Bula do Cloridrato de Nortriptilina

Cloridrato de Nortriptilina é indicado para alívio dos sintomas de depressão.

Depressões endógenas são mais prováveis de serem aliviadas do que outros estados depressivos.

O uso de Cloridrato de Nortriptilina ou de outros antidepressivos tricíclicos simultaneamente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) é contraindicado. Há relatos de hiperpirexia, convulsões graves e morte quando antidepressivos tricíclicos similares foram usados nesse tipo de combinação.

É aconselhável descontinuar o inibidor da MAO pelo menos duas semanas antes de se iniciar o tratamento com Cloridrato de Nortriptilina.

Não se deve administrar Cloridrato de Nortriptilina a pacientes que apresentem hipersensibilidade a esta substância.

Há possibilidade da existência de sensibilidade cruzada entre Cloridrato de Nortriptilina e outros dibenzazepínicos. Cloridrato de Nortriptilina é contraindicado durante o período de recuperação aguda após infarto do miocárdio.

O uso de Cloridrato de Nortriptilina não é recomendado em crianças. Cloridrato de Nortriptilina é administrado por via oral, na forma de cápsulas ou solução. Doses menores do que as usuais são recomendadas para pacientes idosos e adolescentes. Recomendam-se doses mais baixas para pacientes ambulatoriais do que para pacientes internados, sob rigorosa supervisão. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas e aumentá-las gradualmente, observando-se com cuidado a resposta clínica e eventuais evidências de intolerância. Após a remissão, a manutenção do medicamento pode ser necessária por um período de tempo prolongado na dose que mantenha a remissão. Se o paciente desenvolver efeitos colaterais discretos, deve-se reduzir a dose. O medicamento deve ser suspenso imediatamente, se ocorrerem efeitos colaterais graves ou manifestações alérgicas. A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Dose usual para adultos

25 mg três ou quatro vezes ao dia; o tratamento deve ser iniciado com doses baixas, aumentadas de acordo com a necessidade. Como esquema posológico alternativo, a dose diária total pode ser administrada uma vez ao dia. Quando forem administradas doses diárias superiores a 100 mg, os níveis plasmáticos de Cloridrato de Nortriptilina deverão ser monitorizados e mantidos na faixa de 50-150 ng/mL. Não são recomendadas doses diárias superiores a 150 mg.

Pacientes idosos e adolescentes

30 mg a 50 mg por dia, em 2 ou 3 administrações, ou a dose total diária pode ser administrada uma vez ao dia. Estudos clínicos de Cloridrato de Nortriptilina não incluíram números suficientes de pacientes acima de 65 anos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens.

Outra experiência clínica relatada indica que, assim como ocorre com outros antidepressivos tricíclicos, eventos adversos hepáticos (caracterizado principalmente pela icterícia e aumento das enzimas do fígado) são observados muito raramente em pacientes geriátricos e, mortes associadas ao dano no fígado sanguínea, deve ser monitorada. Existem também relatos de estados de confusão seguidos da administração de antidepressivos tricíclicos em idosos.

Aumento da concentração plasmática do metabólito ativo de Cloridrato de Nortriptilina, 10- hidroxinortriptilina, tem sido relatado também em pacientes idosos. Assim como outros antidepressivos tricíclicos, a escolha da dose para este grupo de pacientes deve, geralmente, ser limitada à menor dose diária total efetiva.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.

A superdose com esta classe de medicamentos pode ocasionar o óbito. A ingestão de múltiplas drogas (incluindo álcool) é comum na superdose deliberada com antidepressivo tricíclico. É recomendável que o médico consulte informações atualizadas sobre o tratamento, pois o gerenciamento é complexo e alterado com frequência. Os sinais e sintomas de intoxicação surgem rapidamente após superdose com antidepressivos tricíclicos, portanto, o pronto-socorro deve ser procurado imediatamente.

Sinais e sintomas

Manifestações clínicas de superdose incluem: disritmias cardíacas, hipertensão grave, choque, insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, convulsões e depressão do SNC, incluindo coma. Alterações no eletrocardiograma, particularmente no eixo ou largura do QRS, são indicadores clinicamente significantes de intoxicação por antidepressivos tricíclicos. Outros sinais de superdose incluem: confusão, inquietação, dificuldade de concentração, alucinações visuais transientes, pupilas dilatadas, agitação, reflexo hiperativo, estupor, sonolência, rigidez muscular, vômito, hipotermia, hiperpirexia ou quaisquer sintomas agudos listados em Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Nortriptilina?. Há relatos de pacientes recuperados de superdose de até 525 mg.

Gerenciamento Geral

Providenciar um ECG e iniciar imediatamente o monitoramento cardíaco. Proteger a via respiratória do paciente, estabelecer uma linha intravenosa e iniciar a descontaminação gástrica. É necessário um mínimo de seis horas de observação com monitoramento cardíaco e observação dos sinais do SNC ou depressão respiratória, hipotensão, arritmias cardíacas e/ou bloqueio de condução e convulsões. Se os sinais de intoxicação ocorrerem a qualquer momento durante este período, o monitoramento deverá ser mantido. Existem relatos de pacientes que manifestaram disritmias retardadas fatais após superdose; estes pacientes apresentaram evidências clínicas de intoxicação significante antes do óbito e a maioria recebeu descontaminação gastrintestinal inadequada.

Monitoramento do nível plasmático do fármaco não deve guiar o gerenciamento do paciente.

Descontaminação gastrintestinal

Todos os pacientes suspeitos de superdose com antidepressivos tricíclicos devem ser submetidos à descontaminação gastrintestinal. Isto inclui lavagem gástrica de grande volume seguida de carvão ativado. Se o paciente estiver inconsciente, a sua via respiratória deverá ser protegida antes da lavagem. Êmese é contraindicada.

Cardiovascular

Uma duração máxima de derivação apendicular de QRS de até ≥ 0,10 segundos, pode ser a melhor indicação de gravidade da superdose. O bicarbonato sódico intravenoso deve ser utilizado para manter pH sérico na faixa de 7,45 a 7,55. Se o resultado do pH for inadequado, a hiperventilação pode também ser utilizada. A hiperventilação e o bicarbonato sódico concomitantes devem ser realizados com cautela, com monitoramento frequente de pH. Um pH >7,60 ou um pCO2 <20 mmHg não é desejável. Disritmias não responsivas para terapia com bicarbonato de sódio / hiperventilação podem responder à lidocaína, bretílio ou fenitoína. Antiarrítmicos tipo 1A e 1C são geralmente contraindicados (por ex.: quinidina, disopiramida e procainamida).

Em raros casos, a hemoperfusão pode ser benéfica na instabilidade cardiovascular refratária aguda nos pacientes com toxicidade aguda. No entanto, hemodiálise, diálise peritoneal, transfusões de intercâmbio e diurese forçada, geralmente, têm sido relatados como ineficazes na intoxicação por antidepressivos tricíclicos.

SNC

Em pacientes com depressão do SNC, a entubação precoce é recomendada por causa do potencial para deterioração abrupta. Convulsões devem ser controladas com benzodiazepínicos ou, se eles forem ineficazes, outro anticonvulsivante (ex. fenobarbital, fenitoína). A fisostigmina não é recomendada exceto no tratamento de sintomas de risco ao óbito que não tenham respondidos a outras terapias.

Acompanhamento psiquiátrico

A superdose é frequentemente intencional, e por isso os pacientes podem tentar o suicídio por outros meios durante a fase de recuperação. Consulta psiquiátrica pode ser apropriada.

Gerenciamento pediátrico

Os princípios do gerenciamento de superdose pediátrica e adulta são similares.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A administração de reserpina durante o tratamento com um antidepressivo tricíclico pode produzir efeito “estimulante” em alguns pacientes deprimidos. Recomendam-se supervisão rigorosa e ajuste cuidadoso da posologia quando Cloridrato de Nortriptilina for administrado em associação com outros medicamentos anticolinérgicos e simpatomiméticos. A administração concomitante de cimetidina pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos. O paciente deve ser informado de que o efeito de bebidas alcoólicas pode ser potencializado. Há relato de um caso de hipoglicemia significativa em um paciente com diabetes tipo II em tratamento com clorpropamida (250 mg/dia), após a adição de Cloridrato de Nortriptilina (125 mg/dia).

Drogas metabolizadas pelo citocromo P450 2D6

A atividade bioquímica da metabolização do fármaco pela isoenzima citocromo P450 2D6 (hidroxilase debrisoquina) é reduzida a uma pequena parcela da população caucasiana (cerca de 7% a 10% de caucasianos que são chamados de “metabolizadores lentos”); estimativas confiáveis da prevalência da atividade reduzida da isoenzima P450 2D6 entre os asiáticos, africanos e outras populações não estão ainda disponíveis. Os “metabolizadores lentos” apresentam concentrações plasmáticas mais elevadas do que as esperadas de antidepressivos tricíclicos (ATCs) em doses usuais. Dependendo da fração do fármaco metabolizado pela P450 2D6, o aumento na concentração plasmática pode ser pequeno ou muito grande (aumento de 8 vezes na AUC de ATCs no plasma). Adicionalmente, certas drogas inibem a atividade desta isoenzima e fazem com que os metabolizadores normais assemelhem-se aos “metabolizadores lentos”. Um indivíduo que é estável numa determinada dose de ATCs, pode tornar-se abruptamente intolerante quando uma destas substâncias inibidoras é administrada em terapia concomitante. Os fármacos que inibem o citocromo P450 2D6 incluem algumas que não são metabolizadas pela enzima (quinidina, cimetidina) e muitas outras que são substratos para o P450 2D6 (vários antidepressivos, fenotiazinas e os antiarrítmicos tipo 1C propafenona e flecainida).

Embora todos os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), por ex., fluoxetina, sertralina e paroxetina, inibam o P450 2D6, eles podem variar na extensão desta inibição. A definição de quais interações ISRSs e ATCs podem apresentar problemas clínicos, dependerá do grau da inibição e da farmacocinética do ISRS envolvido. Apesar disso, recomenda-se cautela na coadministração de ATCs com qualquer ISRSs e também na transição de um para outro.

É particularmente importante, que se tenha transcorrido tempo suficiente antes de se iniciar a terapia com ATC no paciente cujo tratamento com fluoxetina foi descontinuado, devido à longa meia-vida do fármaco inalterado e do metabólito ativo (pelo menos 5 semanas podem ser necessárias). O uso concomitante de antidepressivos tricíclicos com fármacos que possam inibir o citocromo P450 2D6 pode requerer doses mais baixas do que as usualmente prescritas, tanto para antidepressivos tricíclicos quanto para outras drogas.

Além disso, sempre que uma destas outras substâncias for descontinuada da coterapia, uma dose maior de antidepressivos tricíclicos pode ser necessária. É recomendável monitorar o nível plasmático de ATCs sempre que estes forem coadministrados com outros fármacos inibidores do P450 2D6.

Resultados de Eficácia

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A dose eficaz relatada de Cloridrato de Nortriptilina varia de 10 a 50 mg, três a quatro vezes ao dia.

Tratamento de manutenção com Cloridrato de Nortriptilina, psicoterapia interpessoal (PTI), ou ambos foi superior ao placebo na prevenção ou retardamento da recidiva de depressão maior em pacientes idosos. Pacientes com 60 anos ou mais com depressão maior unipolar não psicótica recorrente foram tratados com Cloridrato de Nortriptilina e semanalmente PTI para alcançar a remissão e, em seguida entraram em um período de continuação de 16 semanas para garantir a estabilidade de remissão. Posteriormente, eles receberam aleatoriamente Cloridrato de Nortriptilina (n = 28), placebo (n = 29), PTI com Cloridrato de Nortriptilina (n = 25), ou PTI com placebo (n = 25). As doses de Cloridrato de Nortriptilina foram ajustadas para atingir um nível de steady-state de 80 a 120 nanogramas/mL. Os pacientes permaneceram em tratamento durante 3 anos ou até a recidiva de depressão maior. A recidiva ocorreu em 20% dos que receberam PTI com Cloridrato de Nortriptilina, 43% dos que receberam Cloridrato de Nortriptilina, 64% dos que receberam PTI com placebo e 90% dos que receberam placebo. Cada um dos tratamentos ativos foi significativamente melhor do que o placebo na prevenção da recidiva (p < 0,001 para Cloridrato de Nortriptilina com PTI e Cloridrato de Nortriptilina sozinha, p = 0,03 para PTI com placebo).

O Cloridrato de Nortriptilina com PTI também foi significativamente melhor do que a PTI com placebo (P = 0,003). A idade avançada foi associada com uma taxa maior e mais rápida de recidiva durante o primeiro ano em todos os grupos, exceto para o grupo Cloridrato de Nortriptilina e PTI, onde parece que esta terapia oferece proteção contra recidiva. Os autores recomendam que todos os pacientes idosos com depressão recorrente sejam encaminhados para a psicoterapia, juntamente com a farmacoterapia.

Pacientes idosos, deprimido, saudáveis responderam ao tratamento com Cloridrato de Nortriptilina (NT), tão bem como os pacientes mais jovens. Nenhuma relação significativa foi encontrada entre a dose de Cloridrato de Nortriptilina (mg/kg) e a taxa de nível sérico, a taxa de concentração sérica de 10-hidroxinortriptilina o Cloridrato de Nortriptilina, a resposta clínica, a melhora na pontuação Hamilton, ou a propensão à reação adversa entre um grupo mais jovem (44 + / - 9,5 anos) e um grupo de pacientes mais velhos (71 + / - 6,2 anos). O grupo mais velho recebeu uma dose significativamente menor de Cloridrato de Nortriptilina e teve níveis séricos significativamente mais baixos, sugerindo que pacientes idosos saudáveis podem ser mais sensíveis ao tratamento com Cloridrato de Nortriptilina do que pacientes mais jovens. Em outro estudo, uma dose média de Cloridrato de Nortriptilina de 80 miligramas por dia foi necessária para atingir um nível plasmático de 100 ng/mL em um grupo de 22 pacientes idosos frágeis, com idade média de 84 anos. Todos os grupos melhoraram quando 30 pacientes adultos com depressão unipolar foram divididos em três grupos de tratamento - Cloridrato de Nortriptilina (sozinho), Cloridrato de Nortriptilina mais 12 sessões de terapia cognitiva ou Cloridrato de Nortriptilina mais 12 sessões de terapia de relaxamento. Todos os grupos melhoraram durante o tratamento (duração média de 29 dias), com os dois grupos de terapia relatando sintomas depressivos significativamente menores do que o grupo tratado com Cloridrato de Nortriptilina sozinho. O grupo de terapia cognitiva teve um número significativamente menor de pacientes cegoclassificados como deprimidos no momento da alta do que os outros dois grupos. Os níveis plasmáticos de Cloridrato de Nortriptilina níveis de plasma não foram relatados em qualquer grupo.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

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Cloridrato de Nortriptilina é um antidepressivo tricíclico não inibidor da monoaminoxidase. O mecanismo de melhora do humor por antidepressivos tricíclicos é, no momento, desconhecido. Cloridrato de Nortriptilina inibe a recaptação de norepinefrina e serotonina no SNC, mas sua atividade como antidepressivo é mais complexa e não muito elucidada. Ele aumenta o efeito vasoconstritor da norepinefrina, mas bloqueia a resposta vasoconstritora da feniletilamina. Estudos sugerem que o Cloridrato de Nortriptilina interfere no transporte, na liberação e no armazenamento das catecolaminas. Técnicas de condicionamento operante em ratos e pombos sugerem que o Cloridrato de Nortriptilina tem uma combinação de propriedades estimulante e depressora.

O início de ação é de 2 semanas. Uma melhora inicial pode ocorrer dentro de 2 a 7 dias. Pacientes idosos deprimidos podem precisar de 6 semanas para responder.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral é de 60%.

Distribuição

O fármaco encontra-se de 85% a 95% ligado à proteínas plasmáticas. A razão entre as concentrações de fármaco na saliva e no plasma variam de 0,14 a 0,28. O volume de distribuição varia de 15 a 27L/kg.

Metabolismo

O fármaco é extensivamente metabolizado no fígado, sofrendo extensivo efeito de primeira passagem. Indivíduos com fenótipo metabolizador lento - hidroxilação (CYP2D6) da debrisoquina lenta - metabolizam a notriptilina a uma velocidade menor.

Metabólitos:

• 10-hidroxinortriptilina (tem metade da potência do Cloridrato de Nortriptilina, mas possui menos efeitos anticolinérgicos e ardiotóxicos);
• E-10-hidroxinortriptilina (tem igual potência em relação ao Cloridrato de Nortriptilina); - Z-10- hidroxinortriptilina (tem igual potência em relação ao Cloridrato de Nortriptilina).

Excreção

A excreção renal corresponde a 2% (faixa de 0,7% a 3,6%) da excreção do fármaco. O clearance plasmático varia de 0,65 a 0,77 L/kg. Um clearance médio de 32,3 L/h foi relatado em pacientes com insuficiências renal crônica. O fármaco também é excretado pela bile.

Tempo de meia-vida de eliminação

O tempo de meia-vida varia de 15 a 39 horas, mas pode ser superior a 90 horas em idosos. Um tempo de meia-vida médio de 25,2 horas (faixa de 14,5 a 140 horas) foi relatado em pacientes com insuficiência renal crônica. O tempo de meia-vida médio para o Cloridrato de Nortriptilina após uma única dose oral foi de 17,6 horas em indivíduos com depressão pré-puberal.

• Bula do Profissional do Medicamento Pamelor.