Bula do Cloridrato de Sevelâmer

Cloridrato de Sevelâmer é indicado para o controle do fósforo sérico em pacientes com Doença Renal Crônica (DRC) sob diálise. Em pacientes sob diálise, Cloridrato de Sevelâmer diminui a incidência de episódios de hipercalcemia em relação aos pacientes em tratamento com cálcio.

Cloridrato de Sevelâmer é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Cloridrato de Sevelâmer ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipofosfatemia ou obstrução intestinal.

Pacientes que não estão sob tratamento com Quelantes de Fósforo

A dose inicial recomendada é de 800 a 1600 mg, a qual pode ser administrada usando-se um a dois comprimidos de Cloridrato de Sevelâmer 800 mg, a cada refeição, com base no nível de fósforo sérico.

Tabela 3: Dose inicial para pacientes que não utilizam quelantes de fosfato

Pacientes que substituíram o tratamento com quelantes a base de cálcio por Cloridrato de Sevelâmer:

Quando os pacientes estão trocando a terapia com quelantes de fosfato a base de cálcio, Cloridrato de Sevelâmer deve ser administrado em doses equivalentes, em mg, comparáveis a dose prévia do paciente em mg de quelante de fosfato a base de cálcio. A tabela 4 mostra as doses iniciais recomendadas de Cloridrato de Sevelâmer, com base na dose atual de acetato de cálcio do paciente.

Tabela 4: Dose inicial para pacientes que substituíram o acetato de cálcio por Cloridrato de Sevelâmer

Titulação de dose para todos os pacientes utilizando Cloridrato de Sevelâmer

Os níveis de fósforo sérico devem ser rigorosamente monitorados e a dose de Cloridrato de Sevelâmer ajustada em conformidade com a diminuição pretendida de fósforo sérico para 1,78 mmol/L (5,5 mg/dL), ou menos.

O fósforo sérico deve ser testado a cada 2 a 3 semanas até que um nível estável de fósforo sérico seja atingido e então deve ser testado regularmente.

A dose média no estudo clínico fase III, desenhado para diminuir o fósforo sérico para 5,0 mg/dL ou menos, foi de aproximadamente 3 comprimidos de Cloridrato de Sevelâmer 800 mg por refeição. A dose máxima diária estudada de Cloridrato de Sevelâmer foi 13 gramas.

Uso em crianças

A segurança e eficácia de Cloridrato de Sevelâmer não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em pacientes na pré-diálise

A segurança e eficácia de Cloridrato de Sevelâmer não foram estabelecidas em pacientes na pré-diálise.

Uso em idosos

Estudos clínicos de Cloridrato de Sevelâmer não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente de indivíduos mais jovens.

Outra experiência clínica relatou não identificar diferenças na resposta entre idosos e pacientes jovens. Em geral, a seleção de dose para pacientes idosos deve ser feita com cautela, geralmente iniciando com a dose mais baixa do intervalo de dose.

Os comprimidos de Cloridrato de Sevelâmer devem ser consumidos intactos e não devem ser triturados, mastigados ou quebrados antes da administração.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não foram realizados estudos de interação em pacientes sob diálise.

Nos estudos de interação em voluntários sadios, Cloridrato de Sevelâmer não teve qualquer efeito sobre a biodisponibilidade de uma dose única de digoxina, varfarina, enalapril, metoprolol ou ferro. Contudo, a biodisponibilidade do ciprofloxacino diminuiu aproximadamente 50% quando coadministrado com Cloridrato de Sevelâmer, em um estudo de dose única. Por isso, Cloridrato de Sevelâmer não deve ser tomado simultaneamente com ciprofloxacino.

Durante a experiência pós-comercialização, concentrações reduzidas de ciclosporina, micofenolato de mofetila e tacrolimo têm sido relatadas quando coadministrados com Cloridrato de Sevelâmer em pacientes transplantados, sem quaisquer consequências clínicas (por exemplo, a rejeição do enxerto). A possibilidade de uma interação não pode ser excluída e deve ser considerado um acompanhamento rigoroso das concentrações sanguíneas de ciclosporina, micofenolato de mofetila e tacrolimo durante o uso de qualquer um destes medicamentos em combinação com sevelâmer e após a sua suspensão.

Durante a experiência pós-comercialização, casos muito raros de aumento dos níveis de TSH foram relatados em pacientes que receberam a coadministração de Cloridrato de Sevelâmer e levotiroxina. Um monitoramento rigoroso dos níveis de TSH é, portanto, recomendado em pacientes em tratamento com ambos os medicamentos.

Durante a experiência pós-comercialização, casos muito raros de aumento dos níveis de fosfato foram reportados em pacientes que receberam coadministração de inibidores da bomba de prótons com Cloridrato de Sevelâmer.

Cloridrato de Sevelâmer pode afetar a biodisponibilidade de outros produtos medicinais. Quando um produto medicinal, cuja redução da biodisponibilidade tenha um efeito clinicamente significativo na sua segurança ou eficácia, é administrado, este deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou três horas após o uso de Cloridrato de Sevelâmer ou o médico deve considerar o monitoramento dos níveis sanguíneos.

Os pacientes em tratamento com medicamentos antiarrítmicos, para o controle de arritmias, e medicações anticonvulsivantes, para o controle de distúrbios epiléticos, foram excluídos dos ensaios clínicos. Precauções especiais devem ser tomadas quando se prescreve Cloridrato de Sevelâmer para pacientes em tratamento com estes medicamentos.

Nos estudos com animais, a coadministração de uma dose única de Cloridrato de Sevelâmer com verapamil, quinidina, calcitriol, tetraciclina, varfarina, ácido valproico, digoxina, propranolol, estrona e L-tiroxina não alterou as concentrações séricas de pico ou a área sob a curva da concentração séria desses produtos.

Não há incompatibilidades farmacêuticas conhecidas.

Não foram realizados estudos de interação medicamento-substância química, incluindo álcool e nicotina.

Nenhuma interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial foi observada com Cloridrato de Sevelâmer.

Resultados de Eficácia

A capacidade de Cloridrato de Sevelâmer para reduzir o fósforo sérico, em pacientes com doença renal crônica (DRC) sob hemodiálise, foi demonstrada em seis estudos clínicos; um estudo de 2 semanas, duplo-cego, controlado por placebo (Cloridrato de Sevelâmer N = 24); dois estudos de 8 semanas, abertos, não-controlados (Cloridrato de Sevelâmer N = 220) e três estudos abertos com controle ativo, com duração de tratamento de 8 a 52 semanas (Cloridrato de Sevelâmer N = 256) ^1,2,3,4,5,6. Os três estudos com controle ativo estão descritos a seguir. Um estudo foi um ensaio cruzado com dois períodos de 8 semanas comparando Cloridrato de Sevelâmer com acetato de cálcio. O segundo estudo foi um ensaio paralelo de 52 semanas comparando Cloridrato de Sevelâmer com acetato de cálcio ou carbonato de cálcio. O terceiro foi um estudo paralelo de 12 semanas comparando Cloridrato de Sevelâmer e acetato de cálcio em pacientes sob diálise peritoneal.

Estudo cruzado de Cloridrato de Sevelâmer e acetato de cálcio¹:

Oitenta e quatro (84) pacientes com DRC, sob hemodiálise, que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico > 6 mg/dL), após um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas, foram randomizados para receber Cloridrato de Sevelâmer por 8 semanas² , seguido por acetato de cálcio por 8 semanas, ou acetato de cálcio por 8 semanas, seguido de Cloridrato de Sevelâmer por 8 semanas. Os períodos de tratamentos foram separados por um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas. Os pacientes iniciaram o tratamento com cápsulas de Cloridrato de Sevelâmer ou comprimidos de acetato de cálcio, 3 vezes por dia, com as refeições. Durante cada período de tratamento de 8 semanas, em três pontos distintos de tempo, a dose de um ou outro agente podia ser titulada até um comprimido ou cápsula por refeição (3 por dia), para controlar o fósforo sérico. Tanto Cloridrato de Sevelâmer como o acetato de cálcio diminuíram significativamente o fósforo sérico médio em cerca de 2 mg/dL.

Tabela 1: Fósforo Sérico Médio (mg/dL) Basal e no Ponto Final

* p <0,0001, dentro da comparação do grupo de tratamento.

A figura 1 mostra que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de redução de fósforo sérico é comparável entre os dois grupos de tratamento. Por exemplo, cerca de metade dos pacientes em cada grupo teve uma redução de pelo menos 2 mg/dL ao final do estudo. ²

Figura 1: Porcentagem cumulativa de pacientes (eixo-Y) que atingiu uma alteração no nível de fósforo em relação ao valor basal, tão significativa quanto o valor apresentado no eixo-X. A mudança à esquerda da curva indica uma melhor resposta

O consumo médio diário no final do tratamento foi de 4,9 g de Cloridrato de Sevelâmer (intervalo de 0 a 12,6 g) e 5,0 g de acetato de cálcio (intervalo de 0 a 17,8 g). Durante o tratamento com acetato de cálcio, 22% dos pacientes apresentaram cálcio sérico ≥ 11 mg/dL, em pelo menos uma ocasião, contra 5% no tratamento com Cloridrato de Sevelâmer (p < 0,05). Assim, o risco de desenvolvimento de hipercalcemia com Cloridrato de Sevelâmer é menor, em comparação com acetato de cálcio.²

O colesterol de baixa densidade (LDL) médio e o colesterol total médio diminuíram significativamente no tratamento com Cloridrato de Sevelâmer (-24% e -15%, respectivamente). Nem o LDL nem o colesterol total mudaram no tratamento com acetato de cálcio. Os triglicérides, o colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a albumina não se alteraram nos dois tratamentos.

Reduções similares no fósforo sérico e no colesterol LDL foram observadas em um estudo aberto, nãocontrolado de 8 semanas em 172 pacientes com doença renal terminal sob hemodiálise.¹

Estudo paralelo de Cloridrato de Sevelâmer e acetato de cálcio ou carbonato de cálcio

Duzentos pacientes com DRC, sob hemodiálise, que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico > 5,5 mg/dL), após um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas, foram randomizados para receber comprimidos de Cloridrato de Sevelâmer 800 mg (N = 99) ou cálcio, sendo acetato de cálcio (N = 54) ou carbonato de cálcio (N = 47).³ O acetato de cálcio e o carbonato de cálcio produziram diminuições comparáveis no fósforo sérico. Na semana 52, usando a abordagem com base na observação mais recente, tanto Cloridrato de Sevelâmer como cálcio, diminuíram significativamente o fósforo sérico médio.

Tabela 2: Fósforo Sérico Médio (mg /dL) e Produto Iônico (mg2 /dL2 ) Basal e no Final do Tratamento

Sessenta e um por cento dos pacientes tratados com Cloridrato de Sevelâmer e 73% dos pacientes tratados com cálcio completaram as 52 semanas de tratamento.³ A principal razão para o abandono do tratamento com Cloridrato de Sevelâmer foram eventos adversos gastrointestinais.

A Figura 2, um gráfico da variação do fósforo em relação ao valor basal, para os pacientes que completaram o tratamento, mostra a durabilidade da resposta nestes pacientes.³

Figura 2: Alteração média de fósforo em relação ao valor basal para os pacientes que completaram o tratamento de 52 semanas

O consumo médio diário no final do tratamento foi de 6,5 g de Cloridrato de Sevelâmer (intervalo de 0,8 a 13 g), ou cerca de oito comprimidos de 800 mg (intervalo de 1 a 16 comprimidos), 4,6 g de acetato de cálcio (intervalo de 0,7 a 9,5 g) e 3,9 g de carbonato de cálcio (intervalo de 1,3 a 9,1 g). Durante o tratamento com cálcio, 34% dos pacientes apresentaram cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 11,0 mg/dl em pelo menos uma ocasião contra 7% no tratamento com Cloridrato de Sevelâmer (p <0,05). Assim, o risco de desenvolvimento de hipercalcemia com Cloridrato de Sevelâmer é menor em comparação com quelantes a base de cálcio.³

O colesterol LDL médio e o colesterol total médio diminuíram significativamente (p < 0,05) no tratamento com Cloridrato de Sevelâmer (-32% e -20%, respectivamente), em comparação com tratamento com cálcio (+0,2% e -2%, respectivamente). Os triglicérides, o colesterol HDL e a albumina não se alteraram.³

Estudo paralelo de Cloridrato de Sevelâmer ou acetato de cálcio em pacientes sob diálise peritoneal

Cento e quarenta e três (143) pacientes sob diálise peritoneal que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico > 5,5 mg/dL), após um período de duas semanas de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout), foram randomizados para receber comprimidos de Cloridrato de Sevelâmer 800 mg (N = 97) ou acetato de cálcio (N = 46). O tratamento durante 12 semanas com Cloridrato de Sevelâmer foi não-inferior ao acetato de cálcio na redução de fósforo sérico. Houve mudanças estatisticamente significativas nos níveis de fósforo sérico (p <0,001) relativamente ao valor basal, tanto para o grupo do Cloridrato de Sevelâmer (-1,61 mg/dL de 7,48 mg/dL) como para o grupo do acetato de cálcio (-1,81 mg/dL de 7,29 mg/dL).⁵

O consumo médio diário no final do tratamento foi de 5,9 g de Cloridrato de Sevelâmer (intervalo de 0,8 a 14,3 g) e 4,3 g de acetato de cálcio (intervalo de 1,7 a 9,0 g). Durante o tratamento com acetato de cálcio, 18% dos pacientes tinham, no final do estudo, um cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 11,0 mg/dL contra 2% para o Cloridrato de Sevelâmer (p = 0,001).⁵

Uma diminuição estatisticamente significativa do valor basal do colesterol total, LDL e colesterol não-HDL foi observada no grupo tratado com Cloridrato de Sevelâmer, mas não no grupo tratado com cálcio.⁵

Referências Bibliográficas

1. Protocol No. GTC-36-302: An Open Label, Dose Titration Study of Renagel^® in Hemodialysis Patients. Disponível em: Acesso em: 10 de novembro de 2017
2. Protocol GTC-36-301. An Open Label, Cross-over Study of Renagel^® and Calcium Acetate in Hemodialysis Patients. Disponível em: < http://en.sanofi.com/img/content/study/GTC-36- 301_summary.pdf> Acesso em: 10 de novembro de 2017
3. Protocol GTC-49-301: A Randomized, Open Label, Parallel Design Study of Sevelamer Hydrochloride (Renagel^®) and Calcium-Based Phosphate Binders in Hemodialysis Patients – Treat to Goal. Disponível em: Acesso em: 10 de novembro de 2017
4. Protocol GTC-10-201: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Design Evaluation of Renagel^® in Lowering Serum Phosphorus in Hemodialysis Patients. Disponível em: Acesso em: 10 de novembro de 2017
5. SCIENTIFIC DISCUSSION. Procedure No: EMEA/H/C/000254/II/56. Disponível em: < http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_- _Variation/human/000254/WC500052258.pdf> Acesso em: 10 de novembro de 2017
6. Protocol GTC-10-202: An Open Label Dose Titration Study of Renagel^® in Hemodialysis Patients. Disponível em: Acesso em: 10 de novembro de 2017

Características Farmacológicas

Os pacientes com doença renal crônica retêm fósforo e podem desenvolver hiperfosfatemia. Altas concentrações de fósforo podem precipitar o cálcio sérico, resultando em calcificação ectópica. Quando o produto das concentrações séricas de cálcio e fósforo (Ca x P) excede a 55 mg2 /dL2 , há um risco aumentado para a ocorrência de calcificação ectópica. A hiperfosfatemia pode levar ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário na insuficiência renal. Um aumento nos níveis de paratormônio (PTH) é característico dos pacientes com doença renal crônica. Níveis aumentados de PTH podem levar à osteíte fibrosa. Uma diminuição no fósforo sérico pode diminuir os níveis de PTH sérico.

O tratamento da hiperfosfatemia inclui a redução da ingestão alimentar de fosfato, a inibição da absorção intestinal de fosfato com quelantes de fosfato e a remoção do fosfato por diálise. Cloridrato de Sevelâmer, tomado com as refeições mostrou diminuição das concentrações de fósforo sérico em pacientes com doença renal crônica que estão sob hemodiálise. Estudos in vitro demonstraram que as formulações em cápsula e em comprimido ligam-se ao fosfato na mesma proporção.

O tratamento com Cloridrato de Sevelâmer também resulta numa diminuição da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e dos níveis de colesterol sérico total.

Propriedades Farmacodinâmicas

Cloridrato de Sevelâmer contém Cloridrato de Sevelâmer, um polímero de poli (cloridrato de alilamina), ligante de fosfato não-absorvido, isento de metal e cálcio. Este contém aminas múltiplas separadas por um carbono da cadeia polimérica. Estas aminas ficam numa forma parcialmente protonada no intestino e interagem com moléculas de fosfato através de ligação iônica e de hidrogênio. Por ligação com o fosfato do trato digestivo, o Cloridrato de Sevelâmer diminui a concentração de fosfato no soro.

Em estudos clínicos, o Cloridrato de Sevelâmer demonstrou ser eficaz na redução de fósforo sérico em pacientes sob hemodiálise ou diálise peritoneal.

O Cloridrato de Sevelâmer diminui a incidência de episódios hipercalcêmicos em comparação com pacientes usando quelantes de fosfato a base de cálcio isolado. Foi demonstrado que os efeitos sobre o fosfato e o cálcio foram mantidos ao longo de um estudo com um ano de acompanhamento.

O Cloridrato de Sevelâmer demonstrou se ligar aos ácidos biliares in vitro e in vivo em modelos experimentais com animais. A ligação aos ácidos biliares por resinas de troca iônica é um método bem estabelecido de redução de colesterol no sangue. Em estudos clínicos, tanto o colesterol total médio como o colesterol LDL, diminuíram em 15-31%. Este efeito é observado após 2 semanas e é mantido com o tratamento de longo prazo. Os triglicérides, o colesterol HDL e a albumina não se alteraram.

Nos estudos clínicos em pacientes sob hemodiálise, o Cloridrato de Sevelâmer isolado, não teve um efeito consistente e clinicamente significativo sobre o paratormônio intacto sérico (iPTH). Em pacientes com hiperparatireoidismo secundário, Cloridrato de Sevelâmer deve ser utilizado dentro do contexto de uma abordagem terapêutica múltipla, que pode incluir suplementos de cálcio e 1,25-diidroxi vitamina D3 ou um dos seus análogos, para diminuir os níveis de paratormônio intacto (iPTH).

Propriedades Farmacocinéticas

Um estudo de equilíbrio de massa, utilizando Cloridrato de Sevelâmer marcado com C14, em 16 voluntários sadios do sexo masculino e feminino, mostrou que o Cloridrato de Sevelâmer não é absorvido sistemicamente. Não foram realizados estudos de absorção em pacientes com doença renal.

Em estudos clínicos, o tempo médio estimado para início da ação terapêutica do medicamento foi de duas semanas.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre interações fármaco/alimento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Renagel^®.