Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é indicado para o tratamento de dores crônicas, de moderada a intensa, quando necessário uso de um analgésico opioide.

A oxicodona é um agonista opioide, com efeito analgésico. A naloxona, um antagonista opioide, neutraliza a constipação induzida pelos opioides através do bloqueio da ação da oxicodona nos receptores localizados no intestino.

Somente é indicado para uso pós-operatório se o paciente tiver recebido a droga antes do procedimento cirúrgico, ou quando se prevê que a dor pós-operatória será moderada a intensa e perdurará por período de tempo prolongado. Não deverá ser utilizado como analgésico condicionado à dor (não se destina à administração pelo regime de “se necessário”).

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é contraindicado nas seguintes situações:

• Hipersensibilidade conhecida à oxicodona, naloxona ou qualquer dos excipientes.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave.
• Cor pulmonale.
• Asma brônquica grave.
• Depressão respiratória grave com hipóxia e/ou hipercapnia.
• Íleo paralítico não induzido por opioides.
• Insuficiência hepática moderada a grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A eficácia analgésica dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é equivalente à das formulações de cloridrato de oxicodona de liberação prolongada.

A dose necessária deve ser ingerida com líquido suficiente, com ou sem alimento, em intervalos cada 12 horas (p. ex., às 8 h e 20 h).

A individualização da dose por paciente depende da intensidade da dor, da situação funcional, da sensibilidade (efeitos colaterais) e do histórico de cada paciente quanto ao uso de analgésicos, incluindo analgésicos opioides.

Adultos

A dose inicial usual para pacientes não tratados recentemente com opioides é de 1 (um) comprimido de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de 10/5 mg a cada 12 horas.

Doses menores estão disponíveis para facilitar a titulação de dose no início da terapia ou para o ajuste individual de dose. Pacientes que já estão sendo tratados com opioides podem iniciar com doses maiores de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, dependendo de sua exposição anterior a opioides. Após a completa descontinuação da terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona com subsequente troca para outro opioide, uma piora na função intestinal pode ser observada.

Alguns pacientes em tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de acordo com um programa regular definido requerem o uso de analgésicos de liberação imediata como medicação “resgate” para dor incidental. Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona possui formulação de liberação prolongada e, portanto, não deve ser utilizado para tratamento de dor incidental. Para o tratamento de dor incidental, uma dose única de “medicação resgate” deve ser aproximadamente 1/6 da dose diária equivalente de cloridrato de oxicodona. A necessidade de mais de dois “resgates” por dia é usualmente um indicativo de que a dose de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona requer um ajuste para maior. O ajuste deve ser feito a cada 1-2 dias até que seja alcançada uma dose estável. O objetivo é alcançar uma dose administrada duas vezes ao dia, específica para o paciente, que deverá manter analgesia adequada e tornar o menor possível o uso de medicamentos de resgate durante o tempo necessário para o tratamento da dor. Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona deve ser utilizado nas doses determinadas duas vezes ao dia, de acordo com um programa fixo definido. Embora a administração simétrica (mesma dose no período da manhã e no período da tarde) em um programa fixo definido (a cada 12 horas) seja apropriado para a maioria dos pacientes, alguns pacientes, dependendo de sua necessidade individual, podem ser beneficiados com o programa de dose assimétrica (dose maior de manhã ou à noite) adaptada às suas necessidades analgésicas.

No geral, a menor dose analgésica efetiva deve ser selecionada. Se houver necessidade de tratamento a longo-prazo, é necessário um acompanhamento rigoroso para avaliar regularmente a necessidade clínica do tratamento contínuo.

Quando o tratamento não for mais necessário, a dose deve ser gradualmente reduzida para minimizar os sintomas de abstinência.

A dose total diária de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não deve ser maior do que 80 mg/40 mg (40 mg/20 mg a cada 12 horas).

A administração mais frequente do que a cada 12 horas não é recomendada por não existirem estudos clínicos bem controlados que comprovem a segurança e eficácia nessas condições.

Restos de comprimidos de formulações de liberação prolongada podem ser observados nas fezes do paciente, no entanto tal achado não possui relevância clínica.

Ajuste de dose

Alguns medicamentos podem levar a um aumento ou redução da ação de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, conforme mencionado no item “Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona com outros remédios?”.

Um possível ajuste da dose de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona pode ser necessário dependendo da resposta analgésica do paciente ao tratamento, assim como da ocorrência de eventos adversos. Quaisquer ajustes necessários devem ser avaliados, caso a caso, pelo médico.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Deve-se ter especial cautela com pacientes com comprometimento da função renal e pacientes com insuficiência hepática leve caso seja necessário o aumento da dose.

Pacientes idosos

Em geral, não há necessidade de ajuste posológico em pacientes idosos que apresentem funções renais e hepáticas normais.

Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos. Não há dados disponíveis.

Objetivos do tratamento e descontinuação

Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, deve ser acordada com o paciente uma estratégia de tratamento, incluindo a duração e objetivos do tratamento e um plano para o fim do tratamento, de acordo com as diretrizes de manejo da dor. Durante o tratamento, deve haver contato frequente entre o médico e o paciente para avaliar a necessidade de continuação do tratamento, considerar a descontinuação e ajustar as doses, se necessário. Quando um paciente não necessita mais de tratamento com oxicodona, pode ser aconselhável reduzir gradualmente a dose para evitar sintomas de abstinência. Na ausência de controle adequado da dor, deve-se considerar a possibilidade de hiperalgesia, tolerância e progressão da doença subjacente.

Duração do tratamento

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não deve ser administrado durante mais tempo do que o absolutamente necessário. Quando necessário um tratamento prolongado da dor, devido à natureza e à gravidade da doença, deve ser feito monitoramento cuidadoso e regular para estabelecer se e em que medida é necessário continuar o tratamento.

Quando o paciente já não necessitar da terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, é aconselhável reduzir gradualmente a dose para prevenir os sintomas de abstinência.

Dependendo do histórico do paciente, uma superdose de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona pode ser manifestada pelos sintomas que também são desencadeados pela superdose de oxicodona (agonista de receptor opioide) ou pela superdose de naloxona (antagonista de receptor opioide).

Sintomas de superdose da oxicodona

Depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, hipotonia, miose, bradicardia, hipotensão, e morte.

Leucoencefalopatia tóxica (infecção oportunista) foi observada com overdose de oxicodona.

Sintomas de superdose da naloxona

É improvável que ocorram sintomas de superdose de naloxona isoladamente. A síndrome de abstinência devido a uma superdose de naloxona deve ser tratada sintomaticamente em ambiente monitorado.

Tratamento da intoxicação

Deve ser mantida uma via aérea patente. Antagonistas opioides puros, como a naloxona, são antídotos específicos contra os sintomas de superdose de opioides. Outras medidas de suporte devem ser empregadas, se necessárias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fármacos que afetam o SNC

O uso concomitante de opioides com medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou drogas relacionadas, aumenta o risco de depressão respiratória, sedação, coma e morte, devido ao efeito aditivo de depressão do SNC. A dose e a duração do uso concomitante devem ser limitadas.

Medicamentos com efeito depressor no SNC incluem, mas não se limitam a:

• Outros opioides, gabapentinoides (como a pregabalina), ansiolíticos, hipnóticos e sedativos (incluindo benzodiazepínicos), antipsicóticos, antidepressivos, fenotiazinas e álcool.

Inibidores de MAO

A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase ou nas duas semanas seguintes à descontinuação do uso é inadequada.

Interações medicamentosas com agentes anticolinérgicos

A administração concomitante com agentes anticolinérgicos ou medicamentos de ação anticolinérgica (como antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, antipsicóticos, relaxantes musculares, antiparkinsonianos) pode resultar em aumento dos eventos adversos anticolinérgicos (tais como dilatação da pupila, boca seca, taquicardia, constipação e retenção de urina).

Síndrome serotoninérgica

A administração concomitante de oxicodona com agentes serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) (exemplos: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona) ou inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) (exemplos: desvenlafaxina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina) pode causar toxicidade serotoninérgica. Os sintomas da toxicidade serotoninérgica podem incluir alterações no status mental (exemplo: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (exemplo: taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (exemplo hiper-reflexia, descoordenação, rigidez), e/ou sintomas gastrintestinais (exemplo: náusea, vômito, diarreia).

A oxicodona deve ser utilizada com cautela e pode ser necessária redução de doses em pacientes utilizando estes medicamentos.

Interações que afetam o metabolismo do medicamento

A oxicodona é metabolizada primariamente através do CYP3A4 e em parte pelo CYP2D6. As atividades dessas vias metabólicas podem ser inibidas ou induzidas por vários fármacos ou elementos da dieta. Pode ser necessário ajustar as doses de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Inibidores da CYP3A4

Os inibidores da CYP3A4, como por exemplo os antibióticos macrolídeos (p. ex., claritromicina), antifúngicos azólicos (p. ex., cetoconazol), inibidores de protease (p. ex., ritonavir) e suco de toranja (grapefruit) podem causar redução na depuração da oxicodona e levar a um aumento das concentrações plasmáticas de oxicodona. Caso seja necessária a administração com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona concomitantemente a estes medicamentos, é recomendável monitoração frequente dos pacientes para verificar se há depressão respiratória e sedação. Deve-se considerar um ajuste das doses de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Indutores da CYP3A4

Os indutores da CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João) podem induzir o metabolismo da oxicodona e causar aumento da sua depuração, resultando em redução das concentrações plasmáticas de oxicodona com consequente perda de eficácia ou, possivelmente, desenvolvimento de síndrome de abstinência. Nos casos de administração concomitante com esta classe de medicamentos, devese considerar um ajuste das doses de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Inibidores da CYP2D6

Fármacos que inibem a atividade da CYP2D6 (como paroxetina e quinidina) podem causar redução da depuração da oxicodona, o que poderia levar a um aumento das suas concentrações plasmáticas. Nos casos de administração concomitante com esta classe de medicamentos, deve-se considerar um ajuste da dose de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Álcool

O álcool pode interagir com a oxicodona produzindo efeitos aditivos como maior depressão do sistema nervoso central e transtornos de discernimento, de pensamento e de habilidades psicomotoras.

Pode afetar a capacidade de operar máquinas com segurança, dirigir ou realizar outras tarefas para as quais é necessário estar alerta. Há também o risco de efeitos colaterais mais graves como depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda e coma. Existem relatos de morte após consumo excessivo de álcool e oxicodona.

Do ponto de vista farmacodinâmico, o álcool induz a liberação de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas) provocando um efeito depressor aditivo no sistema nervoso central quando administrado com opioides exógenos.

Caso o paciente apresente queixas de visão turva, sonolência, sensação de peso nos braços e pernas, incapacidade de concentração, incapacidade de falar ou sintomas de hipotensão, desmaios ou incapacidade de andar em linha reta devido a tonturas, devem ser providenciados cuidados médicos intensivos.

Resultados de Eficácia

A associação de oxicodona e naloxona - Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona - foi desenvolvida para o tratamento de pacientes com dor crônica oncológica e não-oncológica, moderada a intensa, acompanhada de constipação intestinal.

A eficácia analgésica de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi comprovada em um estudo duplo-cego, randomizado em comparação com o placebo em 463 pacientes com dor não-oncológica tratados por 12 semanas [4]. Os tempos para a recorrência de eventos de dor foram significantemente mais longos com a terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona em comparação com o placebo (32,2 vs. 19,3 dias; p<0,001) no período de 12 semanas, com uma redução de 42% do risco de eventos de dor (p<0,0001). A ocorrência de eventos de dor foi comparável entre os grupos que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e a oxicodona de liberação prolongada (LP), confirmando que a eficácia analgésica não foi afetada pela adição da naloxona (Tabela 1). A diferença no Índice de Função Intestinal (IFI) entre a oxicodona LP e Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi - 4,70 (IC 95%, -10,02, 0,62), favorável à associação.

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados compararam os efeitos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e da oxicodona LP sobre a função intestinal em pacientes com dor não-oncológica moderada a grave com constipação intestinal induzida por opioide [5,6]. Do total de 587 pacientes, 292 receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e 295 receberam oxicodona LP por 12 semanas (20-80 mg/dia). A análise conjunta dos dois estudos mostrou que não houve diferença estatisticamente significante na eficácia analgésica entre os dois tratamentos (p=0,3197; não-inferioridade p<0,0001; IC 95% -0,007, 0,23) (Tabela 1) nem diferenças significantes na frequência de uso de medicação de resgate. As melhoras nos escores de IFI foram observadas com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona já na semana 1 e a cada tempo de avaliação subsequente (- 15,1; p<0,0001; IC 95% -17,3, -13,0) (Tabela 2). A incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos. [7].

Tabela 1. Escores de “Dor Média nas 24 Horas Anteriores” (Média ± DP):

Tabela 2. “Índice de Função Intestinal” (IFI) (Média dos escores) (0 – 100 pontos):

Estes três estudos tiveram uma fase de extensão, aberta para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos sobre a função intestinal a longo-prazo. Após 52 semanas de tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a média do escore da função intestinal (IFI) reduziu de 35,6 ao final da fase duplo-cega para 20,6 aos 12 meses. A eficácia analgésica foi mantida durante todo o período de tratamento de 12 meses. A média do escore de dor para a média da dor nas últimas 24 horas permaneceu baixo e estável aos 6 (3,7) e 12 (3,8) meses. [8,9].

Em outro estudo de extensão de 6 meses com 50 pacientes com dor oncológica tratados com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a eficácia analgésica foi mantida durante o período de tratamento [10]. Os escores de dor ordinais decresceram de 2,5 ao final da fase duplo-cega para 1,8 ao final do período aberto.

Os dados de um estudo observacional em condições de prática clínica conduzido com 7836 pacientes com dor necessitando de terapia opioide que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona confirmaram sua eficácia no tratamento da dor crônica grave de várias etiologias [11]. Após 4 semanas de tratamento, o escore de dor mais forte durante as últimas 24 horas reduziu de 6,8 na visita inicial para 3,9 (p<0,001). Reduções similares foram observadas para a intensidade de dor leve, moderada e atual nas últimas 24 horas (todos p<0,001 vs. basal).

Em conclusão, a combinação fixa de oxicodona e naloxona – Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona – demonstrou alto benefício terapêutico, ao proporcionar eficácia analgésica adequada e ao mesmo tempo prevenir/reduzir a constipação intestinal induzida pelo uso de opioides.

A relação benefício-risco de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona nas concentrações aplicadas é positiva.

Referências bibliográficas:

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Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Combinação de oxicodona e naloxona.
Código ATC: N02AA55

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é uma associação de doses fixas de cloridrato de oxicodona (um agonista opioide) e cloridrato de naloxona (um antagonista opioide) em comprimidos de liberação prolongada.

Mecanismo de ação

Cloridrato de oxicodona

A oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. Sua potência analgésica por via oral é duas vezes superior à da morfina. Como todos os agonistas opioides plenos, não há nenhum efeito teto para a analgesia da oxicodona.

Cloridrato de naloxona

A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.

Farmacodinâmica

Devido ao acentuado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da naloxona administrada por via oral é <3%, portanto é improvável a ocorrência de um efeito sistêmico clinicamente relevante. Por atuar como antagonista competitivo ao efeito da oxicodona no intestino, a naloxona reduz a constipação, um efeito comum do tratamento com opiáceos.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central

A oxicodona causa depressão respiratória devido à sua ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral (redução na capacidade de resposta desses centros aos aumentos de tensão de CO₂ e à estimulação elétrica).

Efeitos sobre o Sistema Gastrintestinal

A oxicodona provoca uma redução da motilidade associada com um aumento no tono do músculo liso no antro do estômago e no duodeno. Consequentemente, a digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas do cólon são reduzidas, enquanto o tônus pode ser aumentado até causar espasmos que resultam em constipação.

Outros efeitos induzidos por opioides podem incluir redução das secreções gástrica, biliar e pancreática, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias da amilase sérica.

Efeitos no Sistema Cardiovascular

A oxicodona pode levar à liberação de histamina com ou sem vasodilatação periférica associada. Este efeito é manifestado pela ocorrência de prurido, fogachos, olhos vermelhos, sudorese e hipotensão ortostática.

A naloxona administrada oralmente pode não prevenir ou reverter os efeitos hipotensores dos opioides, uma vez que apresenta baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Outros efeitos farmacológicos

Estudos in vitro e em animais indicaram vários efeitos dos opioides naturais, como a morfina, nos componentes do sistema imunológico; a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a oxicodona, um opioide semissintético, possui efeitos imunológicos semelhantes ao da morfina.

Início da ação terapêutica

Estima-se que a analgesia ocorra dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.

Farmacocinética

As características farmacocinéticas da oxicodona dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são comparáveis às dos comprimidos de oxicodona de liberação prolongada. A proporcionalidade da dose foi estabelecida para as concentrações dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg tanto para as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) quanto para a extensão da absorção (ASC) facilitando a titulação da dose de forma segura.

Os comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona liberam ambos os componentes (oxicodona e naloxona) de maneira controlada num período de 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia.

Cloridrato de oxicodona

Absorção

A oxicodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após a administração oral; o pico da concentração plasmática ocorre geralmente após 3-4 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 4,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de oxicodona administrada pela via oral através dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é de aproximadamente 50%.

A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona liberada pelos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Distribuição e Metabolismo

Após a absorção, a oxicodona é distribuída para os músculos esqueléticos, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática a 37 °C e pH de 7,4. A oxicodona atravessa a placenta e pode ser detectada no leite materno.

A oxicodona é metabolizada no fígado e intestino via CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glicuronizadas. A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista opioide mu fraco. A noroximorfona é um potente agonista opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo. A oximorfona é um potente agonista opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de oxicodona. Nenhum desses metabólitos contribui significativamente para o efeito analgésico da oxicodona.

Eliminação

A oxicodona e os respectivos metabólitos são excretados na urina e nas fezes.

Cloridrato de naloxona

Absorção

O benefício da naloxona é obtido localmente no trato gastrintestinal. A naloxona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. Após a absorção, a naloxona é extensivamente metabolizada no fígado e intestino a 6-betanaloxol e os glucoronídeos de naloxona e 6-beta naloxol, os quais estão presentes no plasma em concentrações mais elevadas do que a naloxona. A biodisponibilidade absoluta da naloxona após administração oral é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona.

Distribuição e Metabolismo

A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios é <60%. O volume de distribuição médio após administração IV (0,035 mg/kg) foi de 378 L. A naloxona atravessa a placenta. Não se sabe se passa para o leite materno; estudos pré-clínicos mostraram que ela cruza a barreira hematoencefálica.

Eliminação

A naloxona e os respectivos metabolitos são excretados na urina.

Associação cloridrato de oxicodona/cloridrato de naloxona (Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona)

As características farmacocinéticas da oxicodona do Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são equivalentes às dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de oxicodona administrados em conjunto com os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de naloxona.

As concentrações plasmáticas de oxicodona e naloxona são apenas nominalmente afetadas pela idade. Assim como para jovens adultos, a dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a sensibilidade de cada paciente.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento hepático. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 43%, 219% e 210% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 20%, 101% e 91% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da AUC de naloxona foi de aproximadamente 311%, 11.418% e 10.566% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 93%, 5192% e 5152% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma exposição relativamente maior a naloxona em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, o produto é contraindicado.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento renal. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 53%, 66% e 124% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 10%, 35% e 67% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 976%, 758% e 1.575% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma maior exposição relativamente maior à naloxona em pacientes com comprometimento renal não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência renal.

Abuso ou uso incorreto

De modo a evitar prejuízo às propriedades de liberação prolongada, os comprimidos de liberação prolongada de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não devem ser quebrados, esmagados ou mastigados, uma vez que isto leva a uma rápida liberação das substâncias ativas e a uma absorção de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

A administração parenteral do comprimido macerado leva à exposição sistêmica significativa de naloxona. Se administrado por via intranasal, concentrações plasmáticas de naloxona efetiva (antagonista) podem ser mantidas por diversas horas. Tal fato age como dissuasor para o abuso de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona e indica que o uso abusivo de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não terá o efeito pretendido.

Informações de segurança pré-clínica

Não existem dados pré-clínicos sobre a genotoxicidade/carcinogenicidade/toxicidade reprodutiva da combinação de oxicodona e naloxona na proporção 2:1. Os dados apresentados a seguir foram obtidos em estudos com os compostos isolados.

Genotoxicidade

Oxicodona e naloxona foram testadas como entidades individuais em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os resultados de testes de clastogenicidade in vitro foram ambíguos, porém nem oxicodona nem naloxona foram mutagênicas no teste in vitro de mutagenicidade bacteriana. No entanto, quando avaliadas in vivo, oxicodona e naloxona não foram genotóxicas no teste do micronúcleo de medula óssea de ratos, mesmo em doses que causaram efeitos adversos significativos. As evidências indicam que a combinação de oxicodona e naloxona apresenta mínimo risco de genotoxicidade, se houver algum, para humanos, nas concentrações sistêmicas alcançadas terapeuticamente.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo-prazo de carcinogenicidade com a oxicodona/naloxona em combinação.

A carcinogenicidade da oxicodona isolada foi avaliada em um estudo de gavagem oral de 2 anos conduzido em ratos Sprague-Dawley. A oxicodona não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em doses de até 6 mg/kg/dia. As doses foram limitadas por efeitos farmacológicos relacionados a opioides da oxicodona.

Para a naloxona, foi realizado um estudo de carcinogenicidade por 24 meses em camundongos com doses orais de até 100 mg/kg/dia e um estudo de 6 meses em ratos TgrasH2 com doses de até 200 mg/kg/dia. Os resultados dos dois estudos indicaram que a naloxona não foi carcinogênica nessas condições.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento

Oxicodona e naloxona não foram teratogênicas, mesmo com doses maternas tóxicas, em camundongos e coelhos. Também não se observou alteração da fertilidade, desempenho reprodutivo ou ação adversa no desenvolvimento a longo-prazo das crias (geração F1) nascidas de camundongos tratados com oxicodona durante a gravidez tardia e a lactação, com exceção da diminuição do peso corpóreo observado em doses associadas à toxicidade materna. Além disso, nem oxicodona nem naloxona causaram qualquer efeito no desenvolvimento das crias de fêmeas da geração F1.

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