Cloridrato de Loperamida (16)

Cloridrato de Loperamida está indicado no tratamento sintomático de:

• Diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;
• Diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite ulcerativa;
• Nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.

Informações além da bula: Cloridrato de Loperamida

O cloridrato de loperamida é exclusivamente para uso adulto. Não deve, portanto, ser utilizado por crianças, especialmente as menores de dois anos de idade.

Este medicamento é contraindicado na diarreia aguda ou persistente da criança.

O cloridrato de loperamida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de loperamida ou a qualquer um dos excipientes.

O cloridrato de loperamida não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:

• Com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;
• Com colite ulcerativa aguda;
• Com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e Campylobacter;
• Com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.

O cloridrato de loperamida não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacólon e megacólon tóxico. O cloridrato de loperamida deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou íleo.

O cloridrato de loperamida (princípio ativo de Cloridrato de Loperamida) está contraindicado no caso de dor abdominal com ausência de diarreia.

Este medicamento é indicado somente para adultos.

Os comprimidos devem ser tomados com líquido.

O seguinte esquema médico é recomendado:

Diarreia aguda

A dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4 mg), seguidos de 1 comprimido (2 mg) após cada subsequente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16 mg), ou a critério médico.

Diarreia crônica

A dose diária inicial é de 2 comprimidos (4 mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a 2 evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária de manutençãoque varia entre 1 a 6 comprimidos (2 mg a 12 mg).

A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16 mg).

Duração do tratamento

O tratamento deve ser interrompido após a produção de fezes sólidas ou endurecidas ou após 24 horas sem evacuar.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática, cloridrato de loperamida deve ser utilizado com cautela nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira passagem (vide Advertências e Precauções).

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose em idosos.

Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. A relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando a loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.

A administração concomitante da loperamida (dose única de 4 mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. No mesmo estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes. A combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da loperamida de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).

A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) e cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de loperamida. Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por pupilometria.

O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.

É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o efeito da loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu efeito.

Resultados de Eficácia

Diarreia aguda

A eficácia de 2 mg de loperamida em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre 9 e 85 anos), sendo que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e clioquinol + fanquinona).^1,2

Uma dose única de 4 mg de loperamida (duas cápsulas de 2 mg) aumentou significativamente o tempo entre a administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes e propiciou a uma menor recorrência de fezes não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando comparado com placebo (uma diferença significativa a favor da loperamida foi observada assim que completada 1 hora após a administração em 1 estudo).^1,2 A loperamida também demonstrou reduzir a necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com placebo.² Em dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N= 670, pacientes com idade 16 entre 75 anos), loperamida (até 16 mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de loperamida. Em ambos estudos, o tempo médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p ≤ 0,007) mais curto com a loperamida (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios da loperamida versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.^3,4

A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas de loperamida de 2 mg (até 16 mg ou 20 mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de 72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas. O tempo para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando comparada com difenoxilato. ^5,6 Em dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida líquida (0,2 mg/mL) com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ≥ 18 anos com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, a loperamida reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico isolado).^7,8

Diarreia crônica

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de comprimidos de loperamida de 2 mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como ≤ 2 evacuações ao dia) quando comparada com pacientes tratados com placebo (p < 0,001).⁹

Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de loperamida de 2 mg (até 10 a 16 mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A loperamida foi significativamente melhor na redução do número de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato^{10, 11, 12}. Em dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram observados em doses menores quando comparada com difenoxilato^{10,12 .}

Ileostomias

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com ileostomias, tratados com 2 mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de fezes quando comparada com placebo (p < 0,001).¹³

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4 mg, três vezes ao dia) foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e cloreto reduzidas.¹⁴

Referências Bibliográficas

1. Amery W, Duyck F, Polak J, et al. A multicentre double-blind study in acute diarrhoea comparing loperamide (R 18553) with two common antidiarrhoeal agents and a placebo. Curr Ther Res, 1975;17(3):263-270.
2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium®) in acute diarrhoea. J Drug Res, 1976;2:54-59.
3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract, 1995;49(4):181-185.
4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res, 1995;56(11):1132-1141.
5. Cornett JWD, Aspeling RL, Mallegol D. A double-blind comparative evaluation of loperamide versus diphenoxylate with atropine in acute diarrhea. Curr Ther Res, 1977;21(5):629-637.
6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 8: Clinical investigation. Use of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of loperamide with diphenoxylate in 614 patients suffering from acute diarrhea. Arzneim-Forsch, 1974;24(10):1660-1665.
7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription loperamide and attapulgite in the symptomatic treatment of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):20S23S.
8. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):15S-19S.
9. Barbezat GO, Clain JE, Halter F. A double-blind trial of loperamide in the treatment of chronic diarrhoea. S Afr Med J, 1979;55(13):502-503.
10. Bergman L, Djärv L. A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Ann Clin Res, 1981;13(6):402 - 405.
11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide, codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1980;79(6):1272-1275.
12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate in the symptomatic treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1976;70(6):1030-1034.
13. Tytgat GN, Huibregtse K. Loperamide and ileostomy output-placebo–controlled double-blind crossover study. Br Med J, 1975;2(5972):667.
14. King RF, Norton T, Hill GL. A double-blind crossover study of the effect of loperamide hydrochloride and codeine phosphate on ileostomy output. Aust N Z J Surg, 1982;52(2):121-124.

Características Farmacológicas

Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo de trânsito intestinal. A loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fecal.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de aproximadamente 0,3%.

Distribuição

Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P.

Metabolismo

A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada, conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a loperamida e é mediada principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos efeitos intensos de primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.

Eliminação

A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9 a 14 horas. A excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.

Dados pré-clínicos

Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo de alimentos em doses diária de até 5 mg/kg/dia (8 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH, 16 mg/50 kg/dia) e 40 mg/kg/dia (20 vezes o NMUH), respectivamente, com base em comparações de dose/área de superfície corporal (mg/m²). Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico (NENT) foram 0,3 mg/kg/dia (0,5 vezes o NMUH) e 2,5 mg/kg/dia (1,3 vezes o NMUH) em cães e ratos, respectivamente.

Dentro da sua variação de concentração terapeuticamente relevante e em múltiplos significativos desta variação (até 47 vezes), a loperamida não apresentou efeitos eletrofisiológicos cardíacos significativos. No entanto, em concentrações extremamente elevadas, associadas a superdose intencional, a loperamida apresentou ações cardíacas eletrofisiológicas com inibição do potássio (hERG) e correntes de sódio, e arritmias in vitro e em modelos animais in vivo.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que a loperamida não é genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado.

Em estudos da reprodução onde ratas grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de loperamida (40 mg/kg/dia – 20 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores que NOAEL (≥10 mg/kg – 5 vezes o NMUH) não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o desenvolvimento perinatal e pós-natal.

Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.