% foram classificados como insucesso de tratamento. Em outro estudo observaram-se excelentes condições de cura, até 2 anos após o tratamento. Na quadragésima oitava semana, a cura micológica foi atingida por cerca de 85% dos pacientes e a cura clínica, com o mínimo de lesões residuais, por cerca de 90% dos 100 pacientes tratados.

Pacientes HIV positivos com infecção por Tinea cruris secundária responderam o Cloridrato de Terbinafina oral em doses entre 125 a 250 mg duas vezes ao dia em 1 a 3 meses.

O Cloridrato de Terbinafina oral pode ser recomendada no tratamento de dermatofitoses por Trichophyton sp ou Microsporum sp também em crianças, sendo que no caso deste último é necessário um tempo de tratamento mais prolongado, de cerca de 6 semanas de duração.

Onicomicoses

A eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral no tratamento da onicomicose é ilustrada pela resposta de pacientes com infecções de unha da mão e/ou unha do pé que participaram em três estudos clínicos (SFD301, SF5 e SF1508) controlados com placebo nos Estados Unidos/Canadá.

Os resultados do primeiro estudo de unha do pé, avaliado em 48 semanas (12 semanas de tratamento com 36 semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica, definida como a ocorrência simultânea de KOH negativo mais cultura negativa em 70% dos pacientes. Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tiveram tratamento eficaz (cura micológica adicionado a 0% de comprometimento da unha ou > 5 mm de crescimento de unhas novas afetadas; 38% dos pacientes demonstraram cura micológica mais cura clínica (0% unha comprometida).

Em um segundo estudo de unha do pé de onicomicose dermatópica, no qual não dermatófitos também foram cultivados, foi demonstrada eficácia similar contra os dermatófitos. O papel patogênico dos dermatófitos não cultivados na presença de onicomicose dermatofítica não foi estabelecido. A importância clínica desta associação é desconhecida.

Os resultados do estudo da unha da mão, tal como avaliado em 24 semanas (6 semanas de tratamento com 18 semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica em 79% dos pacientes, o tratamento eficaz em 75% dos pacientes, e cura micológica acrescida cura clínica em 59% dos pacientes.

O tempo médio para o sucesso do tratamento de onicomicose foi de aproximadamente 10 meses para o primeiro estudo de unha do pé e 4 meses para o estudo da unha da mão. No primeiro estudo de unha do pé, para os pacientes avaliados, pelo menos, seis meses após alcançar a cura clínica e pelo menos um ano depois de completar a terapia com Cloridrato de Terbinafina oral, a taxa de recaída clínica foi de aproximadamente 15%.

Infecções fúngicas da pele (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) e infecções cutâneas causadas por leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida albicans) onde a terapia oral é geralmente considerada apropriada devido ao local, gravidade ou extensão da infecção²⁵

Três estudos multicêntrico, controlado, duplo-cego, randomizado 5OR (estudo 4 semanas), 6-7OR (estudo 4 semanas) e 11-21OR (estudo 6 semanas), avaliaram a eficácia e segurança de Cloridrato de Terbinafina oral para o tratamento da Tinea corporis e cruris.

Dois estudos duplo-cego, placebo controlado (5OR, 6-7OR) avaliaram a eficácia Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg duas vezes ao dia em pacientes diagnosticados com Tinea corporis/cruris. Os estudos incluíram um total de 46 pacientes randomizados para Cloridrato de Terbinafina oral e 49 com placebo. Não houve diferença significativa em termos de dados demográficos e história clínica dentro de grupos. A eficácia, demonstrada por testes micológicos negativos e uma redução na sintomatologia clínica, foi avaliada em 4 semanas e no exame de acompanhamento. Em ambos os estudos, a eficácia mínima foi demonstrada em doentes tratados com placebo, em comparação com a eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral administrada por via oral, no final do tratamento e no acompanhamento.

O terceiro estudo (11-21OR), 6 semanas, duplo-cego, randomizado, multicêntrico comparou a segurança e eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg duas vezes ao dia e griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia. Cento e vinte e seis (126) pacientes de cada grupo foram incluídos na análise de eficácia. Este estudo mostrou alta taxa de cura micológica, redução dos sinais e sintomas no braço do estudo tratado com Cloridrato de Terbinafina oral e melhora significativa (93-94%) da eficácia global no final do tratamento e no acompanhamento de Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia em comparação com 86-87% de eficácia global do comparador.

Em resumo, Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia durante o período de 4-6 semanas, demonstrou eficácia estatisticamente superior em comparação com o placebo e griseofulvina fármaco comercializado para o tratamento da Tinea corporis/cruris nos principais estudos de eficácia acima.

Em um estudo de 4 semanas, duplo-cego, placebo controlado SF 00438, Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg, duas vezes ao dia, foi comparado com placebo em pacientes com candidíase cutânea. Vinte e dois pacientes foram randomizados para cada braço do tratamento, dos quais 19 foram avaliados, respectivamente. Destes, 29% dos pacientes no grupo de tratamento e de 17% dos pacientes com placebo demonstrou cura micológica no final do tratamento e 67% dos pacientes tratados com Cloridrato de Terbinafina oral tiveram resultados micológicos negativos no final do acompanhamento. Tendo em conta as taxas de resposta acima, 2 semanas de terapia de Cloridrato de Terbinafina oral deve ser a duração mínima do período de tratamento, e aproximadamente metade dos pacientes que necessitam de 3 4 semanas de tratamento para obter a cura.

Dois estudos controlados, duplo-cego, compararam Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia com o placebo (39-40OR) e com a griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia (20OR) no tratamento da tinea pedis. Ambos os estudos recrutaram pacientes com a doença crônica e recorrente. No estudo de 39-40OR, 65% dos pacientes em Cloridrato de Terbinafina oral relataram cura micológica no acompanhamento considerando que nenhum dos pacientes tratados com placebo responderam. No estudo 20OR, Cloridrato de Terbinafina oral mostrou ser altamente eficaz, com 88% de cura durante o acompanhamento após 6 semanas de terapia em comparação com 45% dos pacientes com griseofulvina. Estes pacientes, quando observados após 10 meses relataram taxa de cura de 94%, em comparação com a eficácia de 30% de griseofulvina na mesma população de pacientes.

Tabela 1 - Principais estudos de eficácia – infecções por Tinea corporis/cruris, Tinea pedis, Candida

Estudo	Tipo	Medicamento	N°. de pacientes avaliados	Desistência	Resultado micológico negativo %		Resultados Clínicos
					End Rx	F/up	End Rx	F/up
5OR	4a semana DB placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	13	4	64	89	54	62
		Placebo	15	2	0	0	0	0
6-7OR	4a semana DB placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	33	8	97	97	85	91
		Placebo	34	6	29	37	12	12
11- 21OR	6a semana 125 duas vezes ao dia - DB griseofulvina	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	126	13	95	100	93	94
		Griseofulvina 250 duas vezes ao dia	126	16	88	94	87	86
SF 00438	2a semana DB-placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	19	3	29	67	11	47
		Placebo	19	3	17	47	11	11
39- 40OR	6a semana 125 duas vezes ao dia. DB-placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	23	3	68	77	59	65
		Placebo	18	6	13	0	0	0
20OR	6a semana 125 duas vezes ao dia. DB griseofulvina	Cloridrato de Terbinafina oral125 duas vezes ao dia	16	2	94	100	75	88
		Griseofulvina 250 duas vezes ao dia	12	6	27	55	27	45

End Rx: final do tratamento.
F/up: acompanhamento.

Referências Bibliográficas

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Creme / Solução Tópica

Estudos foram realizados com o objetivo de comprovar a eficácia e o perfil de segurança das três apresentações de Cloridrato de Terbinafina tópico nas indicações aprovadas, uma ou duas vezes ao dia, durante 1 semana de tratamento.

Dezenove estudos controlados com a apresentação creme 1% comparada ao veículo do produto mostraram resultados positivos do Cloridrato de Terbinafina tópico em pacientes com tinha corporis, tinha cruris, tinha pedis, candidíase e pitiríase versicolor com índices de sucesso variando de 66% a 90%. Tais estudos mostraram superioridade do Cloridrato de Terbinafina tópico em relação ao placebo e eficácia equivalente a antifúngicos como cetoconazol, clotrimazol, bifonazol e econazol.

Oito estudos controlados com a apresentação solução tópica 1% mostraram sua eficácia em pacientes com tinha pedis, tinha corporis, tinha cruris e pitiríase versicolor, mostrando taxas de cura de 68% a 83% não somente em comparação ao placebo, mas também ao clotrimazol. Os índices de recorrência de 5% a 10% foram considerados razoáveis, principalmente devido ao longo período de seguimento dos estudos.

Referências Bibliográficas

1. Terbinafine 1% Cream. Expert Report on Clinical Documentation. Sep 1989. Internaldocument.
2. terbinafine 1% Solution/Spray. Expert Report on Clinical Documentation (Dermatomycoses). Sep 1996. Internal document.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Grupo farmacoterapêutico

Grupo farmacoterapêutico: agente antifúngico oral (código ATC D01B A02).

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Terbinafina oral é uma alilamina com amplo espectro de atividade contra fungos patogênicos da pele, cabelo e unhas, incluindo dermatófitos como Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans e T. violaceum), Microsporum (por exemplo, M. canis), Epidermophyton floccosum e leveduras do gênero Candida (por exemplo, C. albicans) e Malassezia. Em concentrações baixas, o Cloridrato de Terbinafina oral tem ação fungicida contra fungos dermatófitos, bolores e alguns fungos dimórficos. Sua atividade contra leveduras é fungicida ou fungistática, dependendo de sua espécie.

O Cloridrato de Terbinafina oral interfere especificamente em uma etapa inicial da biossíntese dos esteróis fúngicos que acarreta deficiência de ergosterol e acúmulo intracelular de esqualeno, resultando em morte da célula fúngica. O Cloridrato de Terbinafina oral age por inibição da esqualeno epoxidase na membrana celular fúngica. A enzima esqualeno-epoxidase não está vinculada ao sistema do citocromo P450.

Farmacodinâmica

Quando administrado por via oral, o Cloridrato de Terbinafina oral acumula-se na pele, nos cabelos e nas unhas, em níveis associados à atividade fungicida.

Farmacocinética

Absorção:

Após administração oral, o Cloridrato de Terbinafina oral é bem absorvida (> 70%). Uma dose oral única de 250 mg de Cloridrato de Terbinafina oral proporciona uma média de concentrações plasmáticas máximas de 1,3 micrograma/mL, 1,5 horas após a administração.

No estado de equilíbrio (70% do estado de equilíbrio é obtido em cerca de 28 dias), em comparação à dose única, a concentração máxima de Cloridrato de Terbinafina oral foi na média 25% maior e a AUC plasmática aumentou em um fator de 2,3.

Distribuição:

O Cloridrato de Terbinafina oral liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (99%). Difunde-se rapidamente através da derme e se acumula no estrato córneo lipofílico. O Cloridrato de Terbinafina oral também é encontrada na secreção sebácea, atingindo, assim, altas concentrações nos folículos pilosos, pelos e tecidos gordurosos. Há evidências de que o Cloridrato de Terbinafina oral se distribui na placa ungueal dentro das primeiras semanas após o início do tratamento.

Biotransformação / Metabolismo:

O Cloridrato de Terbinafina oral é metabolizada rápida e extensivamente por pelo menos sete isoenzimas CYP, com maior participação das CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. A biotransformação do Cloridrato de Terbinafina oral resulta em metabólitos sem atividade fúngica.

Eliminação:

Os metabólitos são excretados predominantemente na urina. A partir do aumento na AUC plasmática no estado de equilíbrio uma meia-vida efetiva de ~30 horas foi calculada. Administração de doses múltiplas seguida de coleta de sangue estendida revelou uma eliminação trifásica com meia-vida terminal de, aproximadamente 16,5 dias.

Biodisponibilidade:

A biodisponibilidade absoluta do Cloridrato de Terbinafina oral como resultado do metabolismo de primeira passagem é de cerca de 50%.

Populações especiais:

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes idade-dependentes nas concentrações plasmáticas do Cloridrato de Terbinafina oral no estado de equilíbrio.

Estudos farmacocinéticos de dose única em pacientes com disfunção renal [clearance (depuração) de creatinina < 50 mL/min] ou com doença hepática pré-existente mostraram que o clearance (depuração) de Cloridrato de Terbinafina oral pode estar reduzido em cerca de 50%.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de longo prazo (de até 1 ano) em ratos e cães, não se observaram efeitos tóxicos em nenhuma das espécies com a administração de doses orais de até aproximadamente 100 mg/kg por dia. Durante a administração oral de altas doses, o fígado e provavelmente os rins foram identificados como órgãos-alvo em potencial.

Em estudo de carcinogenicidade oral por 2 anos com camundongos, não se observaram quaisquer resultados anormais ou neoplasias atribuíveis ao tratamento com doses de até 130 mg/kg por dia em machos e de até 156 mg/kg por dia em fêmeas. Em estudo de carcinogenicidade oral com ratos por 2 anos, observou-se maior incidência de tumores hepáticos em machos que receberam os mais altos níveis de dose equivalentes a 69 mg/kg por dia. As alterações que podem estar associadas com a proliferação de peroxissomos mostraram-se específicas das espécies, uma vez que estas não foram observadas em estudos de carcinogenicidade em camundongos ou em outros estudos com camundongos, cães ou macacos.

Durante estudos de altas doses em macacos, observaram-se irregularidades de refração na retina com as doses mais altas (o nível de efeito não tóxico de 50 mg/kg). Essas irregularidades foram associadas à presença de um metabólito do Cloridrato de Terbinafina oral no tecido ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento, não estando associadas a alterações histológicas.

Um estudo de 8 semanas com administração oral em ratos jovens forneceu um nível de efeito não tóxico (NTEL) de aproximadamente 100 mg/kg/dia, sendo um leve aumento do peso do fígado o único achado, enquanto em cães próximos da maturidade a doses ≥ 100 mg/kg/dia (valores de AUC de cerca de 13x (m) e 6x (f) daquelas em crianças) foram observados sinais de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), incluindo episódios únicos de convulsões em animais individuais. Achados semelhantes foram observados quando da alta exposição sistêmica após administração intravenosa de Cloridrato de Terbinafina oral em macacos ou ratos adultos.

Uma série-padrão de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo não revelaram evidência de potencial mutagênico ou clastogênico.

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade nem em outros parâmetros da reprodução em estudos realizados em ratos ou coelhos.

Creme / Solução Tópica

Grupo farmacoterapêutico: antifungico de uso tópico.
Código ATC: D01A E15.

Farmacodinâmica

Cloridrato de Terbinafina tópico é um antifúngico para uso tópico, cujo princípio ativo é uma alilamina, o Cloridrato de Terbinafina tópico. O Cloridrato de Terbinafina tópico apresenta um amplo espectro de atividade nas infecções fúngicas da pele causadas por dermatófitos, tais como o Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum. Em baixas concentrações ao Cloridrato de Terbinafina tópico é um fungicida contra dermatófitos, fungos filamentosos e alguns fungos dimórficos. Pequenas concentrações de Cloridrato de Terbinafina tópico é fungicida contra dermatófitos, fungos e certos tipos de fungos dimórficos. A atividade contra leveduras é fungicida (por exemplo, Candida albicans, Pityrosporum orbiculare ou Malassezia furfur) ou fungistática, dependendo da espécie.

O Cloridrato de Terbinafina tópico interfere especificamente em uma etapa inicial da biossíntese de esterol do fungo. Isto leva à deficiência de ergosterol e a um acúmulo intracelular de esqualeno, resultando na morte da célula fúngica.

O Cloridrato de Terbinafina tópico age pela inibição da esqualeno epoxidase na membrana celular do fungo.

A enzima esqualeno epoxidase não está vinculada ao sistema citocromo P-450. Cloridrato de Terbinafina tópico não influencia no metabolismo de hormônios ou outras drogas.

Farmacocinética

Menos de 5% da dose é absorvida após a aplicação tópica em humanos; a exposição sistêmica é, desta forma, muito baixa.

Cloridrato de Terbinafina tópico tem tempo de ação longo, menos de 10 % dos pacientes com pé de atleta tratados com Cloridrato de Terbinafina tópico creme por uma semana mostram recorrência ou reinfecção por 3 meses após o tratamento.

Após 7 dias de uso de Cloridrato de Terbinafina creme, as concentrações de Cloridrato de Terbinafina tópico em excesso àquelas necessárias para a atividade fúngica estão disponíveis no estrato córneo infectado por pelo menos 7 dias após a interrupção do tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de longo prazo (até 1 ano) em ratos e cachorros, nenhum efeito tóxico marcado foi visto em qualquer uma das espécies até doses orais de aproximadamente 100 mg/kg por dia. Em doses orais altas, o fígado e possivelmente também os rins foram identificados como órgãos alvo em potencial.

Em um estudo de dois anos de carcinogenicidade oral em camundongos, nenhuma descoberta neoplásica ou outra descoberta anormal atribuível ao tratamento foi feita com doses até 130 (homens) e 156 (mulheres) mg/kg por dia. Em um estudo de dois anos de carcinogenicidade oral em ratos no nível de dose mais alto, 69 mg/kg por dia, uma incidência aumentada de tumores hepáticos foi observada nos homens. As mudanças foram apresentadas como sendo específicas da espécie visto que não foram observadas em camundongos ou macacos.

Durante os estudos de dose alta de Cloridrato de Terbinafina tópico em macacos, irregularidades refratárias foram observadas na retina em doses mais altas (o nível de efeito não tóxico foi de 50 mg/kg). Estas irregularidades foram associadas com a presença de um metabólito do Cloridrato de Terbinafina tópico no tecido ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento. Estas irregularidades não foram associadas a mudanças histológicas.

Uma bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo: ensaio de Ames, avaliação de mutagenicidade em células ovarianas de hamster chinês, teste de aberração cromossômica, intercâmbio de cromátides-irmãs e teste de micronúcleo em camundongo, não revelou nenhuma evidência de um potencial mutagênico ou clastogênico para o medicamento.

Nenhum efeito adverso na fertilidade ou outros parâmetros de reprodução foi observado em estudos em ratos ou coelhos.