Bula do Cloridrato de Metformina

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:

• Diabetes mellitus tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias);
• Diabetes mellitus tipo 1, dependente de insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes instável ou insulino-resistente;
• Prevenção de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 24 kg/m²; 22 kg/m² entre asiáticos) com pré-diabetes (IGT e/ou IFG e/ou HbA1c aumentada) e pelo menos um fator de risco adicional (tais como hipertensão arterial, idade acima de 40 anos, dislipidemia, histórico familiar de diabetes ou histórico de diabetes gestacional) para desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 evidente e nos quais a modificação intensiva no estilo de vida (dieta rigorosa e exercícios físicos regulares) isoladamente não proporcionou controle glicêmico adequado.

Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal). 

Exclusivo Comprimido Revestido

• Diabetes mellitus tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos.

• Hipersensibilidade ao Cloridrato de Metformina ou a qualquer um dos excipientes da formulação;
• Qualquer tipo de acidose metabólica (como acidose láctica, cetoacidose diabética);
• Pré-coma diabético;
• Distúrbios (especialmente doenças agudas ou agravamento de doenças crônicas) capazes de provocar hipóxia tecidual, tais como insuficiência cardíaca congestiva instável, insuficiência respiratória, infarto recente de miocárdio ou choque;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] inferior a 30 mL/min/1,73m²);
• Condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como desidratação, infecção grave ou choque;
• Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. 

A administração intravascular de meios de contraste iodados durante exames radiodiagnósticos pode levar à insuficiência renal. Isto pode induzir acúmulo de Cloridrato de Metformina e ocasionar acidose láctica. Desta forma, o emprego do Cloridrato de Metformina deve ser descontinuado 48 horas antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73m² para administração intravenosa, ou em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73/m² para administração intra-arterial. A retomada do uso do Cloridrato de Metformina não deve se dar antes de 48 horas e somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente. 

Cloridrato de Metformina deve ser descontinuada 48h antes de cirurgias eletivas de grande porte, com a retomada do uso não devendo se dar antes de 48 horas, ocorrendo somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente. 

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com o Cloridrato de Metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia do Cloridrato de Metformina deve ser individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose máxima recomendada que é de 2.550 mg.

O produto deve ser administrado de forma fracionada, junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica ao Cloridrato de Metformina e determinar a dose mínima eficaz para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose eficaz de Cloridrato de Metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. 

Exlusivo Comprimido Revestido

Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de Cloridrato de Metformina não deve exceder 2.000 mg. 

Posologia do Cloridrato de Metformina

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Comprimido Revestido

Cloridrato de Metformina 500 mg

A dose terapêutica inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar), em adultos. Se necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de cinco comprimidos diários, equivalentes a 2.500 mg de Cloridrato de Metformina (dois no café da manhã, um no almoço e dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose inicial é de um comprimido ao dia e a dose máxima diária de Cloridrato de Metformina não deve exceder 2.000 mg. 

Cloridrato de Metformina 850 mg

A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em adultos e crianças acima de 10 anos. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de Cloridrato de Metformina (um no café da manhã, um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de Cloridrato de Metformina não deve exceder 2.000 mg. 

Cloridrato de Metformina 1 g

Em pacientes fazendo uso de doses altas de Cloridrato de Metformina, é possível substituir dois comprimidos de 500 mg por um comprimido de 1 g. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de Cloridrato de Metformina não deve exceder 2.000 mg. 

Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)

O Cloridrato de Metformina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se o Cloridrato de Metformina for usada em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do tratamento com o Cloridrato de Metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na passagem para o Cloridrato de Metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.

Cloridrato de Metformina e insulina podem ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor controle da glicemia. O Cloridrato de Metformina é administrada na dose inicial usual de um comprimido de 500 mg duas a três vezes ao dia, ou um comprimido de 850 mg ao dia, enquanto que a dose de insulina é ajustada com base nas determinações da glicemia.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

O Cloridrato de Metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da glicemia. O Cloridrato de Metformina é administrada na dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia. 

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2 ou 3 tomadas. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada. Em alguns casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a 2.250 mg/dia). Para a apresentação de 1g, recomenda-se o uso de 1 a 2 comprimidos ao dia. 

Monoterapia na indicação em pré-diabetes

A dose inicial recomendada é 500 mg uma vez ao dia no café da manhã. Esta dose pode ser gradualmente aumentada, a critério médico, visando a manutenção dos níveis plasmáticos de glicose e/ou da HbA1C dentro do intervalo de normalidade. Recomenda-se controle regular da glicemia e também dos fatores de risco, para avaliar se o tratamento permanece sendo necessário.

Pacientes com insuficiência renal

Cloridrato de Metformina pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m²) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia: a dose inicial recomendada é de 500 mg ou 850 mg de Cloridrato de Metformina ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1.000 mg. 

A função renal deve ser rigorosamente monitorada a cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m² e a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m² respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com Cloridrato de Metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m² respectivamente, o tratamento com Cloridrato de Metformina deve ser interrompido imediatamente. 

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente. 

Comprimido de Ação Prolongada

Cloridrato de Metformina 500 mg

A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 4 comprimidos, equivalentes a 2.000 mg de Cloridrato de Metformina (sempre no jantar).

Cloridrato de Metformina 750 mg

A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 3 comprimidos, equivalentes a 2.250 mg de Cloridrato de Metformina (sempre no jantar).

Cloridrato de Metformina 850 mg

A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 3 comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de Cloridrato de Metformina (sempre no jantar).

Cloridrato de Metformina 1g

Cloridrato de Metformina 1g é utilizado como um tratamento de manutenção para pacientes que já tratados com 1.000 mg ou 2.000 mg de Cloridrato de Metformina. A dose máxima não deve exceder a 2 comprimidos uma vez ao dia, durante o jantar.

Em pacientes que já fazem uso de Cloridrato de Metformina, a dose inicial de Cloridrato de Metformina deve ser equivalente à dose diária total de Glifage®.

Se o controle glicêmico não for alcançado com a dose máxima diária uma vez ao dia, a mesma dose pode ser considerada, mas dividida ao longo do dia de acordo com o seguinte esquema:

• Cloridrato de Metformina 500 mg – 2 comprimidos durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar;
• Cloridrato de Metformina 750 mg – 1 comprimido durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar;
• Cloridrato de Metformina 850 mg – 1 comprimido durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar;
• Cloridrato de Metformina 1g – 1 comprimido no café da manhã e 1 comprimido no jantar.

Pacientes diabéticos tipo 2 (não dependentes de insulina)

Cloridrato de Metformina pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se Cloridrato de Metformina for usado em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a Cloridrato de Metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na passagem para a Cloridrato de Metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

O Cloridrato de Metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da glicemia. A dose inicial usual do Cloridrato de Metformina é de um comprimido de 500 mg ou 750 mg uma vez ao dia no café da manhã, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de Cloridrato de Metformina 500 mg) em uma única tomada. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada.

Monoterapia na indicação em pré-diabetes

A dose inicial recomendada é 500 mg uma vez ao dia no café da manhã. Esta dose pode ser gradualmente aumentada, a critério médico, visando a manutenção dos níveis plasmáticos de glicose e/ou da HbA1C dentro do intervalo de normalidade. Recomenda-se controle regular da glicemia e também dos fatores de risco, para avaliar se o tratamento permanece sendo necessário.

Pacientes com insuficiência renal

Cloridrato de Metformina pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m²) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia: a dose inicial recomendada é de 500 mg ou 750 mg de cloridrato de Cloridrato de Metformina ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1.000 mg.

A função renal deve ser rigorosamente monitorada:

• A cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m²;
• E a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m² respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com Cloridrato de Metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m² respectivamente, o tratamento com Cloridrato de Metformina deve ser interrompido imediatamente.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente. 

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados

O uso do Cloridrato de Metformina deve ser descontinuado 48h antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73m² recebendo administração intravenosa de meios de contraste iodados ou depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73m² quando a administração for intra-arterial. 

Associações a serem empregadas com cautela

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos

Pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de Cloridrato de Metformina durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção. 

Diuréticos, especialmente os de alça

Podem aumentar o risco de acidose láctica devido ao seu potencial para diminuir a função renal. 

Transportadores de cátions orgânicos (OCT)

O Cloridrato de Metformina é um substrato tanto de transportadores OCT1 quanto de OCT2. A coadministração de Cloridrato de Metformina com:

• Substratos/inibidores de OCT1 (como verapamil) podem reduzir a eficácia de Cloridrato de Metformina.
• Indutores do OCT1 (como a rifampicina) podem aumentar a absorção gastrointestinal e a eficácia.
• Substratos/inibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe) podem diminuir a eliminação renal do Cloridrato de Metformina e assim levar a uma concentração aumentada de Cloridrato de Metformina no plasma.

Portanto, recomenda-se cautela quando estes fármacos são coadministrados com Cloridrato de Metformina e um ajuste de dose pode ser considerado, particularmente em pacientes com insuficiência renal. 

Interação com álcool

Aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a utilização de medicamentos contendo álcool.  

Resultados de Eficácia

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O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo 2.

A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com Cloridrato de Metformina após insucesso de uma dieta isolada revelou: 

• Redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo tratado com Cloridrato de Metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034;
• Redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: Cloridrato de Metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos/1.000 pacientesano, p= 0,017; 
• Redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: Cloridrato de Metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,021); 
• Redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: Cloridrato de Metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,01). 

Paro Cloridrato de Metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de Cloridrato de Metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido. 

Redução do risco ou retardo do diabetes mellitus tipo 2

O Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program/DPP) foi um estudo clínico multicêntrico controlado randomizado em adultos, visando avaliar a eficácia de uma modificação intensa de estilo de vida ou do Cloridrato de Metformina para prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. Os participantes do DPP (n = 3.234 durante 2,8 anos) apresentavam tolerância à glicose alterada (IGT), glicemia de normalidade alta (95-125 mg/dl), IMC ≥ 24 (≥ 22 nos asiáticos) kg/m² e alto risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. A mudança intensiva do estilo de vida bem como o Cloridrato de Metformina reduziram significativamente o risco de desenvolver diabetes evidente em comparação com placebo, 58% (95% IC 48-66%) e 31% (95% IC 17-43%), respectivamente.

Os pacientes que mais provavelmente se beneficiaram do Cloridrato de Metformina foram aqueles abaixo de 45 anos, com um IMC igual ou acima de 35 kg/m², valor basal de glicose 2 h de 9,6-11,0 mmol/l, HbA1C basal igual ou acima de 6,0% ou com história de diabetes gestacional.

O Estudo de Resultados do Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program Outcomes Study / DPPOS) é o estudo de seguimento do DPP, que inclui mais de 87% da população original do DPP para o acompanhamento em longo prazo. 

Entre os participantes do DPPOS (n = 2.776), a incidência cumulativa de diabetes no ano 15 é de 62% no grupo placebo, 56% no grupo Cloridrato de Metformina e 55% no grupo de modificação intensiva de estilo de vida. As taxas brutas de diabetes são de 7,0, 5,7 e 5,2 casos por 100 pessoas-ano entre participantes dos grupos placebo, Cloridrato de Metformina e modificação intensiva de estilo de vida intensivo, respectivamente. As reduções no risco de diabetes foram de 18% (taxa de risco 0,82, IC 95% 0,72-0,93, p = 0,001) para o grupo Cloridrato de Metformina e 27% (HR 0,73; IC 95% 0,65-0,83; p <0,0001) para o grupo com modificação intensiva de estilo de vida, quando comparados com o grupo placebo.

Em relação ao desfecho microvascular agregado de nefropatia, retinopatia e neuropatia, o resultado não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento, porém entre os participantes que não desenvolveram diabetes durante DPP/DPPOS, a prevalência do resultado microvascular agregado foi 28% menor quando comparado com aqueles que desenvolveram diabetes (taxa de risco 0,72; IC 95% 0,63-0,83; p <0,0001). Não foram disponibilizados dados prospectivos comparativos para o Cloridrato de Metformina sobre os resultados macrovasculares em pacientes com IGT e/ou IFG e/ou aumento da HbA1C. 

Os fatores de risco publicados para o diabetes tipo 2 incluem:

Antecedentes étnicos asiáticos ou negros, idade acima de 40 anos, dislipidemia, hipertensão, obesidade ou sobrepeso, idade, história familiar de diabetes de 1° grau, história de diabetes mellitus gestacional e síndrome dos ovários policísticos (SOP) (ADA, 2013; ADA, 2015; Ferrannini et al., 2014, Alberti et al, 2007). 

Referências Bibliográficas:UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003a; 26:977-80.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15year follow-up: The Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2015; http:77dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15) 00291-0.

Características Farmacológicas

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Comprimido Revestido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. O Cloridrato de Metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas. Em diabéticos, o Cloridrato de Metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias.

O Cloridrato de Metformina pode agir através de três mecanismos:

• Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
• No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;
• No retardo da absorção intestinal da glicose. 

O Cloridrato de Metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o Cloridrato de Metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com o Cloridrato de Metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico, randomizado, que acompanhou per cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes tipo 2, o Cloridrato de Metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença. 

Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16 anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela observada em adultos. 

Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2, tratados com Cloridrato de Metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia. Em estudos clínicos, o uso de Cloridrato de Metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Propriedades farmacocinéticas 

Absorção

Após uma dose administrada por via oral o C_máx é atingido em 2,5 horas (T_máx) entre 1,5 e 3,5. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de Cloridrato de Metformina 500 mg ou 850 mg é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de Cloridrato de Metformina é saturável e incompleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de Cloridrato de Metformina é não-linear. Nas doses e esquemas posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Metformina em estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/mL. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de Cloridrato de Metformina (C_máx) não excederam 5 microgramas/mL, inclusive nas doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a quantidade de Cloridrato de Metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após administração de uma dose de 850 mg observou-se concentração plasmática máxima 40% menor, redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções. 

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. O Cloridrato de Metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-2761.

Metabolismo

O Cloridrato de Metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólitos em humanos. 

Eliminação

A depuração renal (clearance) do Cloridrato de Metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Metformina. 

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_máx e a AUC do Cloridrato de Metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de Cloridrato de Metformina excretada na urina. T_máx e a meia-vida de Cloridrato de Metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de Cloridrato de Metformina. O Cloridrato de Metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. 

Furosemida

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_máx do Cloridrato de Metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal do Cloridrato de Metformina. Quando administrada com Cloridrato de Metformina, a furosemida apresentou C_máx e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre Cloridrato de Metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. 

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, o Cloridrato de Metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. 

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com o Cloridrato de Metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Farmacocinética em populações especiais

Estudos com dose única

Após doses únicas de 500 mg de Cloridrato de Metformina, pacientes pediátricos apresentaram perfil farmacocinético similar ao observado em adultos saudáveis. 

Estudos com dose múltipla

Os dados são restritos a um estudo. Após doses repetidas de 500 mg de Cloridrato de Metformina duas vezes ao dia durante sete dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (C_máx) e a exposição sistêmica (AUC0-t) foram reduzidas aproximadamente em 33% e 40 % respectivamente, em comparação com pacientes adultos que receberam doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia durante 14 dias. Isso apresenta relevância clínica limitada, uma vez que a dose é titulada individualmente com base no controle glicêmico. 

Comprimido de Ação Prolongada

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. O Cloridrato de Metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas. Em diabéticos, o Cloridrato de Metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias.

O Cloridrato de Metformina pode agir através de três mecanismos:

• Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
• No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;
• No retardo da absorção intestinal da glicose. 

O Cloridrato de Metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.

Em estudos clínicos, o uso de Cloridrato de Metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o Cloridrato de Metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com o Cloridrato de Metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma dose oral de Cloridrato de Metformina 500 mg, a absorção da Cloridrato de Metformina é significativamente retardada (T_máx de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (T_máx de 2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de Cloridrato de Metformina 750 mg, uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/mL é alcançada em uma média de 5h, dentro de uma faixa de 4 a 12h. Cloridrato de Metformina 750 mg mostrou-se bioequivalente ao Cloridrato de Metformina 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao C_máx e à AUC, em indivíduos saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação imediata, C_máx e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC após administração oral única de 2.000 mg de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de Cloridrato de Metformina de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de C_máx e AUC da Cloridrato de Metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada com a Cloridrato de Metformina de liberação imediata. Quando dois comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada de 500 mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em aproximadamente 70% (tanto C_máx quanto T_máx são somente ligeiramente aumentados). A absorção da Cloridrato de Metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. O Cloridrato de Metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-2761.

Metabolismo

O Cloridrato de Metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólitos em humanos. 

Eliminação

A depuração renal (clearance) do Cloridrato de Metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Metformina. 

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_máx e a AUC do Cloridrato de Metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de Cloridrato de Metformina excretada na urina. T_máx e a meia-vida de Cloridrato de Metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de Cloridrato de Metformina. O Cloridrato de Metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. 

Furosemida

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_máx do Cloridrato de Metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal do Cloridrato de Metformina. Quando administrada com Cloridrato de Metformina, a furosemida apresentou C_máx e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre Cloridrato de Metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. 

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, o Cloridrato de Metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. 

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com o Cloridrato de Metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Glifage^® (apresentação comprimido revestido) e Glifage^® XR (apresentação comprimido de ação prolongada).

 

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