Bula do Cloridrato de Maprotilina

Depressão

• Endógena e depressão de início tardio (involutiva);
• Depressão psicogênica, reativa e neurótica, depressão por exaustão;
• Depressão somatogênica;
• Depressão mascarada;
• Depressão na menopausa.

Outros transtornos depressivos, caracterizados por:

• Ansiedade, disforia ou irritabilidade; estados apáticos (especialmente nos idosos); sintomas psicossomáticos e somáticos com depressão e/ou ansiedade subjacentes.

O Diagnóstico e Manual Estatístico de Distúrbios Mentais (DSM-IV-TR) e a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados (CID-10) são classificações padrões de distúrbios mentais utilizadas por profissionais da saúde mental e descreve os distúrbios mencionados acima (incluindo subtipos de depressão e outros transtornos do humor depressivo), como tratamento de episódios depressivos, distúrbio depressivo recorrente ou outras depressões. 

• Hipersensibilidade conhecida à maprotilina ou a qualquer excipiente ou sensibilidade cruzada com antidepressivos tricíclicos;
• Transtornos convulsivos ou limiar convulsivo diminuído (ex.: danos cerebrais de etiologia variada, alcoolismo);
• Estágio inicial de infarto do miocárdio;
• Distúrbios da condução cardíaca, incluindo síndrome do QT longo congênita;
• Insuficiência hepática grave;
• Insuficiência renal grave;
• Glaucoma de ângulo fechado;
• Retenção urinária (ex.: causada por doença prostática);
• Tratamento concomitante com inibidor da MAO;
• Intoxicação aguda com álcool, hipnóticos ou agentes psicotrópicos.

O esquema de dosagem deve ser determinado individualmente e adaptado às condições e à resposta clínica do paciente, por exemplo, pela elevação da dose noturna e ao mesmo tempo, diminuindo-se as doses administradas durante o dia ou, alternativamente, pela administração de apenas uma dose diária. O objetivo é alcançar o efeito terapêutico, utilizando-se as doses mais baixas possíveis, particularmente em pacientes ainda em fase de crescimento ou em pacientes idosos com sistema nervoso autônomo instável, pois esses pacientes geralmente são mais prováveis de ter eventos adversos.

Dose inicial

Dose única de 25-75 mg ou dividida dependendo da gravidade da doença.

Dose máxima

A dose diária máxima é de 150 mg. As doses de Cloridrato de Maprotilina devem ser gradualmente aumentadas, dependendo da tolerabilidade.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 75-150 mg por dia.

Descontinuação do tratamento

A redução ou interrupção abrupta da dose deve ser evitada por causa de possíveis sintomas de abstinência. Portanto, após o uso regular por tempo prolongado, a dose deve ser reduzida gradualmente e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quando a terapia com Cloridrato de Maprotilina for interrompida.

Os comprimidos de Cloridrato de Maprotilina devem ser ingeridos inteiros com líquido suficiente.

Populações Especiais

Pacientes idosos (com mais de 60 anos de idade)

Como os pacientes idosos tem maior probabilidade de apresentar reações adversas em geral são recomendadas dosagens mais baixas. Inicialmente 10 mg, 3 vezes ao dia ou 25 mg, 1 vez ao dia. Se necessário, a dose diária pode ser elevada gradualmente, em pequenos incrementos, até 25 mg, 3 vezes ao dia ou 75 mg, 1 vez ao dia, dependendo da tolerabilidade e da resposta clínica.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de idade)

A segurança e eficácia de Cloridrato de Maprotilina em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Portanto, o uso neste grupo de faixa etária não é recomendado.

Insuficiência Hepática

Cloridrato de Maprotilina deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Porém, não deve ser administrado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal

Cloridrato de Maprotilina deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Porém, não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal grave.

Diversas interações medicamentosas com Cloridrato de Maprotilina requerem ajustes de dose.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os sinais e sintomas de superdose com Cloridrato de Maprotilina são similares aos relatados com antidepressivos tricíclicos incluindo resultados fatais. As anormalidades cardíacas e os distúrbios neurológicos são as principais complicações. A ingestão acidental de qualquer quantidade por crianças deve ser tratada como séria e potencialmente fatal.

Sinais e sintomas

Os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a ingestão e atingem a gravidade máxima em 24 horas. Em virtude da absorção retardada (efeito anticolinérgico), meia-vida longa e reciclagem êntero-hepática, o paciente estará em risco por até 4-6 dias.

Os seguintes sinais e sintomas podem ocorrer:

• Sistema nervoso central: sonolência, estupor, coma, ataxia, inquietação, agitação, reflexos alterados, rigidez muscular e movimentos coreoatetoides, convulsões.
• Sistema cardiovascular: hipotensão, taquicardia, arritmia, distúrbios de condução, choque, insuficiência cardíaca; taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, “torsade de pointes”, parada cardíaca, da qual algumas têm sido fatais.

Além disso, pode ocorrer depressão respiratória, cianose, vômitos, febre, midríase, sudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento

Não existe antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte. Pacientes, especialmente crianças, sob suspeita de superdose de Cloridrato de Maprotilina, devem ser hospitalizados e mantidos sob rigorosa supervisão por ao menos 72 horas.

Se o paciente estiver consciente, executar lavagem gástrica ou induzir o vômito o mais rápido possível. Se o paciente não estiver consciente, proteger as vias aéreas com a colocação de um tubo endotraqueal, antes de se iniciar a lavagem e não induzir vômito. Essas medidas são recomendadas para até 12 horas ou até mais, após a superdose, já que os efeitos anticolinérgicos do fármaco podem retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão ativado pode ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

O tratamento sintomático é baseado em métodos modernos de terapia intensiva com contínua monitorização da função cardíaca, gasometria, eletrólitos e possível necessidade de medidas emergenciais, tais como terapia anticonvulsiva, respiração artificial e ressuscitação. Tem sido relatado que a fisostigmina pode causar bradicardia grave, assístole e convulsões, e, portanto, o seu uso não é recomendado em casos de superdose com Cloridrato de Maprotilina. Hemodiálise e diálise peritonial não são efetivas, pela baixa concentração plasmática de maprotilina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações que resultam em contraindicação

Inibidores da MAO

Inibidores da monoamino oxidase (MAO) que são potentes inibidores do CYP2D6 in vivo, tais como moclobemida, são contraindicados na coadministração com Cloridrato de Maprotilina. Cloridrato de Maprotilina não deve ser administrado por ao menos 14 dias após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO, para se evitar o risco de interações graves, tais como hipertermia, tremores, convulsões clônicas generalizadas, delírio e possível óbito. O mesmo se aplica quando da administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com Cloridrato de Maprotilina.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

Antiarrítmicos

Antiarrítmicos que são potentes inibidores do CYP2D6, tais como quinidina e propafenona, não devem ser administrados em combinação com Cloridrato de Maprotilina. Os efeitos anticolinérgicos da quinidina podem causar sinergismo relacionado à dose com Cloridrato de Maprotilina.

Agentes anticolinérgicos

Cloridrato de Maprotilina pode potencializar os efeitos de agentes anticolinérgicos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, atropina, biperideno, anti-histamínicos) nas pupilas, no sistema nervoso central, no intestino e na bexiga.

Agentes antidiabéticos

A comedicação com sulfonilureias e insulina pode potencializar o efeito hipoglicêmico de agentes antidiabéticos. Os pacientes diabéticos devem monitorar sua glicose sanguínea quando do início ou descontinuação do tratamento com Cloridrato de Maprotilina.

Depressores do SNC

Os pacientes que utilizam Cloridrato de Maprotilina devem ser alertados de que sua resposta ao álcool, aos barbitúricos e a outras substâncias depressoras centrais pode ser intensificada.

Medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT

A administração concomitante de drogas que causam prolongamento do intervalo QT pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular e Torsades de Pointes (TdP). Recomenda-se precaução ao administrar medicamentos que prolonguem o intervalo QT, especialmente em pacientes com fatores de risco subalterno.

Interações a serem consideradas

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina, que são inibidores do CYP2D6, como a fluoxetina, fluvoxamina (também um inibidor do CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 e CYP1A2), paroxetina, sertralina ou citalopram, podem resultar em grande aumento das concentrações plasmáticas de maprotilina, com efeitos colaterais correspondentes. Devido à meia-vida longa da fluoxetina e fluvoxamina, esse efeito pode ser prolongado. O ajuste de dose pode ser necessário.

Benzodiazepínicos

A comedicação com os benzodiazepínicos pode causar aumento na sedação.

Interações que resultam em um efeito aumentado de Cloridrato de Maprotilina

A administração concomitante de inibidores do CYP2D6 pode conduzir a um aumento na concentração de maprotilina, até ~ 3,5 vezes em pacientes com um fenótipo metabolizador debrisoquina extensa, convertendo-os em um fenótipo metabolizador fraco.

Antagonistas do receptor H₂

Embora não relatado com relação ao Cloridrato de Maprotilina, a coadministração com antagosnistas do receptor histamina₂ (H₂), tais como a cimetidina (um inibidor de várias enzimas P450, incluindo CYP2D6 e CYP3A4), demonstra inibir o metabolismo de vários antidepressivos tricíclicos, resultando em aumento da concentração plasmática dos mesmos e no aumento dos efeitos colaterais (boca seca, distúrbios da visão). Pode ser necessário, portanto, reduzir-se a dosagem de Cloridrato de Maprotilina, quando administrado concomitantemente com a cimetidina.

Antipsicóticos

O uso concomitante com antipsicóticos (por exemplo, fenotiazinas, risperidona) pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de maprotilina, redução do limiar de convulsão e convulsões. A combinação com a tioridazina inibidor do CYP2D6 pode produzir arritmias cardíacas graves. O ajuste da dose pode ser necessário.

Metilfenidato

O metilfenidato pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos e assim intensificar os seus efeitos. O ajuste da dose pode ser necessário.

Antifúngico oral, terbinafina

A administração concomitante com o antifúngico oral, terbinafina (um potente inibidor da CYP2D6), pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de maprotilina. Ajustes de dose de Cloridrato de Maprotilina podem ser necessários.

Interações que resultam na diminuição do efeito do Cloridrato de Maprotilina

Efeitos dos indutores do citocromo P450 sobre o metabolismo de maprotilina

A maprotilina é primariamente metabolizada pela CYP2D6 e em algumas extensões pela CYP1A2. A CYP2D6, não tem sido considerada como induzível, no entanto, a administração concomitante de substâncias conhecidas como indutoras de CYP1A2 pode aumentar a formação de desmetilmaprotilina e reduzir a eficácia do Cloridrato de Maprotilina. O ajuste de dose do Cloridrato de Maprotilina pode ser necessário quando administrado concomitantemente com substâncias indutoras do citocromo P450 hepático, particularmente aquelas tipicamente envolvidas no metabolismo de antidepressivos tricíclicos, tais como CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Interações que afetam outros medicamentos

Anticoagulantes

Alguns antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos, possivelmente pela inibição de seu metabolismo ou motilidade intestinal diminuída. Não há evidências de que Cloridrato de Maprotilina tenha a habilidade de inibir o metabolismo de anticoagulantes, tais como a varfarina (ativo enantiômero-S clareado pelo CYP2D9), mas a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática é recomendada para esta classe de substâncias.

Agentes simpatomiméticos

Cloridrato de Maprotilina pode potencializar os efeitos cardiovasculares de agentes simpatomiméticos, tais como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina, assim como os das gotas nasais e dos anestésicos locais (ex.: os utilizados pelo dentista). Portanto, o acompanhamento rigoroso (pressão arterial, ritmo cardíaco) e ajuste cuidadoso de dosagem são necessários.

Agentes anti-hipertensivos

A administração concomitante de beta-bloqueadores que são inibidores do CYP2D6, tais como propranolol, pode causar um aumento da concentração plasmática de maprotilina. Nestes casos, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos e ajustes de dosagem.

Cloridrato de Maprotilina pode diminuir ou anular os efeitos anti-hipertensivos dos agentes antiadrenérgicos, tais como guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Os pacientes que necessitam de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos, vasodilatadores ou beta-bloqueadores, que não sofram acentuada biotransformação). A descontinuação brusca de Cloridrato de Maprotilina pode também resultar em hipotensão grave.

Resultados de Eficácia

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Um estudo multicêntrico com 118 indivíduos (Escala de Hamilton com pontuação ≥ 24 - depressão severa) responderam melhor a maprotilina do que a paroxetina, embora os casos menos graves responderam melhor à paroxetina (Humble, 2000).

Outros estudos demonstraram a eficácia de Cloridrato de Maprotilina (maprotilina) no tratamento da depressão maior (Morishita e Arita, 2004; Morishita e Arita, 2005; Martényi et al, 2001; Pinar et al, 2008; Chen et al, 2007). Foi realizada uma análise retrospectiva de coorte com 62 pacientes ambulatoriais com transtorno depressivo maior (Morishita e Arita, 2004). Todos os indivíduos encontravam-se dentro dos critérios DSM-III-R ou DSM-IV para transtorno depressivo maior e apresentaram um nível de HAM-D de 22 a 32 após pelo menos 14 dias sem medicação psicotrópica antes do tratamento com maprotilina. A maprotilina foi administrada diariamente por via oral numa dose de 30 a 75 mg por dia.

Os indivíduos foram observados durante dez semanas e foram avaliados como respondedores ou não-respondedores usando o nível de HAMD (respondedores demonstraram uma redução de 50% da linha de base). No final do período de dez semanas de tratamento 83,1% [sic^a] (54/62) dos indivíduos apresentaram uma resposta à maprotilina e o percentual acumulado dos respondedores alcançou mais de 80% após seis semanas (Morishita e Arita, 2004). O estudo também analisou alguns fatores clínicos (idade, sexo, frequência dos episódios, histórico familiar, e os sintomas psiquiátricos) como preditores de resposta à maprotilina, mas nenhuma diferença estatisticamente significativa foi identificada por nenhum dos fatores clínicos (Morishita e Arita, 2004). Os autores concluíram que não havia grande diferença nas taxas de resposta de cada antidepressivo e que maprotilina, fluvoxamina e milnaciprano podem apresentar um baixo risco na mudança da mania em indivíduos que sofrem de depressão bipolar II.

Uma nova publicação (Pinar et al, 2008) incluiu detalhes de 40 indivíduos do sexo masculino com diagnóstico de transtorno depressivo segundo o DSM-IV. Os indivíduos tinham uma idade média de 21,0 ± 1 anos (intervalo de 20 a 23 anos) e foram tratados durante 30 dias com maprotilina (150 mg/dia); leituras foram realizadas no dia zero e dia 30. Os níveis de HAM-D foram significativamente reduzidos após o tratamento com maprotilina (basal = 32,78 ± 3,33, dia 30 = 22,72 ± 5,09, p <0,001). Além disso, como já foi detalhado como um efeito indesejável do produto, a média de peso corporal e o índice de massa corporal aumentaram significativamente e de acordo com os autores podem estar relacionadas com seus efeitos negativos sobre as variáveis metabólicas (Pinar et al, 2008).

Todos estudos descritos acima confirmam a eficácia conhecida de Cloridrato de Maprotilina no tratamento dos distúrbios da depressão maior, categorizados pelos critérios DSM-IV ou ICD-10.

Referências Bibliográficas

1. [Chen YC, Shen YC, Hung YJ et al (2007)] Comparisons of glucose-insulin homeostasis following maprotiline and fluoxetine treatment in depressed males. J Affect Disord; 103,257-261.
2. [Humble M. (2000)] Noradrenaline and serotonin reuptake inhibition as clinical principles: a review of antidepressant efficacy. Acta Psychiatr Scand; 101,28-36.
3. [Martényi F, Dossenbach M, Mraz K et al (2001)] Gender differences in the efficacy of fluoxetine and maprotiline in depressed patients: a double -blind trial of antidepressants with serotonergic or norepinephrinergic reuptake inhibition profile. Eur Neuropsychopharmacol; 11,227-232.
4. [Morishita S, Arita S. (2004)] The use of maprotiline for major depression: a clinical report of 62 cases. J Appl Res; 4,252-256.
5. [Morishita S, Arita S. (2005)] Treatment of bipolar II depression with milnacipran, fluvoxamine, paroxetine, or maprotiline. Int Med J; 12,283-285.
6. [Pinar M, Gulsun M, Tasci I et al (2008)] Maprotiline induced weight gain in depressive disorder: Changes in circulating ghrelin and adiponectin levels and insulin sensitivity. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry; 32,135- 139.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: antidepressivos.

Cloridrato de Maprotilina é um antidepressivo tetracíclico, inibidor não seletivo da recaptação de monoamina, que exibe uma série de propriedades terapêuticas comuns aos antidepressivos tricíclicos. Apresenta um espectro de ação bem equilibrado, melhorando o humor e aliviando a ansiedade, a agitação e o retardamento psicomotor. Cloridrato de Maprotilina influencia favoravelmente os sintomas somáticos dos quadros de depressão mascarada.

A maprotilina, substância ativa de Cloridrato de Maprotilina , difere estruturalmente e farmacologicamente dos antidepressivos tricíclicos. Possui efeito inibidor potente e seletivo sobre a recaptação da noradrenalina nos neurônios pré-sinápticos, nas estruturas corticais do sistema nervoso central, mas quase não exerce efeito inibidor na recaptação da serotonina. A maprotilina apresenta afinidade de fraca a moderada pelos adrenoceptores alfa1 centrais, acentuada atividade inibitória com os receptores H1 de histamina e um efeito anticolinérgico moderado.

O envolvimento durante tratamento a longo prazo de alterações na reatividade funcional do sistema neuroendócrino (hormônio de crescimento, melatonina, sistema endorfinérgico) e/ou neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, GABA), é também considerado no mecanismo de ação.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral única dos comprimidos revestidos, a absorção é lenta, porém completa. A biodisponibilidade absoluta média é de 66 a 70%. Em 8 horas, após uma dose oral de 50 mg, são obtidos os picos de concentração plasmática de 48 a 150 nmol/litro (13 a 47 ng/mL).

Após administração oral ou intravenosa repetida diária de 150 mg de Cloridrato de Maprotilina, são atingidas, durante a segunda semana de tratamento, concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) de 320 a 1270 nmol/litro (100 a 400 ng/mL), independente da dose diária ter sido administrada em forma única ou em três frações. As concentrações no estado de equilíbrio são linearmente proporcionais à dose, embora as concentrações variem muito de uma pessoa para outra.

Distribuição

O coeficiente de partição da maprotilina entre o sangue e o plasma é 1,7. O volume médio de distribuição aparente é de 23 a 27 litros/Kg. A maprotilina liga-se a proteínas plasmáticas em 88 a 90%, independentemente da idade ou enfermidade do paciente. As concentrações no fluido cerebroespinhal são de 2 a 13% das concentrações séricas.

Metabolismo

A maprotilina é primariamente eliminada pelo metabolismo; apenas 2 a 4% da dose são eliminados de forma inalterada através da urina.

A principal rota do metabolismo é a formação do metabólito, desmetilmaprotilina. A eliminação primária de maprotilina e desmetilmaprotilina dá-se através da hidroxilação e conjugação adicional dos metabólitos e excreção na urina. Os metabólitos hidroxilados, tais como fenóis isoméricos, 2- e 3-hidroximaprotilina e 2,3-diidrodiol, representam somente 4 a 8% da dose excretada na urina humana. A maioria dos produtos eliminados são conjugados glicuronidos dos metabólitos primários (75%). A desmetilação da maprotilina aparenta ser catalisada primariamente pela CYP2D6, com algumas contribuições do CYP1A2.

Eliminação

A maprotilina é eliminada do sangue com meia-vida média de 43 a 45 horas. O clearance (depuração) sistêmico médio encontra-se entre 510 e 570 mL/min.

Em 21 dias, cerca de dois terços de uma dose única são excretados através da urina, predominantemente como metabólitos livres e conjugados, e cerca de um terço nas fezes.

Proporcionalidade da dose

A maprotilina apresenta farmacocinética dose-proporcional no intervalo de doses de 25 a 150 mg.

Efeito do gênero

Não há nenhuma evidência significativa que possa sugerir uma possível diferença na eliminação entre a população masculina e feminina. Nenhuma recomendação de dosagem para um gênero específico pode ser dada.

Populações especiais

Idosos

Os pacientes idosos podem apresentar maiores concentrações plasmáticas de maprotilina como resultado combinado de uma redução do metabolismo do medicamento em pacientes idosos e uma diminuição da função renal. As concentrações no estado de equilíbrio em pacientes idosos (idade acima de 60 anos) apresentam-se mais altas do que em pacientes mais jovens, quando recebem as mesmas doses. A meia-vida de eliminação aparente é mais longa e a dose deve ser reduzida à metade.

Insuficiência Renal

Pacientes com insuficiência renal leve a moderada e função hepática normal podem geralmente ser tratados com doses normais. A diminuição da eliminação renal em pacientes com insuficiência renal é possivelmente compensada pelo aumento da excreção biliar. A maprotilina é contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência Hepática

Como o medicamento é eliminado principalmente pelo metabolismo, um impacto significativo sobre a depuração do medicamento é esperado em pacientes com insuficiência hepática. A maprotilina é contraindicada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e raça na farmacocinética da maprotilina não tenha sido estudada extensivamente, o metabolismo de maprotilina pode ser influenciado por fatores genéticos levando a um metabolismo pobre ou extenso do medicamento.

Dados de segurança pré-clinicos

Não houve envidências para efeitos mutagênicos em uma bateria de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os efeitos carcinogênicos da maprotilina não têm sido suficientemente investigados. Um estudo de 1,5 anos em ratos não apresentou evidências de um potencial carcinogênico da maprotilina. Estudos de reprodução de toxicidade oral em três espécies (ratos, camundongos e coelhos), levaram à conclusão de que a maprotilina não tem atividade teratogênica. A maprotilina não apresentou efeito sobre a fertilidade e no desenvolvimento peri e pós-natal nas doses orais diárias de até 30 mg/Kg. A maprotilina provoca graves irritações na pele.

• Bula do Profissional do Medicamento Ludiomil^®.

Ansiedade, Depressão, Disforia, Distúrbios Psicossomáticos, Estado Apático, Irritabilidade