Bula do Cloridrato de Ponatinibe

Cloridrato de Ponatinibe é indicado em adultos com:

• Leucemia mieloide crônica (LMC) de fase crônica (LMC-FC), de fase acelerada (LMC – FA) ou de fase blástica (LMC – FB) que são resistentes ao dasatinibe ou nilotinibe; que são intolerantes ao dasatinibe ou nilotinibe e para os quais o tratamento subsequente com imatinibe não é clinicamente apropriado; ou que têm a mutação T315I.
• Leucemia linfoblástica aguda de cromossomo Filadélfia positivo (LLA Ph⁺) que são resistentes ao dasatinibe; que são intolerantes ao dasatinibe e para os quais o tratamento subsequente com imatinibe não é clinicamente apropriado; ou que têm a mutação T315I.

Veja item "Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Ponatinibe?" , subitem 5.2 para a avaliação do estado cardiovascular antes do início do tratamento e 5.4 para situações em que se pode considerar um tratamento alternativo.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Os pacientes não devem esmagar nem dissolver os comprimidos. Cloridrato de Ponatinibe pode ser tomado com ou sem alimentos.

Os pacientes devem ser alertados para não engolir a embalagem pequena com dessecante que se encontra no frasco.

A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no diagnóstico e tratamento de pacientes com leucemia. Suporte hematológico tal como transfusão de plaquetas e fatores de crescimento hematopoiéticos podem ser usados durante o tratamento se for clinicamente indicado.

Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Ponatinibe, a condição cardiovascular do paciente deve ser avaliada, incluindo histórico clínico e exame físico, e os fatores de risco cardiovascular devem ser ativamente monitorados. A condição cardiovascular deve continuar a ser monitorada e a terapia médica e de suporte para as condições que contribuem para o risco cardiovascular devem ser otimizadas durante o tratamento com Cloridrato de Ponatinibe.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Cloridrato de Ponatinibe

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A dose inicial recomendada é de 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe uma vez ao dia. Para a dose padrão de 45 mg uma vez ao dia, está disponível um comprimido revestido de 45 mg. O tratamento deve ser continuado enquanto o paciente não mostrar indícios de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes devem ser monitorados quanto à resposta de acordo com as normas de orientação clínica.

Considerar a descontinuação de Cloridrato de Ponatinibe se não tiver ocorrido resposta hematológica completa até 3 meses (90 dias).

É provável que o risco de eventos oclusivos arteriais esteja relacionado com a dose. Considere reduzir a dose de Cloridrato de Ponatinibe para 15 mg em pacientes com LMC-FC que tenham obtido uma resposta citogenética maior, tendo em consideração os seguintes fatores na avaliação individual do paciente: risco cardiovascular, eventos adversos da terapêutica com Cloridrato de Ponatinibe, tempo para a resposta citogenética e níveis de transcrição de BCR-ABL. Se for efetuada redução da dose, recomenda-se monitoramento rigoroso da resposta.

Monitoramento de toxicidade

Modificações da dose ou interrupção da administração devem ser consideradas para o monitoramento das toxicidades hematológicas e não-hematológicas. No caso de reações adversas graves, o tratamento deve ser suspenso.

Para os pacientes cujas reações adversas foram resolvidas ou a sua gravidade atenuada, Cloridrato de Ponatinibe pode ser reiniciado e considerar-se o aumento gradual da dose para a dose diária usada antes da reação adversa, se clinicamente apropriado.

Mielossupressão

Modificações da dose para neutropenia (NAN* < 1,0 x 10⁹/L) e trombocitopenia (plaquetas < 50 x 10⁹/L) que não estão relacionadas com a leucemia estão apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7: Modificações da dose no caso de mielossupressão:

NAN* < 1,0 x 109 /L ou plaquetas < 50 x 109 /L	Primeira ocorrência: Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a dose inicial de 45 mg depois da recuperação para NAN ≥ 1,5 x 109 /L e plaquetas ≥ 75 x 109 /L
	Segunda ocorrência (em 45 mg): Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 30 mg depois da recuperação para NAN ≥ 1,5 x 109 /L e plaquetas ≥ 75 x 109 /L
	Terceira ocorrência (em 30 mg): Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 15 mg depois da recuperação para NAN ≥ 1,5 x 109 /L e plaquetas ≥ 75 x 109 /L

*NAN = número absoluto de neutrófilos.

Oclusão vascular e tromboembolismo venoso

Em paciente com suspeita de desenvolvimento de evento oclusivo arterial ou um tromboembolismo venoso, Cloridrato de Ponatinibe deve ser imediatamente interrompido. Após a resolução do evento, deve ser considerada uma avaliação do risco-benefício para orientar a decisão de reiniciar o tratamento com Cloridrato de Ponatinibe.

A hipertensão poderá contribuir para o risco de eventos oclusivos arteriais. O tratamento com Cloridrato de Ponatinibe deve ser temporariamente interrompido se a hipertensão não estiver clinicamente controlada.

Pancreatite

As modificações recomendadas para reações pancreáticas adversas estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Modificações da dose no caso de pancreatite e elevação da lipase/amilase:

Pancreatite de Grau 2 e/ou elevação assintomática da lipase/amilase	Continuar o Cloridrato de Ponatinibe na mesma dose
Elevação assintomática da lipase/amilase de Grau 3 ou 4 (> 2,0 x IULN*)	Ocorrência em 45 mg: Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 30 mg após recuperaçãopara ≤ Grau 1 (< 1,5 x IULN)
	Ocorrência em 30 mg: Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 15 mg após recuperaçãopara ≤ Grau 1 (< 1,5 x IULN)
	Ocorrência em 15 mg: Considere descontinuar o Cloridrato de Ponatinibe
Pancreatite de Grau 3	Ocorrência a 45 mg: Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 30 mg após recuperação para < Grau 2
	Ocorrência em 30 mg: Suspenda o Cloridrato de Ponatinibe e retome a 15 mg após recuperaçãopara < Grau 2
	Ocorrência em 15 mg: Considere descontinuar o Cloridrato de Ponatinibe
Pancreatite de Grau 4	Descontinue o Cloridrato de Ponatinibe

*IULN = instituição do limite superior ao normal.

Toxicidade hepática

Pode ser necessária a interrupção ou descontinuação da dose conforme descrito na tabela 9.

Tabela 9 Modificações da dose recomendadas para toxicidade hepática:

Elevação da transaminase hepática > 3x ULN*	Ocorrência em 45 mg: Interrompa o Cloridrato de Ponatinibe e monitorar a função hepática Retome o Cloridrato de Ponatinibe em 30 mg após recuperação para ≤Grau 1 (< 3 x ULN) ou retorno para o grau pré-tratamento
Grau 2 persistente (mais de 7 dias)	Ocorrência em 30 mg: Interrompa o Cloridrato de Ponatinibe e retome em 15 mg após recuperaçãopara ≤ Grau 1 ou retorno para o grau pré-tratamento
Grau 3 ou maior	Ocorrência em 15 mg: Descontinue o Cloridrato de Ponatinibe
Elevação de AST ou ALT ≥ 3 x ULN concomitante com uma elevação de bilirrubina > 2x ULN e fosfatase alcalina < 2 x ULN	Descontinue o Cloridrato de Ponatinibe

*ULN = limite superior ao normal para o laboratório.

Pacientes idosos

Dos 449 pacientes do ensaio clínico de Cloridrato de Ponatinibe, 155 (35%) tinham ≥ 65 anos de idade. Comparativamente com os pacientes < 65 anos, os pacientes mais idosos têm maior probabilidade de apresentar reações adversas.

Insuficiência hepática

Os pacientes com insuficiência hepática podem receber a dose inicial recomendada. Recomenda-se cuidado na administração de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

A excreção renal não é uma via principal de eliminação do Cloridrato de Ponatinibe. O Cloridrato de Ponatinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal. Os pacientes com depuração da creatinina estimada de ≥ 50 mL/min deverão conseguir tomar Cloridrato de Ponatinibe com segurança sem ajuste da dose. Recomenda-se cuidado na administração de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com depuração da creatinina estimada de < 50 mL/min ou doença renal em fase terminal.

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade. Não existem dados disponíveis.

Foram notificados casos isolados de superdosagem não intencional com Cloridrato de Ponatinibe nos estudos clínicos. Doses únicas de 165 mg e uma estimativa de 540 mg em dois pacientes não resultaram em nenhuma reação adversa clinicamente significativa. Doses múltiplas de 90 mg por dia durante 12 dias em pacientes resultaram em pneumonia, resposta inflamatória sistêmica, fibrilação arterial e derrame pericárdico moderado assintomático. O tratamento foi interrompido, os eventos resolvidos e o Cloridrato de Ponatinibe foi retomado a 45 mg uma vez por dia. No caso de superdosagem de Cloridrato de Ponatinibe, o paciente deverá ser observado e deve ser realizado tratamento de suporte apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Substâncias que poderão aumentar as concentrações séricas de Cloridrato de Ponatinibe

Inibidores de CYP3A

Cloridrato de Ponatinibe é metabolizado por CYP3A4.

A administração conjunta de uma dose oral única de 15 mg de Cloridrato de Ponatinibe na presença de cetoconazol (400 mg diários), um potente inibidor de CYP3A, resultou em ligeiros aumentos de exposição sistêmica do Cloridrato de Ponatinibe, com valores AUC0-∞ e C_máx de Cloridrato de Ponatinibe que foram 78% e 47% superiores, respectivamente, do que os verificados quando o Cloridrato de Ponatinibe foi administrado isoladamente.

Deve-se ter cuidado e deve considerar-se uma redução da dose inicial de Cloridrato de Ponatinibe para 30 mg com a utilização simultânea de inibidores de CYP3A potentes tais como claritromicina, indinavir, itraconazol cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, e suco de toranja.

Substâncias que poderão diminuir as concentrações séricas de Cloridrato de Ponatinibe

Indutores de CYP3A

A administração concomitante de uma dose única de 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe na presença de rifampicina (600 mg por dia), um indutor de CYP3A potente, a 19 voluntários saudáveis, diminuiu a AUC0-∞ e a C_máx de Cloridrato de Ponatinibe em 62% e 42%, respectivamente, quando comparada com a administração de Cloridrato de Ponatinibe isolado.

Deve-se evitar a administração concomitante de indutores de CYP3A4 potentes, tais como a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína, a rifabutina, a rifampicina e a Erva de S. João, com Cloridrato de Ponatinibe, devendo-se procurar alternativas ao indutor de CYP3A4, a menos que o benefício supere o eventual risco de subexposição do Cloridrato de Ponatinibe.

Substâncias que poderão ter as suas concentrações séricas alteradas pelo Cloridrato de Ponatinibe

Substratos transportadores

In vitro, o Cloridrato de Ponatinibe apresentou-se como um inibidor de P-gp e BCRP. Por esse motivo, o Cloridrato de Ponatinibe poderá ter o potencial e aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos coadministrados da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrana, colchicina, pravastatina) ou da BCRP (por exemplo, metotrexato, rosuvastatina, sulfassalazina) e poderá aumentar o efeito terapêutico e reações adversas.

Recomenda-se um monitoramento clínico próximo quando o Cloridrato de Ponatinibe é administrado com estes medicamentos.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC e LLA Ph⁺ que foram resistentes ou intolerantes ao tratamento anterior com inibidor da tirosina quinase (ITQ) foram avaliadas em um estudo clínico multicêntrico de um único braço, aberto, internacional. Todos os pacientes receberam 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe uma vez ao dia com a possibilidade de diminuições da dose e interrupções da dose seguidas pela retomada e aumento da dose. Os pacientes foram atribuídos a um de seis grupos com base na fase da doença (LMC-FC; LMC-FA; ou LMC-FB/LLA Ph⁺), resistentes ou intolerantes (R/I) ao dasatinibe ou nilotinibe, e presença da mutação T315I. O estudo está em andamento.

A resistência em LMC - FC foi definida como falha em se obter quer resposta hematológica completa (em 3 meses), resposta citogenética menor (em 6 meses), ou resposta citogenética maior (em 12 meses) durante o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe. Pacientes com LMC-FC que experimentaram uma perda de resposta ou desenvolvimento de uma mutação no domínio da quinase na ausência de uma resposta citogenética completa ou progressão para LMC-FA ou LMC-FB a qualquer altura do tratamento com dasatinibe ou nilotinibe também foram considerados resistentes. A resistência em LMC-FA e LMC- FA/LLA Ph⁺ foi definida como uma falha em obter quer uma resposta hematológica maior (LMC-FA em 3 meses, LMC-FB/LLA Ph⁺ em 1 mês), perda de resposta hematológica maior (a qualquer altura), ou desenvolvimento de mutação de domínio de quinase na ausência de uma resposta hematológica maior durante o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe.

A intolerância foi definida como a descontinuação do dasatinibe ou nilotinibe devido a toxicidades apesar da gestão ótima na ausência de uma resposta citogenética completa para pacientes com LMCFC ou resposta hematológica maior para pacientes com LMC-FA, LMC-FB, ou LLA Ph⁺.

O desfecho primário de eficácia em LMC-FC foi a resposta citogenética maior (RCyM), que incluiu respostas citogenéticas completas e parciais (RCyC e PCyR). Os desfechos secundários de eficácia em LMC-FC foram a resposta hematológica completa (RHC) e a resposta molecular maior (RMM).

O desfecho primário em LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph⁺ foi a resposta hematológica maior (RHM), definida quer como uma resposta hematológica completa (RHC) ou sem evidência de leucemia (SEL). Os parâmetros de avaliação final secundários em LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph⁺ foram RCyM e RMM.

Para todos os pacientes, desfechos secundários de eficácia adicionais incluíram:

RCyM confirmada, tempo até resposta, duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Também foram realizadas análises de acompanhamento (“post -hoc”) para avaliar a relação de resultados de resposta citogenética (RCyM) e molecular (RMM) de curto prazo com os resultados de SLP e SG de longo prazo, manutenção da resposta (RCyM e RMM) após reduções da dose, e SLP e SG por estado de Evento de Oclusão Arterial.

No estudo, foram recrutados 449 pacientes nos quais 444 foram elegíveis para análise:

• 267 pacientes com LMC-FC (Grupo R/I: n=203, Grupo T315I: n=64), 83 pacientes com LMC-FA (Grupo R/I: n=65, Grupo T315I: n=18), 62 pacientes com LMC-FB (Grupo R/I: n=38, Grupo T315I: n=24) e 32 pacientes com LLA Ph⁺ (Grupo R/I: n=10, Grupo T315I: n=22). Uma RCyM anterior ou melhor (RCyM, RMM ou RMC) ao dasatinibe ou nilotinibe apenas foi obtida em 26% dos pacientes com LMC-FC e uma anterior RHM ou melhor (RHM, RCyM, RMM ou RMC) foi obtida apenas em 21%, e 24% dos pacientes com LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph⁺, respectivamente. As características demográficas do início estão descritas na tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Características demográficas e da doença:

Características dos pacientes no início	Eficácia População Total N = 449
Idade
Média, anos (intervalo	59 (18 a 94)
Sexo, n (%)
Masculino	238 (53%)
Raça, n (%)
Asiática	59 (13%)
Negra ou afro-americana	25 (6%)
Branca	352 (78%)
Outras	13 (3%)
Índice de desempenho ECOG, n (%)
ECOG = 0 or 1	414 (92%)
Histórico de doença
Tempo médio do diagnóstico a primeira dose, anos (intervalo)	6,09 (0,33 - 28,47)
Resistência a terapia anterior com ITQa *, n (%)	374 (88%)
Terapia prévia com ITQ – número de regimes, n (%)	244 (55%)
Terapia prévia com ITQ – número de ITOs prévios aprovados, n (%)	---
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥3	262 (58%)
Mutação BCR-ABL detectada no início, n (%)b	---
Nenhum	198 (44%)
1	192 (43%)
≥2	54 (12%)

a* De 427 pacientes que reportaram tratamento anterior IQT com dasatinibe ou nilotinibe.
^b Dos pacientes com uma ou mais mutações do domínio BCR-ABL quinase detectadas na inclusão, foram detectadas 37 mutações únicas.

No geral, 55% dos pacientes tinham uma ou mais mutações no domínio da quinase BCR-ABL no início sendo as mais frequentes:

• T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) e E359V (4%). Em 67% dos pacientes com LMC-FC no grupo R/I não foram detectadas mutações no início do estudo.

Os resultados de eficácia estão resumidos nas tabelas 2, 3 e 4.

Tabela 2: Eficácia de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC em Fase Crônica resistentes ou intolerantes:

---	Total (N = 267)	Resistente ou Intolerante
Resposta Citogenética		Coorte R/I (N=203)	Coorte T315I (N= 64)
Maiora (RCyR)% (IC de 95%)	55% (50-62)	51% (44-58)	70% (58-81)
Completa (CCyR)% (IC de 95%)	46% (40-52)	40% (33-47)	66% (53-77)
Resposta Molecular Maiorb % (IC de 95%)	40% (35-47)	35% (28-42)	58% (45-70)

^aDesfecho primário para as coortes LMC-FC foi RCyM, que combina ambas respostas citogenéticas tanto completas (sem células Ph⁺ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph⁺).
^b Medido em sangue periférico. Definido como taxa ≤0,1% de transcrições BCR-ABL a ABL na Escala Internacional (IS) (ie, ≤0,1% BCR-ABL^IS; os pacientes devem ter a transcrição b2a2/b3a2 (p210)), medido no sangue periférico por reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa quantitativa (qRT PCR).
Retirada da base de dados de 06 de fevereiro de 2017.

Os pacientes com LMC-FC que receberam menos ITQs anteriormente obtiveram respostas citogenéticas, hematológicas e moleculares maiores. Dos pacientes com LMC-FC previamente tratados com um, dois, três ou quatro ITQs anteriores, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) e 58% (7/12) obtiveram uma RCyM durante o tratamento com Cloridrato de Ponatinibe, respectivamente.

Dos pacientes com LMC-FC sem mutação detectada no início, 49% (66/136) obtiveram uma RCyM.

Para cada mutação BCR-ABL detectada em mais do que um paciente com LMC-FC no início, obteve-se uma RCyM no seguimento ao tratamento com Cloridrato de Ponatinibe.

Em pacientes com LMC-FC que obtiveram uma RCyM, o tempo médio para RCyM foi de 2,8 meses (intervalo: 1,6 a 11,3 meses) e em pacientes que alcançaram uma RMM, o tempo médio para RMM foi de 5,5 meses (intervalo: 1,8 a 55,5 meses). Na altura da comunicação atualizada, com acompanhamento mínimo de 64 meses para todos os pacientes no estudo, as durações médias de RCyM e de RMM ainda não haviam sido obtidas. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, 82% (95% IC: [74%–88%]) dos pacientes com LMC-FC (mediana de duração do tratamento: 32,2 meses) que obtiveram uma RCyM foram projetados para manter essa resposta aos 48 meses e 61% (95% IC: [51%-70%]) dos pacientes com LMC-FC que obtiveram uma RMM estão projetados para manter essa resposta aos 36 meses. A probabilidade de todos os pacientes com LMC-FC manterem a RCyM e RMM não mudou após a análise ter sido aumentada para 5 anos.

Com um acompanhamento mínimo de 64 meses, 3,4% (9/267) dos pacientes com LMC-FC apresentaram a evolução da doença para LMC-FA ou LMC-FB.

Para o total de pacientes com LMC-FC (N=267), bem como para os pacientes com LMC-FC R/I do Grupo A R/I (N = 203) e do Grupo B T315I (N=64), a mediana da SG ainda não foi atingida. Para o grupo de pacientes LMC-FC, a probabilidade de sobrevivência a 2, 3, 4 e 5 anos é estimada em 86,0%, 81,2%, 76,9% e 73,3%, respectivamente, como demonstrado na Figura 1.

Figura 1- Estimativas de Kaplan-Meier referentes à sobrevida global na população com LMCFC (População Tratada):

Os pacientes com LMC-FC que obtiveram uma resposta de RCyM ou RMM no primeiro ano de tratamento tiveram uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em comparação com os pacientes que não cumpriram estes marcos de tratamento. Uma RCyM no período de 3 meses foi correlacionada fortemente e de forma estatisticamente significativa com uma SLP e SG (p<0,0001 e p=0,0006, respectivamente). A significância estatística foi obtida na correlação de SLP e SG com uma RCyM no período de 12 meses (p= < 0,0001 e p=0,0012, respectivamente).

Tabela 3: Eficácia de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC fase avançada resistente ou intolerante:

Taxa de resposta hematológica	LMC de fase acelerada			LMC de fase blástica
	Total (N=83)	Resistente ou Intolerante		Geral (N=62)	Resistente ou Intolerante
		Coorte R/I (N=65)	Coorte T315I (N=18)		Coorte R/I (N=38)	Coorte T315I (N=24)
Maiora (RHM) % (IC de 95%)	57% (45-68)	57% (44-69)	56% (31-79)	31% (20–44)	32% (18–49)	29% (13–51)
Completab (RHC) % (IC de 95%)	51% (39-62)	49% (37-62)	56% (31-79)	21% (12-33)	24% (11-40)	17% (5-37)
Resposta citogenética maiorc % (IC de 95%)	39% (28-50)	34% (23-47)	56% (31-79)	23% (13-35)	18% (8-34)	29% (13-51)

^a Desfecho primário para as coortes LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph⁺ foi a RHM que combina as respostas hematológicas completas e ausência de sinais de leucemia.
^b RHC: WBC ≤ ULN institucional, ANC ≥1000/mm³, plaquetas ≥100.000/mm³, ausência de blastos ou promielócitos no sangue periférico, blastos na medula ≤5%, <5% de mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos <5% no sangue periférico, sem envolvimento extramedular (incluindo sem hepatomegalia ou esplenomegalia).
^c A RCyM combina tanto respostas citogenéticas completas (sem células Ph⁺ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph⁺).
Retirada da base de dados em 6 de fevereiro de 2017.

Tabela 4: Eficácia do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LLA Ph⁺ resistentes ou intolerantes:

	Total (N = 32)	Resistente ou Intolerante
		Coorte R/I (N=10)	Coorte T315I (N= 22)
Taxa Resposta Hematológica	---	---	---
Maiora (RHM)% (IC de 95%)	41% (24-59)	50% (19-81)	36% (17-59)
Completab (CCyR)% (IC de 95%)	34% (19-53)	40% (12-74)	32% (14-55)
Resposta Molecular Maiorc % (IC de 95%)	47% (29-65)	60% (26-88)	41% (21-64)

^a Desfecho primário para as coortes LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph⁺ foi a RHM que combina as respostas hematológicas completas e ausência de sinais de leucemia.
^b RHC: WBC ≤ ULN institucional, ANC ≥1000/mm³ , plaquetas ≥100.000/mm³ , ausência de blastos ou promielócitos no sangue periférico, blastos na medula ≤5%, <5% de mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos <5% no sangue periférico, sem envolvimento extramedular (incluindo sem hepatomegalia ou esplenomegalia).
^c A RCyM combina tanto respostas citogenéticas completas (sem células Ph⁺ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph⁺).
Retirada da base de dados em 6 de fevereiro de 2017.

O tempo médio até RHM em pacientes com LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph⁺ foi de 0,7 meses (intervalo: 0,4 a 5,8 meses), 1,0 meses (intervalo: 0,4 a 3,7 meses) e 0,7 meses (intervalo: 0,4 a 5,5 meses), respectivamente. Até o momento da comunicação atualizada, com acompanhamento mínimo de 48 meses para todos os pacientes no estudo, a duração média da RHM para pacientes com LMC-FA (duração média do tratamento: 19,4 meses), LMC-FB (mediana de duração do tratamento: 2,9 meses) e LLA Ph⁺ (duração média do tratamento: 2,7 meses) foi estimada em 12,9 meses (intervalo: 1,2 a 52+ meses), 6,0 meses (intervalo: 1,8 a 47,4+ meses) e 3,2 meses (intervalo: 1,8 a 12,8+meses), respectivamente.

Para todos os pacientes em estudo de fase 2, a relação intensidade-segurança da dose indicou a existência de aumentos significativos nos eventos adversos de grau ≥ 3 (insuficiência cardíaca, trombose arterial, hipertensão, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, erupção cutânea, aumento de ALT, aumento de AST, aumento da lipase, mielosupressão, artralgia) no intervalo posológico de 15 a 45 mg uma vez ao dia.

A análise da relação intensidade-segurança da dose no estudo de fase 2 concluiu que após o ajuste para as covariáveis, a intensidade geral da dose é significativamente associada a um risco elevado de oclusão vascular, com um índice de probabilidades de aproximadamente 1,6 para cada aumento de 15 mg. Adicionalmente, os resultados de análises de regressão logística de dados de pacientes incluídos no estudo de fase 1 sugerem uma relação entre a exposição sistêmica (AUC) e a ocorrência de eventos trombóticos arteriais. Por conseguinte, prevê-se que uma redução da dose reduza o risco de eventos oclusivos vasculares. No entanto, a análise sugeriu que pode haver um efeito de “transferência” de doses mais elevadas, de tal modo que pode demorar vários meses até uma redução da dose se manifestar em redução do risco. As outras covariáveis que demostram uma associação estatisticamente significativa com a ocorrência de eventos oclusivos vasculares, nesta análise, são a história clínica de isquemia e a idade.

Redução da dose em pacientes com LMC-FC

No estudo de fase 2, foram recomendadas reduções de dose no seguimento de eventos adversos. Adicionalmente, em outubro de 2013, foram introduzidas neste ensaio novas recomendações para a redução prospectiva da dose em todos os pacientes com LMC-FC na ausência de eventos adversos, com o objetivo de reduzir o risco de eventos oclusivos vasculares.

Com acompanhamento mínimo de 48 meses e aproximadamente 2 anos após a recomendação para a redução prospectiva da dose, havia 110 pacientes com LMC-FC em curso. Foi comunicado que a maioria destes pacientes em curso (82/110, 75%) receberam 15 mg na última dose, enquanto 24/110 pacientes (22%) receberam 30 mg e 4/110 (4%) receberam 45 mg. No momento do início do fechamento do estudo (acompanhamento mínimo de 64 meses e mais de 3 anos após a recomendação para redução prospectiva da dose), 99 pacientes com LMC-FC estavam em andamento e 77 (78%) desses pacientes receberam 15 mg como última dose no estudo.

Segurança

No estudo de fase 2, 86 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM com uma dose de 45 mg, 45 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM após uma redução da dose para 30 mg, a maioria devido a eventos adversos.

Eventos oclusivos vasculares ocorreram em 44 destes 131 pacientes. A maioria destes eventos ocorreu com a dose em que o paciente alcançou uma RCyM; ocorreram menos eventos após a redução da dose.

Tabela 5: Primeiros eventos adversos vasculares oclusivos em pacientes com LMC-FC que alcançaram uma RCyM com a dose de 45 mg ou 30 mg (extração de dados a 7 de abril de 2014):

---	Dose mais recente desde o início do primeiro evento vascular oclusivo
	45 mg	30 mg	15 mg
Alcançaram RCyM com 45 mg (N=86)	19	6	0
Alcançaram RCyM com 30 mg (N=45)	1	13	5

O tempo médio até ao início dos primeiros eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e de oclusão arterial vascular periférica foi de 351,611 e 605 dias, respectivamente. Quando ajustado em relação à exposição, a incidência dos primeiros eventos oclusivos arteriais foi superior nos primeiros dois anos de acompanhamento e diminuiu com a redução da intensidade da dose diária (após recomendação para a redução prospectiva da dose). Outros fatores diferentes da dose podem também contribuir para este risco de oclusão arterial.

Eficácia

Estão disponíveis dados preliminares do ensaio de fase 2 sobre a manutenção de resposta (RCyM e RMM) em todos os pacientes com LMC-FC submetidos a redução da dose por qualquer motivo. O quadro 6 mostra estes dados de pacientes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 45 mg; estão disponíveis dados similares para pacientes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 30 mg. A maioria dos pacientes submetidos à redução da dose manteve a resposta (RCyM e RMM) ao longo da duração do acompanhamento atualmente disponível. Uma percentagem de pacientes não foi submetida a qualquer redução da dose, com base na respectiva avaliação benefício-risco.

Tabela 6: Manutenção de resposta em pacientes com LMC-FC que alcançaram RCyM ou RMM com a dose de 45 mg (extração de dados em 6 de fevereiro de 2017):

	Alcançaram RCyM com 45 mg (N=86)		Alcançaram RMM com 45 mg (N=63)
	Número de pacientes	Mantiveram RCyM	Número de pacientes	Mantiveram RMM
Sem redução da dose	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Redução da dose para 30 mg apenas	15	13(87%)	5	3 (60%)
Redução ≥ 3 meses para 30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
Redução ≥ 6 meses para 30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
Redução ≥ 12 meses para 30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
Redução ≥ 18 meses para 30 mg	7	6 (100%)	2	2 (100%)
Redução ≥ 24 meses para 30 mg	6	1 (100%)	---	---
Redução ≥ 36 meses para 30 mg	1	1 (100%)	---	---
Qualquer redução da dose para 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
Redução ≥ 3 meses para 15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
Redução ≥ 6 meses para 15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
Redução ≥ 12 meses para 15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
Redução ≥ 18 meses para 15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
Redução ≥ 24 meses para 15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
Redução ≥ 36 meses para 15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

A atividade anti-leucêmica do Cloridrato de Ponatinibe foi igualmente avaliada num estudo de escalonamento da dose de fase 1 que incluiu 65 pacientes com LMC e LLA Ph⁺; o estudo está em curso. Dos 43 pacientes com LMC-FC, 31 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM com uma duração média de acompanhamento de 55,5 meses (intervalo: 1,7 a 91,4 meses). dano momento da comunicação, 25 pacientes com LMC-FC estavam em RCyM (a duração média da RCyM ainda não tinha sido obtida).

Eletrofisiologia cardíaca

O potencial de prolongamento do intervalo QT de Cloridrato de Ponatinibe foi avaliado em 39 pacientes com leucemia que receberam 30 mg, 45 mg, ou 60 mg de Cloridrato de Ponatinibe uma vez ao dia. Foram coletados ECGs triplicatas, em série, no início e em estado estável para avaliar o efeito do Cloridrato de Ponatinibe nos intervalos QT. Não foram detectadas alterações clinicamente significativas no intervalo QTc médio (i.e., > 20 ms) em relação ao início do estudo. Além disso, os modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos não revelam qualquer relação exposição-efeito, com uma alteração média de QTcF estimada de –6,4 ms (intervalo de confiança superior –0,9 ms) na C_max para o grupo dos 60 mg.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

O Cloridrato de Ponatinibe é um potente inibidor pan BCR-ABL com elementos estruturais, incluindo uma ligação tripla carbono-carbono, que permitem a ligação de elevada afinidade ao BCR-ABL nativo e formas mutantes de ABL quinase. O Cloridrato de Ponatinibe inibe a atividade tirosina quinase do ABL e do mutante T315I de ABL com valores IC50 de 0,4 e 2,0 nM, respectivamente. Em estudos celulares, o Cloridrato de Ponatinibe superou a resistência mediada por mutações no domínio da quinase BCR-ABL do imatinibe, dasatinibe e nilotinibe.

Em estudos pré-clínicos de mutagênese, 40 nM foi determinada como a concentração do Cloridrato de Ponatinibe suficiente para inibir a viabilidade das células que expressam todos os mutantes BCR-ABL testados em > 50% (incluindo T315I) e suprimir o surgimento de clones mutantes. Num estudo celular de mutagênese acelerada, não foi detectada nenhuma mutação em BCR-ABL que pudesse conferir resistência a 40 nM de Cloridrato de Ponatinibe.

O Cloridrato de Ponatinibe favoreceu a redução do tumor e prolongou a sobrevida em camundongos com tumores que expressam BCR-ABL nativo ou T315I mutante.

Em doses de 30 mg ou superiores, as concentrações no plasma de Cloridrato de Ponatinibe no estado de equilíbrio estável excedeu tipicamente 21 ng/mL (40 nM).

Em doses de 15 mg ou superiores, 32 de 34 pacientes (94%) demonstraram uma redução ≥ 50% na fosforilação da CRK-like (CRKL), um bio- marcador da inibição BCR-ABL nas células mononucleares do sangue periférico.

O Cloridrato de Ponatinibe inibe a atividade de outras quinases clinicamente relevantes com valores IC50 abaixo de 20 nM e demonstrou atividade celular contra a RET, FLT3, e KIT e membros das famílias FGFR, PDGFR e VEGFR de quinases.

Farmacocinética

Absorção

As concentrações máximas de Cloridrato de Ponatinibe são observadas aproximadamente 4 horas após a administração oral. Dentro do intervalo de doses clinicamente relevantes avaliadas em pacientes (15 mg a 60 mg), o Cloridrato de Ponatinibe exibiu aumentos proporcionais da dose tanto em C_max como AUC. A média geométrica (CV%) das exposições C_max e AUC(0-τ) obtidas para 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe diários em estado de equilíbrio estacionário foram de 77 ng/mL (50%) e 1296 ng•hr/mL (48%), respectivamente. A exposição a uma dieta rica em gorduras ou uma dieta pobre em gorduras, as exposições plasmáticas do Cloridrato de Ponatinibe (C_máx e AUC) não foram diferentes das condições em jejum. Cloridrato de Ponatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração concomitante de Cloridrato de Ponatinibe com um inibidor potente da secreção ácida gástrica resultou numa pequena redução da C_max de Cloridrato de Ponatinibe sem redução da AUC0-∞.

Distribuição

O Cloridrato de Ponatinibe tem uma elevada ligação (> 99%) as proteínas plasmáticas in vitro. A razão sangue/plasma do Cloridrato de Ponatinibe é de 0,96. O Cloridrato de Ponatinibe não é deslocado pela administração concomitante de ibuprofeno, nifedipino, propranolol, ácido salicílico ou varfarina. Com doses diárias de 45 mg, a média geométrica (CV%) do volume de distribuição em estado de equilíbrio estacionário aparente é de 1101 L (94%) sugerindo que o Cloridrato de Ponatinibe é extensivamente distribuído no espaço extravascular. Estudos in vitro sugeriram que o Cloridrato de Ponatinibe ou não é um substrato ou é um substrato fraco para a P-gp e para a proteína de resistência do câncer da mama BCRP. O Cloridrato de Ponatinibe não é um substrato para os polipeptídios humanos transportadores de anions orgânicos, OATP1B1, OATP1B3, e ao transportador de cátions orgânicos, OCT-1.

Biotransformação

O Cloridrato de Ponatinibe é metabolizado num ácido carboxílico inativo por esterases e/ou amidases e é metabolizado pelo CYP3A4 em um metabólito de N-desmetil que é 4 vezes menos ativo do que o Cloridrato de Ponatinibe. O ácido carboxílico e o metabolito N-desmetil compreendem 58% e 2% dos níveis de Cloridrato de Ponatinibe em circulação, respectivamente.

Nas concentrações séricas terapêuticas, o Cloridrato de Ponatinibe não inibiu OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, os transportadores de anions orgânicos OAT1 ou OAT3, ou a bomba de exportação de sais biliares (BSEP) in vitro. Por esse motivo, é pouco provável que ocorram interações medicamentosas clínicas como resultado da inibição dos substratos mediada por Cloridrato de Ponatinibe para estes transportadores. Os estudos in vitro indicam que há pouca probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado da inibição mediada pelo Cloridrato de Ponatinibe do metabolismo dos substratos relativos a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6.

Um estudo in vitro em hepatócitos humanos indicou que é igualmente pouco provável ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado de indução mediada pelo Cloridrato de Ponatinibe do metabolismo dos substratos relativos a CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.

Eliminação

No seguimento de doses únicas e múltiplas de 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe, a meia vida de eliminação terminal do Cloridrato de Ponatinibe foi de 22 horas e as condições de estado de equilíbrio estacionário são tipicamente obtidas dentro de 1 semana de dose contínua. Com a dose uma vez por dia, as exposições plasmáticas do Cloridrato de Ponatinibe aumentam em cerca de 1,5 vezes entre a primeira dose e condições de estado de equilíbrio estacionário. Embora as exposições plasmáticas do Cloridrato de Ponatinibe aumentaram para níveis de estado de equilíbrio estacionário com a dose contínua, uma análise farmacocinética populacional prevê um aumento limitado na depuração oral aparente nas primeiras duas semanas de dose contínua, que não é considerada clinicamente relevante. O Cloridrato de Ponatinibe é principalmente eliminado através das fezes. Após dose oral única de Cloridrato de Ponatinibe com marcador [¹⁴C], aproximadamente 87% da dose radioativa é recuperada nas fezes e cerca de 5% na urina. O Cloridrato de Ponatinibe inalterado representou 24% e < 1%, da dose administrada, nas fezes e urina, respectivamente, com o restante da dose composta por metabólitos.

Insuficiência renal

Cloridrato de Ponatinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal. Embora a excreção renal não seja uma via principal de eliminação do Cloridrato de Ponatinibe, a possibilidade de insuficiência renal moderado ou grave afetar a eliminação hepática não foi determinada.

Insuficiência hepática

Foi administrada uma dose única de 30 mg de Cloridrato de Ponatinibe a pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave e a voluntários saudáveis com função hepática normal. A C_máx do Cloridrato de Ponatinibe foi comparável em pacientes com insuficiência hepática leve e em voluntários saudáveis com função hepática normal. Nos pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a C_máx e a AUC0-∞ do Cloridrato de Ponatinibe foram inferiores e a meia vida de eliminação plasmática do Cloridrato de Ponatinibe foi mais prolongada em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave, mas não significativamente diferente em termos clínicos de voluntários saudáveis com função hepática normal.

Os dados in vitro não demonstraram diferença na ligação às proteínas plasmáticas em participantes saudáveis e participantes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave). Em comparação com voluntários saudáveis com função hepática normal, não foram observadas grandes diferenças na farmacocinética do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com diversos graus de insuficiência hepática. Não é necessária uma redução da dose inicial de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com insuficiência hepática.

Recomenda-se cuidado na administração de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com insuficiência hepática.

O Cloridrato de Ponatinibe não foi estudado em doses acima de 30 mg em pacientes com insuficiência hepática (Childs-Pugh Classes A, B e C)

Fatores intrínsecos que afetam a farmacocinética do Cloridrato de Ponatinibe

Não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos do sexo, da idade, da raça e do peso corporal na farmacocinética do Cloridrato de Ponatinibe. Uma análise farmacocinética populacional integrada concluída relativa ao Cloridrato de Ponatinibe sugere que a idade pode ser preditiva da variabilidade da depuração oral aparente (CL/F) do Cloridrato de Ponatinibe. O sexo, a raça e o peso corporal não foram preditivos na explicação da variabilidade farmacocinética do Cloridrato de Ponatinibe entre os participantes.

Dados de segurança pré-clínica

Cloridrato de Ponatinibe foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, fototoxicidade e carcinogenicidade.

O Cloridrato de Ponatinibe não exibiu propriedades genotóxicas quando avaliado nos sistemas padrão in vitro e in vivo.

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas em animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, são descritas a seguir.

Observou-se depleção dos órgãos linfoides em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos cynomolgus. Os efeitos revelaram-se reversíveis após suspensão do tratamento.

Observaram-se alterações hiper/hipoplásticas dos condrócitos na placa de crescimento em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos.

Em ratos, foram descobertas alterações inflamatórias acompanhadas por aumentos nos neutrófilos, monócitos, eosinófilos e nos níveis de fibrinogênios nas glandes do prepúcio e do clitóris após dosagem crônica.

Observaram-se alterações cutâneas sob a forma de crostas, hiperqueratose ou eritema em estudos de toxicidade em macacos cynomolgus. Observou-se pele seca e escamosa em estudos de toxicidade em ratos.

Em um estudo em ratos, observou-se edema difuso da córnea com infiltração de células neutrofílicas, e alterações hiperplásticas no epitélio lenticular sugestivos de uma reação fototóxica leve em animais tratados com 5 e 10 mg/kg de Cloridrato de Ponatinibe.

Em macacos cynomolgus, foram observados sopros cardíacos sistólicos sem correlações macroscópicas ou microscópicas em animais individuais tratados com 5 e 45 mg/kg no estudo de toxicidade de dose única e a 1, 2,5 e 5 mg/kg no estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados.

Em macacos cynomolgus, observou-se atrofia folicular da glândula tiróide na maior parte dos casos acompanhada por uma redução nos níveis de T3 e uma tendência para níveis TSH aumentados no estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas em macacos cynomolgus.

Observaram-se achados microscópicos relacionados ao Cloridrato de Ponatinibe nos ovários (atresia folicular aumentada) e testículos (degeneração mínima das células germinais) em animais tratados com 5 mg/kg de Cloridrato de Ponatinibe em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus. Cloridrato de Ponatinibe em doses de 3, 10, e 30 mg/kg produziu aumentos no débito de urina e excreções de eletrólitos e provocou uma diminuição no esvaziamento gástrico em estudos de segurança farmacológica em ratos.

Em ratos, observou-se toxicidade embrio-fetal sob a forma de perda pós-implantação, peso fetal reduzido e múltiplas alterações dos tecidos moles e esqueleto em doses tóxicas maternas. Foram também observadas múltiplas alterações dos tecidos moles e esqueleto em doses maternas não tóxicas.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas, verificou-se que, para níveis de dose correspondentes às exposições clínicas humanas, os parâmetros de fertilidade femininos foram reduzidos.

Foi relatada evidência de perda de embriões pré e pós implantação em ratos fêmeas e, portanto, o Cloridrato de Ponatinibe poderá comprometer a fertilidade feminina. Não foram observados efeitos nos parâmetros de fertilidade dos ratos machos. A relevância clínica destes resultados na fertilidade humana é desconhecida.

Observou-se, em ratos jovens, mortalidade relacionada com efeitos inflamatórios em animais tratados com 3 mg/kg/dia e observaram-se reduções do aumento de peso corporal com doses de 0,75, 1,5 e 3 mg/kg/dia durante as fases de tratamento pré-desmame e pós-desmame inicial. O Cloridrato de Ponatinibe não afetou de forma adversa importantes parâmetros de desenvolvimento no estudo de toxicidade juvenil.

Em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas, a administração oral de Cloridrato de Ponatinibe a 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/dia em machos e a 0,2 e 0,4 mg/kg/dia em fêmeas não resultou em quaisquer efeitos tumorigênicos. A dose de 0,8 mg/kg/dia em fêmeas resultou num nível de exposição plasmática geralmente inferior ou equivalente à exposição humana no intervalo de dose de 15 mg a 45 mg diariamente. Foi observado um aumento estatisticamente significativo da incidência de carcinoma de células escamosas da glândula clitoridiana nessa dose. A relevância clínica deste resultado nos humanos é desconhecida.

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