Cloridrato De Moxifloxacino Beker 1,6mg/mL, 1 bolsa de sistema fechado (PP) com 250mL de solução de uso intravenoso

Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um pouco de líquido, independentemente das refeições.

Dose (adultos)

A dose recomendada de Cloridrato de Moxifloxacino é de 400 mg uma vez por dia (1 comprimido revestido) para as indicações mencionadas nesta bula e não deve ser ultrapassada.

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser determinada pela gravidade da indicação ou pela resposta clínica. As recomendações gerais para o tratamento das infecções são as seguintes:

Comprimidos Revestidos

Bronquite

Exacerbação aguda da bronquite crônica - 5 dias.

Pneumonia

Pneumonia adquirida na comunidade - 10 dias.

Sinusite

Sinusite aguda - 7 dias.

Infecções não complicadas da pele e anexos

7 dias.

Doença inflamatória pélvica não complicada

14 dias.

Infecções complicadas da pele e anexos

Duração total do tratamento para o tratamento sequencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral) - 7 a 21 dias.

Infecções intra-abdominais complicadas

Duração total do tratamento para o tratamento sequencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral) - 5 a 14 dias.

A duração do tratamento para a indicação dada não deve ser excedida.

O Cloridrato de Moxifloxacino 400 mg comprimidos foi avaliado em estudos clínicos em esquema de até 21 dias de tratamento (em infecções complicadas de pele e anexos).

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e Adolescentes

A eficácia e a segurança do Cloridrato de Moxifloxacino em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Pacientes Geriátricos

Não é necessário ajuste de dose em idosos.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose em grupos étnicos.

Pacientes com alteração hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com a função hepática alterada.

Pacientes com alteração renal

É desnecessário o ajuste de dose em pacientes com alteração da função renal (inclusive para depuração da creatinina ≤ 30 mL/min/1,73m ) e em pacientes em diálise crônica, isto é, hemodiálise e diálise peritoneal contínua ambulatorial.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente relevante com Cloridrato de Moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio, teofilina, ciclosporina, contraceptivos orais, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecida. Não são necessários ajustes de dose para estes compostos.

Antiácidos, minerais e multivitaminas

A ingestão concomitante de Cloridrato de Moxifloxacino com antiácidos, minerais e multivitaminas pode diminuir a absorção do Cloridrato de Moxifloxacino após administração oral devido à formação de complexos quelados com os cátions multivalentes contidos nestas preparações. Isto pode levar a concentrações plasmáticas consideravelmente mais baixas do que o desejado. Portanto, antiácidos, agentes antirretrovirais (por exemplo, didanosina) e outros produtos contendo magnésio ou alumínio, sucralfato e agentes contendo ferro ou zinco devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a ingestão de uma dose oral de Cloridrato de Moxifloxacino.

Varfarina

Não se observou interação durante o tratamento concomitante com varfarina sobre a farmacocinética, o tempo de protrombina e outros parâmetros da coagulação.

Alterações na RNI (Razão Normativa Internacional)

São descritos casos de aumento da atividade anticoagulante em pacientes recebendo anticoagulantes concomitantemente com antibióticos, incluindo Cloridrato de Moxifloxacino. A infecção (e o processo inflamatório que a acompanha), a idade e o estado geral do paciente são fatores de risco. Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma interação entre o Cloridrato de Moxifloxacino e a varfarina, deve-se monitorar a RNI e, se necessário, ajustar a dose do anticoagulante oral de modo apropriado.

Digoxina

A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por Cloridrato de Moxifloxacino (e vice-versa). Após administração repetida a voluntários saudáveis, o Cloridrato de Moxifloxacino aumentou a C_máx da digoxina em aproximadamente 30% no estado de equilíbrio sem afetar a ASC ou os níveis mínimos.

Carvão ativo

A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino oral reduziu a disponibilidade sistêmica do fármaco em mais de 80% impedindo a sua absorção in vivo. A aplicação de carvão ativo na fase de absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica em casos de superdose.

Após a administração intravenosa do fármaco, o carvão ativado apenas reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente 20%).

A absorção do Cloridrato de Moxifloxacino não foi alterada pela ingestão de alimentos (incluindo produtos lácteos). Portanto, o Cloridrato de Moxifloxacino pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.

Não são conhecidas interações entre Cloridrato de Moxifloxacino e álcool ou nicotina.

Resultados de Eficácia

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Dados de sensibilidade in vitro

Sensível	Intermediário	Resistente
Bactérias Gram-positivas	-	-
Gardnerella vaginalis	-	-
Streptococcus pneumoniae* inclusive cepas de Streptococcus pneumoniae multirresistentes [MDRSP], incluindo cepas conhecidas como PRSP (S. pneumoniae penicilino-resistente) e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: Penicilina (CIM≥ 2 μg/mL), cefalosporinas de 2a geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetroprima/sulfametoxazol	-	-
Streptococcus pyogenes (grupo A)*	-	-
Grupo Streptococcus milleri (S.anginosus*, S. constellatus*,e S. intermedius*)	-	-
Grupo Streptococcus viridans (S.viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus)	-	-
Streptococcus agalactiae	-	-
Streptococcus dysgalactiae	-	-
Staphylococcus aureus (cepas sensíveis à meticilina)*	-	Staphylococcus aureus (cepas resistentes a meticilina/ofloxacino)+
Staphylococci coagulase negativo (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) cepas sensíveis à meticilina	-	Staphylococci coagulase negativo (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) cepas resistentes à meticilina
-	-	-
-	Enterococcus faecalis*(somente cepas sensíveis à vancomicina/gentamicina)	-
-	Enterococcus avium*	-
-	Enterococcus faecium*	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
⁺Cloridrato de Moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Em casos de suspeita ou confirmação de infecção devido à MRSA, deve–se iniciar um tratamento com antibiótico apropriado.

Sensível	Intermediário	Resistente
Bactérias Gram-negativas	-	-
Haemophilus influenzae (incluindo cepas β-lactamase negativas e positivas)*	-	-
Haemophilus parainfluenzae*	-	-
Moraxella catarrhalis (incluindo cepas β-lactamase negativas e positivas)*	-	-
Bordetella pertussis	-	-
Legionella pneumophilia	Escherichia coli*	-
Acinetobacter baumanii	Klebsiella pneumoniae*	-
-	Klebsiella oxytoca	-
-	Citrobacter freundii*	-
-	Enterobacter species (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)	-
-	Enterobacter cloacae*	-
-	Pantoea agglomerans	-
-	-	Pseudomonas aeruginosa
-	Pseudomonas fluorescens	-
-	Burkholderia cepacia	-
-	Stenotrophomonas maltophilia	-
-	Proteus mirabilis*	-
Proteus vulgaris	-	-
-	Morganella morganii	-
-	Neisseria gonorrhoeae**	-
-	Providencia species (P. rettgeri, P. stuartii)	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

Sensível	Intermediário	Resistente
Anaeróbios	-	-
-	Bacteroides sp (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)	-
Fusobacterium spp	-	-
-	Peptostreptococcus spp*	-
Porphyromonas spp	-	-
Prevotella spp	-	-
Propionibacterium spp	-	-
-	Clostridium sp*	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

Sensível	Intermediário	Resistente
Atípicos	-	-
Chlamydia pneumoniae*	-	-
Chlamydia trachomatis**	-	-
Mycoplasma pneumoniae*	-	-
Mycoplasma hominis	-	-
Mycoplasma genitalium	-	-
Legionella pneumophila*	-	-
Coxiella burnettii	-	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

A frequência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para certas espécies. Informações locais sobre a resistência de microrganismos são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. A informação acima é fornecida como guia sobre a probabilidade de um microrganismo ser sensível ao Cloridrato de Moxifloxacino.

Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino.

Em pacientes que necessitam de hospitalização os parâmetros de ASC/CIM90 maiores que 125 e C_máx/CIM90 de 8 - 10 são preditivos a cura clínica (Schentag). Em pacientes ambulatoriais estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja, ASC/CIM90 maior que 30 - 40 (Dudley e Ambrose).

A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino calculados a partir de dados de dose única.

Modo de administração	Intravenoso		Oral
Parâmetro (mediana)	ASCI [h]	Cmáx/CIM90 a)	ASCI [h]	Cmax/CIM90
CIM90 0,125 mg/L	313	32,5	279	23,6
CIM90 0,25 mg/L	156	16,2	140	11,8
CIM90 0,5 mg/L	78	8,1	70	5,9

^a) infusão de 1 hora.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Moxifloxacino é um agente antibacteriano 8-metóxi-fluoroquinolônico de amploespectro e ação bactericida com atividade in vitro frente a uma ampla gama de microrganismos gram-positivos e gram-negativos, anaeróbios, bactérias resistentes a ácidos e atípicos, como por exemplo, Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella spp.

A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases II e IV. As topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a topologia do DNA e estão envolvidas na replicação, reparo e transcrição do mesmo.

O Cloridrato de Moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da concentração. As concentrações bactericidas mínimas são geralmente similares às concentrações inibitórias mínimas.

O Cloridrato de Moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos e macrolídeos. Estudos em modelos animais infectados demonstraram alta atividade in vivo. 

Resistência

Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não interferem na atividade antibacteriana do Cloridrato de Moxifloxacino. Não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Moxifloxacino e estes agentes. Até o momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos.

Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade aumentada e a menor seleção de mutantes resistentes de bactérias Gram-positivas comparado com o grupamento C8-H. A presença do substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7 impede o efluxo ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas.

Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao Cloridrato de Moxifloxacino se desenvolve lentamente, por mutações de fases múltiplas. Demonstrou-se uma frequência de resistência muito baixa (10^-7 a 10^-10). A exposição seriada de microrganismos a concentrações abaixo da concentração inibitória mínima (CIM) demonstrou apenas um pequeno aumento dos valores da CIM.

Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo, alguns microrganismos gram-positivos e anaeróbios resistentes a outras quinolonas são sensíveis ao Cloridrato de Moxifloxacino.

Efeito sobre a flora intestinal em humanos

Em dois estudos com voluntários, foram observadas as seguintes alterações na flora intestinal após a administração oral de Cloridrato de Moxifloxacino. E. coli, Bacilus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci e Klebsiella spp. foram reduzidos, bem como os anaeróbios Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao normal dentro de duas semanas. A toxina de Clostridium difficile não foi encontrada.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Após a administração oral, o Cloridrato de Moxifloxacino é rápida e quase completamente absorvido.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%.

A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 - 1200 mg e até 600 mg administrados uma vez ao dia durante 10 dias. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias.

Após uma dose oral de 400 mg, são alcançadas concentrações máximas de 3,1 mg/L dentro de 0,5 - 4 h após a administração. As concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L, respectivamente.

A administração concomitante de Cloridrato de Moxifloxacino com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para alcançar as concentrações máximas em aproximadamente 2 horas e reduz ligeiramente as concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da absorção permaneceu inalterada.

Como a ASC/CIM prevê melhor a eficácia antimicrobiana de quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto, Cloridrato de Moxifloxacino pode ser administrado independentemente das refeições.

Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram alcançadas concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 4,1 mg/L no final da infusão, o que corresponde a um aumento médio de aproximadamente 26% com relação à administração oral.

A exposição ao fármaco em termos de ASC em um valor de aproximadamente 39 mg.h/L é somente um pouco maior comparado com a exposição após administração oral (35 mg.h/L) de acordo com a biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 91%.

Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a 5,9 e 0,43 a 0,84 mg/L, respectivamente.

No estado de equilíbrio, a exposição ao fármaco dentro do intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que após a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias no estado de equilíbrio de 4,4 mg/L no final da infusão de 1 h. 

Distribuição

O Cloridrato de Moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço extravascular. A exposição ao fármaco em termos de ASC (ASCnorm = 6 kg.h/L) é elevada, com um volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg.

Na saliva podem ser alcançadas concentrações máximas maiores do que no plasma. Em experimentos in vitro e ex vivo foi determinada uma ligação a proteínas de aproximadamente 45% numa faixa de 0,02 a 2 mg/L independente da concentração do fármaco. O Cloridrato de Moxifloxacino se liga principalmente à albumina sérica. Em decorrência deste valor baixo são observadas concentrações livres máximas > 10 x CIM.

O Cloridrato de Moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico), nos seios (seio maxilar e etmoide, pólipos nasais) e lesões inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são obtidas concentrações totais que ultrapassam as concentrações plasmáticas.

Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido corporal intersticial (saliva, intramuscular, subcutânea). Além disto, foram detectadas altas concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos abdominais e no trato genital feminino.

As concentrações máximas e as razões de concentração local vs. plasmática para vários tecidos-alvo forneceram resultados comparáveis para ambos os modos de administração após uma dose única de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino.

Metabolismo

O Cloridrato de Moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado pelas vias renal e biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem como na forma de sulfo-composto (M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e M2 são os únicos metabólitos relevantes em humanos e ambos são microbiologicamente inativos.

Não foram observadas interações farmacocinéticas metabólicas in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as enzimas do citocromo P-450.

Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são encontrados no plasma em concentrações mais baixas do que o composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas estudaram adequadamente ambos os metabólitos excluindo deste modo, potenciais implicações com relação à segurança e tolerabilidade.

Eliminação

O Cloridrato de Moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal média de aproximadamente 12 horas. A depuração média aparente total do organismo todo após doses de 400 mg varia entre 179 e 246 mL/min. A depuração renal foi de 24 - 53 mL/min, sugerindo reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração concomitante de ranitidina e probenecida não alterou a depuração renal do fármaco.

O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II de Cloridrato de Moxifloxacino forneceu uma recuperação quase completa de 96 - 98%, independente da via de administração, com nenhuma indicação de metabolismo oxidativo.

Pacientes Geriátricos

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não é afetada pela idade.

Sexo

Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (ASC, C_máx) do Cloridrato de Moxifloxacino entre homens e mulheres. A absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças na ASC e na C_máx foram atribuídas mais a diferenças no peso corporal do que ao sexo. Elas não são consideradas clinicamente relevantes. 

Diferenças étnicas

Foram examinadas possíveis diferenças étnicas em caucasianos, japoneses, negros e outros grupos étnicos.

Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes no perfil farmacocinético.

Crianças e adolescentes

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não foi estudada em pacientes pediátricos.

Pacientes com alteração renal

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não é alterada significativamente pela alteração renal (inclusive para depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) e em pacientes em diálise crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua.

Pacientes com alteração hepática

As concentrações plasmáticas de Cloridrato de Moxifloxacino de pacientes com alteração hepática leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram diferenças clinicamente relevantes comparado com voluntários saudáveis ou pacientes com função hepática normal, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em um estudo de tolerabilidade local realizado em cães, não foram observados sinais de intolerância local quando Cloridrato de Moxifloxacino foi administrado intravenosamente. Após injeção intra-arterial foram observadas alterações inflamatórias envolvendo o tecido mole peri arterial sugerindo que a administração intra-arterial de Cloridrato de Moxifloxacino deve ser evitada.

Carcinogenicidade, mutagenicidade

Apesar de estudos convencionais de longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do Cloridrato de Moxifloxacino não terem sido realizados, o fármaco foi submetido a vários testes genotóxicos in vitro e in vivo. Além disto, foi realizado um bioensaio acelerado para carcinogênese humana (ensaio de iniciação/promoção) em ratos.

Foram obtidos resultados negativos em 4 linhagens do teste de Ames, no ensaio de mutação HPRT em células de ovário de hamster chinês e no ensaio UDS em hepatócitos primários de ratos.

Como com outras quinolonas, o teste de Ames com TA 102 foi positivo e o teste in vitro nas células v79 de hamster chinês apresentaram anormalidades cromossômicas em altas concentrações (300 mcg/mL). Entretanto, no teste de micronúcleos no camundongo foi negativo. Um ensaio in vivo adicional, o ensaio letal dominante no camundongo, também foi negativo. Conclui-se que os resultados in vivo negativos refletem adequadamente a situação in vivo em termos de genotoxicidade.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em um ensaio de iniciação/promoção em ratos.

ECG

O Cloridrato de Moxifloxacino em concentrações elevadas inibe a corrente de potássio retificadora tardia do coração e pode, consequentemente, prolongar o intervalo QT.

Estudos toxicológicos realizados em cães usando doses orais de ≥ 90 mg/kg levando a concentrações plasmáticas ≥ 16 mg/L causaram prolongamentos do intervalo QT, mas não arritmias. Somente após administração intravenosa cumulativa muito alta de mais de 50 vezes a dose humana (> 300 mg/kg), levando a concentrações plasmáticas de ≥ 200 mg/L (mais de 30 vezes o nível terapêutico após administração intravenosa), foram observadas arritmias ventriculares reversíveis, não fatais. 

Artrotoxicidade

É conhecido que as quinolonas causam lesões na cartilagem das maiores articulações diartrodiais em animais imaturos. A menor dose oral de Cloridrato de Moxifloxacino causando toxicidade articular em cães jovens foi quatro vezes maior que a dose terapêutica máxima recomendada (400 mg/pessoa de 50 kg) numa base de mg/kg, com concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que aquelas na dose terapêutica recomendada.

Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos, coelhos e macacos indicam que ocorre transferência placentária do Cloridrato de Moxifloxacino. Estudos em ratos (orais e i.v.) e macacos (oral) não apresentaram evidências de teratogenicidade ou comprometimento da fertilidade após a administração de Cloridrato de Moxifloxacino.

Malformações esqueléticas foram observadas em coelhos que foram tratados com uma dose intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado de estudo é consistente com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento esquelético. Houve um aumento da incidência de abortos em macacos e coelhos em concentrações terapêuticas humanas.

Em ratos, pesos fetais reduzidos, aumento de perda pré-natal, duração da gestação ligeiramente aumentada e atividade espontânea aumentada de alguns filhotes machos e fêmeas foram observados em doses que foram 63 vezes maiores que a dose máxima recomendada numa base de mg/kg com concentrações plasmáticas na faixa da dose terapêutica humana.