Bula do Cloridrato de Paroxetina

Adultos

Transtorno depressivo maior

Cloridrato de Paroxetina é indicado para o tratamento dos sintomas do transtorno depressivo maior.

Transtorno do pânico

Cloridrato de Paroxetina mostrou-se eficaz no tratamento do transtorno do pânico com e sem agorafobia.

Transtorno disfórico pré-menstrual

Cloridrato de Paroxetina é indicado para o tratamento do transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD).

Transtorno de ansiedade social (fobia social)

Cloridrato de Paroxetina demonstrou ser eficaz no tratamento do transtorno de ansiedade social, ou fobia social. A eficácia dos comprimidos de Cloridrato de Paroxetina no tratamento de longa duração do transtorno de ansiedade social (fobia social) não foi avaliada. Portanto, se Cloridrato de Paroxetina tiver de ser administrado por períodos prolongados para tratamento desse transtorno, o médico deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo deste medicamento para cada paciente.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não é recomendado o uso de Cloridrato de Paroxetina, em qualquer de suas indicações, em crianças e adolescentes menores de 18 anos. A eficácia dos comprimidos de Cloridrato de Paroxetina não foi estudada em indivíduos dessa faixa etária. Estudos clínicos controlados do uso de Cloridrato de Paroxetina em comprimidos de liberação imediata em crianças e adolescentes com transtorno depressivo maior não demonstraram eficácia e não apoiam o uso de Cloridrato de Paroxetina no tratamento de crianças com depressão.

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Paroxetina em crianças com menos que 7 anos de idade não foram avaliadas.

Informações além da bula: Cloridrato de Paroxetina

Cloridrato de Paroxetina é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente do produto.

Cloridrato de Paroxetina não deve ser usado concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (MAO), incluindo a linezolida – antibiótico inibidor não seletivo e reversível da MAO e cloreto de metiltionina (azul de metileno),- nem no intervalo de até duas semanas após o término do tratamento com esses inibidores. Da mesma forma, os inibidores da MAO não devem ser iniciados no intervalo de até duas semanas após o término do tratamento com Cloridrato de Paroxetina.

Cloridrato de Paroxetina não deve ser usado concomitantemente com tioridazina, uma vez que, como outras drogas que inibem a enzima hepática CYP450 2D6, o Cloridrato de Paroxetina pode elevar os níveis plasmáticos da tioridazina. A administração de tioridazina isoladamente pode levar a prolongamento do intervalo QTc, com arritmia ventricular grave associada, como torsades de pointes, e a morte súbita.

Cloridrato de Paroxetina não deve ser usado concomitantemente com pimozida.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Recomenda-se que Cloridrato de Paroxetina seja administrado em dose única diária, pela manhã, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados e devem ser deglutidos inteiros.

Adultos

Transtorno depressivo maior

A dose inicial recomendada é de 25 mg/dia. Alguns pacientes podem não responder à dose de 25 mg e beneficiar-se de aumentos de dose de 12,5 mg/semana, até um máximo de 62,5 mg/dia, de acordo com a resposta do paciente. As alterações de dose devem ocorrer em intervalos de pelo menos uma semana.

Conforme recomendado no uso de qualquer das drogas antidepressivas, a posologia deve ser avaliada e ajustada, se necessário, dentro de duas a três semanas do início do tratamento, e a partir daí, da forma considerada clinicamente apropriada.

Pacientes com depressão devem ser tratados pelo período necessário para assegurar a ausência de sintomas. Esse período pode ser de alguns meses.

Transtorno do pânico

Os pacientes devem iniciar o tratamento com 12,5 mg/dia e a dose deve ser aumentada semanalmente, na razão de 12,5 mg/dia, de acordo com a resposta do paciente. Alguns pacientes podem se beneficiar com o aumento da dose até o máximo de 75 mg/dia.

Recomenda-se uma dose inicial baixa a fim de minimizar o potencial agravamento da sintomatologia do pânico, que geralmente ocorre no início do tratamento dessa doença.

Pacientes com transtorno do pânico devem ser tratados por um período de tempo suficiente para assegurar a ausência de sintomas. Esse período pode se estender por vários meses.

Transtorno disfórico pré-menstrual

A dose inicial recomendada é de 12,5 mg/dia. Pacientes que não respondem a essa dose podem se beneficiar com um aumento, até o máximo de 25 mg/dia. As alterações de dose devem ocorrer em intervalos de pelo menos uma semana.

Pacientes com transtorno disfórico pré-menstrual devem ser avaliados periodicamente para que se verifique a necessidade de tratamento contínuo.

Transtorno de ansiedade social (fobia social)

A dose inicial recomendada é de 12,5 mg/dia. Alguns pacientes que não respondem à dose de 12,5 mg podem se beneficiar com aumentos de 12,5 mg/dia, conforme necessário, até o máximo de 37,5 mg/dia, de acordo com a resposta. As alterações de dose devem ocorrer em intervalos de pelo menos uma semana.

Outras populações

Pacientes idosos

Em pacientes idosos ocorre aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Paroxetina, mas a faixa se sobrepõe àquelas observadas em indivíduos mais jovens. A posologia inicial é de 12,5 mg/dia, dose que pode ser aumentada para até 50 mg/dia.

Insuficiência renal/hepática

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) ou insuficiência hepática grave ocorre aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Paroxetina. A dosagem deve ser restrita ao valor mais baixo da faixa de doses.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos)

Cloridrato de Paroxetina não é indicado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Descontinuação de Cloridrato de Paroxetina

Como com outros medicamentos psicoativos, deve-se evitar a descontinuação abrupta. O regime de redução de dose, usado em estudos clínicos recentes, envolve a diminuição de 10 mg na dose diária (equivalente a 12,5 mg de Cloridrato de Paroxetina), em intervalos semanais.

Atingida a dose de 20 mg/dia (equivalente a 25 mg/dia de Cloridrato de Paroxetina), esta foi mantida por uma semana, para então ser descontinuado o tratamento. Caso ocorram sintomas intoleráveis após a redução da dose ou da descontinuação do tratamento, o médico deve reconsiderar o uso da dose previamente prescrita. Subsequentemente, deve continuar reduzindo a dose, mas de forma mais gradativa.

Pacientes idosos

Em idosos ocorre aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Paroxetina, mas em faixa que se sobrepõe às observadas em indivíduos mais jovens.

Sintomas observados com a descontinuação de Cloridrato de Paroxetina em adultos

Em estudos clínicos conduzidos em adultos, observaram-se eventos adversos decorrentes da descontinuação do tratamento em 30% dos pacientes que usaram Cloridrato de Paroxetina, em comparação a 20% dos que receberam placebo. A ocorrência dos sintomas relacionados à descontinuação é diferente da que resulta da dependência produzida pelo abuso da substância.

Os relatos são de vertigens, distúrbios sensoriais (inclusive parestesia, sensação de choque elétrico e zumbido), transtornos do sono (inclusive sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas, tremor, confusão, sudorese, cefaleia, e diarreia. Geralmente esses sintomas são de leves a moderados, embora em alguns pacientes podem ser graves. Ocorrem, geralmente, dentro dos primeiros dias após a descontinuação do tratamento, mas existem relatos, que são raros, do aparecimento desses sintomas em pacientes que inadvertidamente esqueceram de tomar uma dose. Geralmente, os sintomas são autolimitados e findam dentro de duas semanas, embora em alguns indivíduos esse tempo seja mais prolongado (de 2 a 3 ou mais meses). Dessa forma, recomenda-se ao médico que o Cloridrato de Paroxetina seja retirada gradualmente até a descontinuação do tratamento, por um período de várias semanas a meses, de acordo com as necessidades individuais dos pacientes.

Sintomas observados com a descontinuação de Cloridrato de Paroxetina em crianças e adolescentes

Em estudos clínicos conduzidos com crianças e adolescentes, eventos adversos decorrentes da descontinuação do tratamento foram observados em 32% dos pacientes tratados com Cloridrato de Paroxetina, em comparação a 24% dos que receberam placebo. Os eventos relatados cuja frequência foi igual ou superior a 2% dos pacientes e que ocorreram pelo menos duas vezes mais que com placebo foram: labilidade emocional (que inclui pensamento ou comportamento suicidas, alterações de humor e vontade de chorar), nervosismo, vertigem, náusea e dor abdominal.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Drogas serotoninérgicas

Assim como ocorre com outros ISRSs, a coadministração de Cloridrato de Paroxetina com drogas serotoninérgicas pode levar a aumento dos efeitos associados ao 5-HT.

O médico deve ser cauteloso ao associar drogas serotoninérgicas com Cloridrato de Paroxetina (L-triptofano, triptano, tramadol, ISRSs, lítio, fentanila ou preparações que utilizam Erva de São João [Hypericum perforatum]). Nesse caso é necessário realizar um monitoramento cuidadoso do tratamento.

É contraindicado o uso concomitante de Cloridrato de Paroxetina com inibidores da MAO, entre eles linezolida, um antibiótico que é inibidor não seletivo reversível da MAO, e cloreto de metiltionina (azul de metileno).

Pimozida

Em um estudo de baixa dose única de pimozida (2 mg) foi demonstrado aumento dos níveis desse medicamento na coadministração com Cloridrato de Paroxetina. Isso se explica pelas conhecidas propriedades do Cloridrato de Paroxetina de inibição do CYP2D6. Devido à janela terapêutica estreita da pimozida e sua conhecida habilidade de prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de pimozida com Cloridrato de Paroxetina é contraindicado.

Enzimas metabolizadoras de drogas

O metabolismo e a farmacocinética do Cloridrato de Paroxetina podem ser afetados pela indução ou inibição de enzimas metabolizadoras de drogas.

Quando o Cloridrato de Paroxetina é coadministrada com um inibidor conhecido, o médico deve considerar o uso de doses que estejam entre as mais baixas da faixa de doses.

Nenhum ajuste da dosagem inicial é necessário quando a droga coadministrada é um indutor conhecido (p. ex. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína). O médico deve conduzir todo ajuste de dose subsequente de acordo com os efeitos clínicos (tolerabilidade e eficácia).

Fosamprenavir/ritonavir

A coadministração de fosamprenavir/ritonavir com o Cloridrato de Paroxetina reduz significativamente os níveis plasmáticos do Cloridrato de Paroxetina. Qualquer ajuste de dose deve levar em conta o efeito clínico (tolerabilidade e eficácia).

Prociclidina

A administração diária de Cloridrato de Paroxetina aumenta significativamente os níveis plasmáticos de prociclidina. Diante de efeitos anticolinérgicos, a dose de prociclidina deve ser reduzida.

Anticonvulsivantes

Aparentemente, a administração concomitante de carbamazepina, fenitoína ou valproato de sódio com Cloridrato de Paroxetina não apresenta efeito no perfil farmacocinético/farmacodinâmico em pacientes epiléticos.

Bloqueadores neuromusculares

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) reduzem a atividade da colinesterase plasmática resultando em um prolongamento da ação do bloqueio muscular de mivacúrio e suxametônio.

Potencial inibitório da CYP2D6 do Cloridrato de Paroxetina

Assim como outros antidepressivos, inclusive ISRSs, o Cloridrato de Paroxetina inibe a enzima hepática do citocromo P450 (CYP) 2D6. A inibição do CYP2D6 pode conduzir a aumento da concentração plasmática de drogas coadministradas metabolizadas por essa enzima. Entre essas drogas incluem-se certos antidepressivos tricíclicos (p. ex. amitriptilina, nortriptilina, imipramina e desipramina), neurolépticos fenotiazínicos, além de risperidona, atomoxetina, certos antiarrítmicos tipo 1c (p. ex. propafenona e flecainida) e metoprolol.

O tamoxifeno tem um metabólito ativo importante, endoxifeno, que é produzido pela CYP2D6 e que contribui significativamente para a eficácia do tamoxifeno. A inibição irreversível da CYP2D6 pelo Cloridrato de Paroxetina leva a concentrações plasmáticas reduzidas de endoxifeno.

CYP3A4

Um estudo de interação in vivo envolvendo a coadministração no estado de equilíbrio de Cloridrato de Paroxetina e terfenadina, um substrato do citocromo CYP3A4, revelou que o Cloridrato de Paroxetina não afetou a farmacocinética da terfenadina. Um estudo similar de interação in vivo mostrou que o Cloridrato de Paroxetina não interferiu na farmacocinética do alprazolam e vice-versa. Não se espera que a administração concomitante de Cloridrato de Paroxetina com terfenadina, alprazolam e outras drogas que sejam substrato do CYP3A4 apresente risco.

Estudos clínicos demonstraram que a absorção e a farmacocinética do Cloridrato de Paroxetina não são afetadas ou são marginalmente afetadas (p. ex. em uma dosagem que não exija nenhuma alteração) por: alimentos, antiácidos, digoxina, propranolol e álcool (o Cloridrato de Paroxetina não potencializa a redução da habilidade motora e mental causada pelo álcool, entretanto o uso concomitante de Cloridrato de Paroxetina e álcool não é recomendado).

Assim como com outras drogas, não é aconselhável ingerir bebidas alcoólicas juntamente com Cloridrato de Paroxetina.

Resultados de Eficácia

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O risco relativo de recorrência de depressão maior em idosos tratados com psicoterapia mais placebo foi 140% mais elevado que entre pacientes que receberam Cloridrato de Paroxetina, após um período de dois anos de acompanhamento ^[1].

Em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (GAD), o Cloridrato de Paroxetina é eficaz, mesmo a longo prazo, propiciando resolução dos sintomas, redução da ansiedade, melhora funcional significativa (redução média de 57% na escala HAM-A) e perfil de tolerabilidade superior ao dos benzodiazepínicos. Os índices de remissão são significativos e proporcionais à duração do tratamento, especialmente após três meses ^{[2], [3], [4]}.

No transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD), o Cloridrato de Paroxetina de liberação controlada – administrada de forma intermitente em doses de 12,5 ou 25 mg/dia durante a segunda metade do ciclo menstrual – melhorou significativamente o humor durante a fase lútea, bem como a gravidade dos sintomas e o comprometimento funcional ^[5]. O Cloridrato de Paroxetina de liberação controlada também foi eficaz em tratamento contínuo, com doses de 12,5 a 25 mg/dia, com apenas cerca de 10% de descontinuação ^[6].

• No transtorno do pânico, o uso de Cloridrato de Paroxetina de liberação controlada resultou em 73% dos pacientes livres de sintomas após dois meses de tratamento. O perfil de tolerabilidade mostrou-se bastante próximo do de placebo: descontinuação em 11% dos pacientes e eventos adversos graves na mesma proporção observada com placebo, de 2%.
• Em pacientes ambulatoriais com transtorno depressivo maior (MDD) grave, o Cloridrato de Paroxetina de liberação controlada é eficaz e bem tolerada, com resposta até 140% superior à obtida com placebo e índices de descontinuação por eventos adversos inferiores a 10%. ^[7] Em casos moderados, a dose de 25 mg/dia reduziu significativamente as manifestações depressivas e ansiosas, com chances de remissão 96% superiores às observadas com placebo. Adicionalmente, o Cloridrato de Paroxetina de liberação controlada apresentou boa tolerabilidade em doses de até 50 mg/dia ^[8].

Referências:

[1] REYNOLDS, CF. et al. Maintenance treatment of major depression in old age. N Engl J Med, 354(11):1130-8, 2006.
[2] VAN AMERINGEN, M. et al. An evaluation of paroxetine in generalised social anxiety disorder. Expert Opin Pharmacother, 6(5):819-30, 2005.
[3] BALL, SG. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor treatment for generalized anxiety disorder: a double-blind, prospective comparison between paroxetine and sertraline. J Clin Psychiatry, 66(1):94-99, 2005.
[4] BALLENGER, JC. et al. Remission rates in patients with anxiety disorders treated with paroxetine. J Clin Psychiatry, 65(12):1696-707, 2004.
[5] STEINER, M. et al. Luteal phase dosing with paroxetine controlled release (CR) in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Am J Obstet Gynecol, 193(2):352-60, 2005.
[6] COHEN, LS. et al. Paroxetine controlled release for premenstrual dysphoric disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. Psychosom Med, 66(5): 707-13, 2004.
[7] DUNNER, DL. et al. Efficacy and tolerability of controlled-release paroxetine in the treatment of severe depression: post hoc analysis of pooled data from a subset of subjects in four double-blind clinical trials. Clin Ther, 27(12):1901-11, 2005.
[8] TRIVEDI, MH. et al. Effectiveness of low doses of paroxetine controlled release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 65(10):1356-64, 2004.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Paroxetina é um potente e seletivo inibidor de recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT). Acredita-se que sua ação antidepressiva e sua eficácia no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e do transtorno do pânico estejam relacionadas à sua inibição específica da recaptação de 5-HT pelos neurônios cerebrais.

O Cloridrato de Paroxetina não está quimicamente relacionada aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos e a outros antidepressivos disponíveis.

O Cloridrato de Paroxetina possui baixa afinidade pelos os receptores colinérgicos muscarínicos, e estudos em animais demonstraram fraca atividade anticolinérgica.

De acordo com sua ação seletiva, estudos in vitro indicaram que, em contraste com os antidepressivos tricíclicos, o Cloridrato de Paroxetina tem pouca afinidade pelos receptores adrenérgicos α₁, α₂ e β, dopaminérgicos (D₂), 5-HT₁, 5-HT₂ e histamínicos. Essa pouca interação com receptores pós-sinápticos in vitro está substanciada por estudos in vivo, que demonstram ausência de propriedade depressora do SNC e de propriedade hipotensiva.

Efeitos Farmacodinâmicos

O Cloridrato de Paroxetina não prejudica a função psicomotora e não potencializa o efeito depressor do etanol.

Assim como outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-HT), o Cloridrato de Paroxetina provoca sintomas de estimulação excessiva dos receptores 5-HT quando administrada a animais previamente tratados com inibidores da MAO ou triptofano.

Estudos comportamentais e de EEG indicaram que o Cloridrato de Paroxetina é fracamente ativada em doses geralmente abaixo daquelas requeridas para inibir a recaptação da 5-HT. As propriedades de ativação não são de natureza anfetamínica.

Estudos em animais indicaram que o Cloridrato de Paroxetina é bem tolerada pelo sistema cardiovascular.

Não produz alterações clinicamente significativas na pressão arterial, na frequência cardíaca e no ECG após ser administrada a indivíduos sadios.

Estudos indicaram que, em contraste com antidepressivos que inibem a recaptação da noradrenalina, o Cloridrato de Paroxetina possui propensão muito reduzida a inibir o efeito anti-hipertensivo da guanetidina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Cloridrato de Paroxetina é bem absorvida após administração oral e apresenta metabolismo de primeira passagem. Os comprimidos de Cloridrato de Paroxetina controlam a taxa de dissolução do Cloridrato de Paroxetina por um período de quatro a cinco horas. Além de controlar a taxa de liberação da droga in vivo, o revestimento entérico retarda o início da liberação da droga até que os comprimidos de Cloridrato de Paroxetina tenham deixado o estômago. Em comparação à formulação de liberação imediata, os comprimidos de liberação controlada possuem uma taxa de absorção reduzida.

Devido ao metabolismo de primeira passagem, a quantidade de Cloridrato de Paroxetina disponível na circulação sistêmica é menor do que a absorvida pelo trato gastrointestinal.

O estado de equilíbrio dos níveis sistêmicos é atingido em 7 a 14 dias após o início do tratamento, e a farmacocinética parece não se alterar durante o uso prolongado.

Distribuição

O Cloridrato de Paroxetina é extensamente distribuída nos tecidos; cálculos farmacocinéticos indicam que apenas 1% do Cloridrato de Paroxetina corporal reside no plasma.

Em concentrações terapêuticas, aproximadamente 95% do Cloridrato de Paroxetina presente no plasma está ligada a proteínas.

Não foi encontrada correlação entre concentrações plasmáticas de Cloridrato de Paroxetina e efeitos clínicos.

Metabolismo

Os principais metabólitos do Cloridrato de Paroxetina são polares e conjugados por oxidação e metilação, sendo rapidamente metabolizados. Considerando a relativa falta de atividade farmacológica, é muito pouco provável que eles contribuam com os efeitos terapêuticos de Cloridrato de Paroxetina.

O metabolismo não compromete a ação seletiva do Cloridrato de Paroxetina na recaptação de 5-HT neuronal.

Excreção

A excreção urinária de Cloridrato de Paroxetina inalterada é geralmente menor que 2% da dose, enquanto que a excreção de metabólitos é de cerca de 64% da dose. Aproximadamente 36% da dose são excretados nas fezes, provavelmente via bile, e o Cloridrato de Paroxetina inalterada representa menos de 1% do excretado. Dessa forma, o Cloridrato de Paroxetina é eliminada quase que inteiramente por metabolismo.

A excreção de metabólitos é bifásica, sendo inicialmente resultado do efeito do metabolismo de primeira passagem e subsequentemente controlada pela eliminação sistêmica do Cloridrato de Paroxetina.

A meia-vida de eliminação é variável, mas geralmente de cerca de um dia.

População Especial

Idosos e Insuficiência hepática/renal

Pacientes idosos, com insuficiência renal grave e aqueles com insuficiência hepática apresentaram concentrações plasmáticas discretamente aumentadas de Cloridrato de Paroxetina, mas a faixa de concentrações plasmáticas nesses pacientes se sobrepõe à de adultos sadios.

• Bula do Profissional do Medicamento Paxil^® CR.

Fobia Social, Transtorno de Ansiedade Social, Transtorno Depressivo Maior, Transtorno Disfórico Pré-Menstrual, Transtorno do Pânico