Cloridrato de Naltrexona

Cloridrato de Naltrexona é indicado como terapia farmacológica no programa de tratamento do alcoolismo.

O tratamento do alcoolismo deve ser multimodal, e que pode envolver, além do medicamento, suporte psicológico e social, conforme critério médico.

Cloridrato de Naltrexona é indicado também como antagonista no tratamento da dependência de opioides administrados exogenamente. É indicado para proporcionar efeito terapêutico benéfico no programa direcionado a dependentes.

Informações além da bula: Cloridrato de Naltrexona

A naltrexona é contraindicada em:

• Pacientes que estejam recebendo analgésicos opioides;
• Pacientes que sejam atualmente dependentes de opioides;
• Pacientes com síndrome de abstinência aguda de opioides;
• Pacientes nos quais o teste com naloxona tenha falhado ou com urina positiva para o teste de opioides;
• Hipersensibilidade ao cloridrato de naltrexona ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Não se conhece existência de sensibilidade cruzada com naloxona opioides contendo fenantreno;
• Pacientes com hepatite aguda ou deficiência hepática.

Risco na gravidez: categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O medicamento destina-se à administração por via oral.

Atenção: o tratamento com Cloridrato de Naltrexona não deve ser iniciado até que o paciente esteja detoxificado e tenha abstinência de opioides por no mínimo 7 a 10 dias. Caso exista qualquer dúvida do uso destas substâncias o teste com naloxona deverá ser realizado antes do início do tratamento com Cloridrato de Naltrexona.

Tratamento farmacológico do Alcoolismo

Para a maioria dos pacientes recomenda-se uma dose diária de 50 mg. Os relatos de estudos placebocontrolados demonstraram eficácia da naltrexona, como parte do tratamento do alcoolismo, com doses diárias de 50 mg, por até 12 semanas. Cloridrato de Naltrexona deve ser considerado como apenas um dos fatores determinantes do sucesso do tratamento do alcoolismo. Fatores associados com os bons resultados obtidos nos estudos clínicos com o cloridrato de naltrexona foram o tipo, intensidade e duração do tratamento, conduta apropriada para condições comórbidas; uso de grupos comunitários de apoio e boa adesão à medicação. Para atingir o melhor resultado possível com o tratamento, devem ser empregadas técnicas apropriadas para aumentar a adesão a todos os componentes do programa de tratamento, especialmente adesão à medicação.

Tratamento da Dependência de Opioides

Diretrizes gerais para o tratamento

O tratamento não deve ser iniciado até que o paciente esteja detoxificado e tenha abstinência de opioides por no mínimo 7 a 10 dias. Relatos pessoais de dependentes de opioides informando sobre a abstinência devem ser confirmados através da análise da urina do paciente para detectar a ausência destas substâncias. O paciente não pode estar manifestando sinais ou relatando sintomas de abstinência.

Caso exista qualquer dúvida de dependência oculta a opioides, deverá ser realizado o teste com naloxona. Se persistirem sinais de abstinência de opioides após o teste, o tratamento com naltrexona não poderá ser iniciado.

O teste com naloxona poderá ser repetido em 24 horas.

O tratamento deve ser iniciado com cuidado, com uma dose inicial de 25 mg de naltrexona. Caso não ocorram sinais de abstinência, o paciente pode iniciar a dose de 50 mg no dia seguinte.

Teste com naloxona

O teste não deverá ser realizado em pacientes com sinais ou sintomas clínicos de abstinência a opioides ou em pacientes cuja urina contenha opioides. O teste com naloxona poderá ser feito tanto por via intravenosa como subcutânea.

Via Intravenosa

Deve-se injetar inicialmente 0,2 mg de naloxona e enquanto a agulha ainda estiver na veia do paciente, o mesmo deve ser observado por 30 segundos para evidenciar sinais e sintomas de abstinência.

Se não houver evidência de abstinência, aplicar mais 0,6 mg de naloxona e o paciente deverá ser observado por um período adicional de 20 minutos para detectar sinais e sintomas de abstinência.

Via subcutânea

Se esta via de administração for selecionada, devem ser aplicados 0,8 mg de naloxona e o paciente deve ser observado por 20 minutos para verificar se existem sinais e sintomas de abstinência.

Condições e Técnica de Observação do Paciente

Durante o período apropriado de observação, devem ser monitorados os sinais vitais dos pacientes e também os sinais de abstinência. É importante também questionar o paciente cuidadosamente.

Os sinais e sintomas de abstinência incluem, porém não se limitam, aos relatados a seguir:

Sinais de Abstinência

Congestão nasal ou rinorreia, lacrimejamento, bocejo, sudorese, tremor, vômito ou piloereção.

Sintomas de Abstinência

Sensação de mudança de temperatura, dores nas articulações ou ossos e músculos, cólicas abdominais.

Interpretação do Teste com naloxona

A presença dos sinais e sintomas descritos indica um risco potencial para o paciente e nesses casos a naltrexona não poderá ser administrada. Se não houver nenhum sinal ou sintoma de abstinência observado, deduzido ou relatado, a naltrexona poderá ser administrada. Se houver alguma dúvida do observador em relação ao estado do paciente, que deve estar livre de opioide, ou no caso de o mesmo estar em estado contínuo de abstinência, deve-se aguardar por mais de 24 horas e depois repetir o teste.

Esquemas Posológicos Alternativos

Uma vez iniciado o tratamento com 50 mg de naltrexona a cada 24 horas, esta dose produzirá bloqueio clínico adequado das ações dos opioides administrados parenteralmente (ou seja, esta dose bloqueará os efeitos de 25 mg de heroína, por via intravenosa).

Uma dose alternativa pode ser necessária em casos de administração supervisionada. Dessa forma, pacientes podem receber 50 mg de naltrexona em cada dia da semana com uma dose de 100 mg no sábado, 100 mg em dias alternados, ou 150 mg a cada terceiro dia. O grau de bloqueio produzido pelo cloridrato de naltrexona pode ser reduzido por esses intervalos de dose estendidos.

Pode haver um risco maior de dano hepático com doses únicas acima de 50 mg, de forma que o uso de doses maiores e o aumento dos intervalos entre as doses devem ser ponderados quanto aos possíveis riscos em relação aos prováveis benefícios.

A experiência clínica com superdose de naltrexona em humanos é limitada. Em um estudo onde pacientes receberam 800 mg de naltrexona por dia, por até uma semana, não mostraram evidências de toxicidade.

A DL50 em camundongos, ratos e cobaias foi respectivamente de 1100-1550 mg/kg, 1450 mg/kg e 1490 mg/kg.

Altas doses de naltrexona (geralmente ≥ 1000 mg/kg) produziram salivação, depressão/redução de atividade, tremores e convulsões. Em estudos de toxicidade aguda no camundongo, rato e cão, a causa-morte foi devido a convulsões tônico-clônicas e/ou depressão respiratória.

Em caso de superdose os pacientes devem receber tratamento sintomático e serem rigorosamente supervisionados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos para avaliar as possíveis interações medicamentosas da naltrexona com outras substâncias que não os opioides. Consequentemente deve haver cuidado na administração concomitante com outros medicamentos.

A segurança e a eficácia do uso concomitante de naltrexona e dissulfiram são desconhecidas. Desaconselha-se o uso concomitante destes dois fármacos hepatotóxicos, a não ser que os benefícios justifiquem os riscos.

Letargia e sonolência foram relatadas após administração de tioridazina e naltrexona.

Os pacientes em tratamento com naltrexona podem não se beneficiar de medicamentos contendo opioides, como os antitussígenos, preparações para gripes, antidiarreicos e analgésicos opioides. Em situações emergenciais quando houver necessidade de analgesia opioide em pacientes recebendo naltrexona, a quantidade necessária do opioide pode ser maior que a usual, e a depressão respiratória resultante pode ser maior e mais prolongada.

Resultados de Eficácia

Em revisão sistemática, a efetividade clínica de 50 mg/dia de naltrexona foi comparada com placebo em pacientes álcool dependentes recebendo psicoterapia. Um total de 5379 publicações foram identificadas, das quais 177 foram analisadas na íntegra. Como resultado da pesquisa, 19 estudos clínicos com 2723 participantes atenderam aos critérios de inclusão. A análise demonstra que, durante um curto período de tratamento (12 - 16 semanas), a administração de naltrexona associada a psicoterapia resulta em alta eficácia clínica com um perfil de segurança comparável ao do placebo no tratamento de pacientes dependentes de álcool.¹

Em estudo duplo-cego, randomizado e placebo-controlado, O’Malley et al., avaliaram se a naltrexona administrada em combinação com psicoterapia aumentaria a aderência ao tratamento do alcoolismo. Um total de 104 pacientes foram randomizados para receberem 50 mg de naltrexona ou placebo por 12 semanas combinado com terapia de suporte ou enfrentamento da doença. 61% dos pacientes no grupo de naltrexona/terapia de suporte abstiveram-se continuamente durante as 12 semanas, enquanto que as taxas de abstinência contínua foram de 28% para pacientes do grupo naltrexona / enfrentamento, 21% para pacientes no grupo placebo/ enfrentamento e 19% para indivíduos no grupo placebo / terapia de suporte. Os pacientes tratados com naltrexona beberam menos dias do que os indivíduos tratados com placebo. Para a amostra total, aqueles tratados com naltrexona beberam 4,3% ± 1,4% dos dias de estudo em comparação com 9,9% ± 1,3% dos dias de estudo em relação aos tratados com placebo. Entre os pacientes que completaram ao menos 10 semanas de tratamento, a porcentagem de dias em que o álcool foi consumido foi de 3,8% ± 1,4% e 8,2% ± 8,2% para aqueles tratados com naltrexona e com placebo, respectivamente. Os resultados apresentados evidenciam a utilidade clínica da naltrexona no tratamento da dependência do álcool. Além disso, para o paciente que utiliza naltrexona, o tratamento focado no desenvolvimento de novos mecanismos de enfrentamento pode reduzir ainda mais o risco de recaída e melhorar a qualidade da vida do paciente.²

Com o objetivo de adquirir informações de segurança da naltrexona administrada em pacientes que participam de programas de tratamento de álcool, foi realizado estudo multicêntrico de 12 semanas de duração em 40 centros de tratamento de alcoolismo. Dos 865 pacientes incluídos, 570 receberam naltrexona e 295 ficaram no grupo de referência (sem medicação). As reações adversas mais comuns no grupo da naltrexona foram náuseas (9,8%) e dor de cabeça (6,6%). Nenhuma informação nova relacionada a segurança da naltrexona foi identificada neste estudo, ampliando ainda mais a compreensão do perfil de segurança da naltrexona no amplo espectro de pacientes tratados por alcoolismo.³

Mangado et al, realizaram estudo multicêntrico, observacional e prospectivo para avaliar a segurança do tratamento com 50 mg/dia de naltrexona durante 6 meses em um grupo de pacientes alcoólatras pertencentes a 42 centros de tratamento do alcoolismo. De um total de 234 pacientes incluídos no estudo, há dados completos de 173 pacientes. O nível de efeitos adversos foi baixo, sendo os mais frequentes astenia, náusea e sonolência. A naltrexona só foi interrompida em 5 (3%) pacientes por intolerância. O tratamento com naltrexona em dependentes de álcool por 6 meses foi bem tolerado e mostra uma alta margem de segurança.⁴

Para determinar a eficácia da naltrexona na redução do uso ilícito de opioides e na adesão ao tratamento, foi realizada revisão sistemática de estudos controlados randomizados comparando tratamento com naltrexona versus controle. Quinze estudos envolvendo 1071 pacientes opioide-dependentes foram incluídos. As urinas opioides positivas, os sintomas psiquiátricos e craving (fissura ou forte desejo ou necessidade de usar álcool) obtiveram resultados significantemente melhores no grupo total de naltrexona comparado com o controle. No grupo de alta adesão, a naltrexona foi significativamente melhor do que o controle em relação aos seguintes parâmetros: diferenças na adesão, urinas opioides positivas, sucesso, craving (fissura ou forte desejo ou necessidade de usar álcool) e detenção. A naltrexona é eficaz no tratamento da dependência de opioides, considerando a importância da adesão ao tratamento para seu efeito.⁵

Referências Bibliográficas:

1. Jarosz J, Miernik K, Wąchal M, Walczak J, Krumpl G. Naltrexone (50 mg) plus psychotherapy in alcoholdependent patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Drug Alcohol Abuse. 2013 May;39(3):144-60.
2. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. A controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1992 Nov;49(11):881-7.
3. Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF. The safety profile of naltrexone in the treatment of alcoholism. Results from a multicenter usage study. The Naltrexone Usage Study Group. Arch Gen Psychiatry. 1997 Dec;54(12):1130-5.
4. Mangado O, Horcajadas A, Hernández T, GEODA. Evaluación de la seguridad del tratamento con naltrexona en la dependencia del alcohol. Actas Esp Psiquiatr 2000;28(3):161-8.
5. Johansson BA, Berglund M, Lindgren A. Efficacy of maintenance treatment with naltrexone for opioid dependence: a meta-analytical review. Addiction. 2006 Apr;101(4):491-503.

Características Farmacológicas

A naltrexona é um congênere sintético da oximorfona, diferindo na estrutura pelo fato de o grupo metila no átomo de nitrogênio ser substituído pelo grupo ciclopropilmetila. O sal cloridrato é um composto cristalino branco, solúvel em água.

A naltrexona é um antagonista opioide puro que atenua ou bloqueia completamente, reversivelmente, os efeitos subjetivos dos opioides exógenos.

É indicada como parte do tratamento do alcoolismo e como antagonista no tratamento da dependência de opioides administrados exogenamente. A naltrexona é indicada para proporcionar efeito terapêutico benéfico no programa de tratamento direcionado a dependentes. Quando é coadministrado com a morfina, em situação crônica, o produto bloqueia a dependência física à morfina, heroína e outros opioides. A naltrexona tem poucas ações intrínsecas além de suas propriedades de bloqueio aos opioides. Contudo, pode produzir alguma constrição da pupila, por um mecanismo desconhecido.

A administração da naltrexona não está associada com o desenvolvimento de tolerância ou dependência. Em pacientes fisicamente dependentes de opioides, a naltrexona precipita a sintomatologia de abstinência.

Os estudos clínicos indicam que 50 mg de naltrexona bloqueiam os efeitos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada intravenosamente por períodos de até 24 horas. Outros dados sugerem que dobrando a dose de naltrexona, ocorre bloqueio por 48 horas e triplicando a dose, ocorre bloqueio por cerca de 72 horas.

A naltrexona bloqueia os efeitos de opioides pela ligação competitiva (análoga à inibição competitiva de enzimas) aos receptores opioides. Isto faz com que o bloqueio produzido seja potencialmente superável, mas ocorrendo bloqueio cheio com naltrexona, com a administração de doses muito altas de opioides, resultou em sintomas excessivos de liberação de histamina em pacientes experimentais.

O mecanismo de ação da naltrexona no alcoolismo não é compreendido, contudo, o envolvimento do sistema endógeno opioide é sugerido nos resultados pré-clínicos. A naltrexona, um antagonista de receptor opioide liga-se competitivamente a tais receptores e pode bloquear os efeitos dos opioides endógenos. Os antagonistas dos opioides têm mostrado a redução de consumo de álcool pelos animais e a naltrexona tem mostrado a redução de consumo de álcool nos estudos clínicos.

A terapia com naltrexona não é adversa e não causa reação do tipo-dissulfiram mesmo como resultado do uso de opioide ou com a ingestão de álcool.

Farmacocinética

A naltrexona é um antagonista de receptor opioide puro. Embora bem absorvida oralmente, está sujeita a metabolismo significativo de primeira passagem com biodisponibilidade oral estimada em 5% a 40%. Atribui-se a atividade da naltrexona ao fármaco e seu metabólito 6-ß-naltrexol. O fármaco e seus metabólitos são excretados primariamente pelo rim (53% a 79% da dose), contudo, a excreção urinária de naltrexona não modificada é de menos de 2% de uma dose oral e a excreção fecal é um meio de eliminação menor. Os valores da meia-vida de eliminação t1/2 para a naltrexona e o 6-ß-naltrexol são de 4 horas e 13 horas respectivamente. A naltrexona e o 6-ß-naltrexol são dose proporcionais em termos de AUC e C_máx na faixa de 50 a 200 mg e não acumulável após doses diárias de 100 mg.

Absorção

Após absorção oral, a naltrexona é rápida e quase completamente absorvida sendo cerca de 96% da dose absorvidas pelo trato gastrintestinal. Os picos do nível plasmático da naltrexona e do 6-ß-naltrexol ocorrem dentro de uma hora após ingestão da dose.

Distribuição

O volume de distribuição da naltrexona após administração intravenosa é estimado em 1350 litros. Testes in vitro com plasma humano mostram que a naltrexona é ligada em 21% às proteínas plasmáticas na faixa de dose terapêutica.

Metabolismo

O clearance sistêmico, após administração intravenosa de naltrexona é de aproximadamente 3,5 litros/minuto, que excede o fluxo de sangue hepático (1,2 litros/minuto). Isto sugere que a naltrexona é um fármaco muito extraível (> 98% metabolizada) e que os sítios extra-hepáticos de metabolismo do fármaco existem. O maior metabólito da naltrexona é o 6-ß-naltrexol. Existem dois metabólitos menores que são o 2-hidroxi-3-metoxi-6-ß-naltrexol e o 2-hidroxi-3-metil-naltrexona. A naltrexona e seus metabólitos são também conjugados para formar produtos metabólicos adicionais.

Eliminação

O clearance renal da naltrexona varia de 30 a 127 mL/minuto e sugere que a eliminação renal é feita primariamente por filtração glomerular. Em comparação o clearance renal para o 6-ß-naltrexol varia de 230 a 369 mL/minuto, sugerindo um mecanismo adicional secretório renal tubular. A excreção urinária da naltrexona não modificada é de cerca de 2% da dose oral; a excreção urinária do 6- ß-naltrexol não modificado e conjugado é de 43% da dose oral.

O perfil farmacocinético da naltrexona sugere que o fármaco e seus metabólitos podem sofrer reciclagem enterohepática.

Deficiência Hepática e Renal

A naltrexona parece ter sítios extra-hepáticos para a metabolização do fármaco e seu metabólito principal sofre secreção tubular ativa. Não foram conduzidos estudos elucidativos com o cloridrato de naltrexona em pacientes portadores de disfunção hepática ou renal grave.

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