Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina é indicado para a produção de anestesia local ou regional em cirurgia e obstetrícia, e para o controle da dor pós-operatória.

Anestesia cirúrgica

• Epidural, bloqueio do nervo periférico e infiltração local.

Controle da dor

• Infusão epidural contínua ou intermitente; bloqueio neural periférico contínuo ou intermitente; infiltração local.

Para analgesia epidural contínua, o Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina pode ser administrado em combinação com fentanila epidural ou clonidina.

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina é contraindicada em pacientes com história conhecida de hipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer agente anestésico do tipo amida, ou a outros componentes da fórmula.

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina com vasoconstritor é contraindicada em bloqueio anestésico paracervical obstétrico. O uso para essa técnica tem resultado em bradicardia fetal e morte.

As soluções de levobupivacaína com epinefrina são contraindicadas em pacientes com conhecida hipersensibilidade aos bissulfitos.

Deve-se levar em consideração as contraindicações que dizem respeito à epinefrina, principalmente em pacientes com hipertensão, moléstias vasculares periféricas, diabetes e hipertireoidismo, assim como, em pacientes em tratamento com antidepressivos tricíclicos.

Risco na gravidez: categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A injeção rápida de grande volume de solução de anestésico local deve ser evitada, devendo ser usada sempre doses adicionais fracionadas (incrementais).

Deverá ser administrada a mínima dose e concentração necessárias para produzir o resultado desejado. A dose de qualquer anestésico local difere de acordo com o procedimento anestésico, a área a ser anestesiada, a vascularização dos tecidos, o número de segmentos neuronais a serem bloqueados, a intensidade do bloqueio, o grau de relaxamento muscular necessário, a duração desejada da anestesia, a tolerância individual, e a condição física do paciente.

Os pacientes em condição geral debilitada, devido à idade ou outros fatores comprometedores, como a função cardiovascular diminuída, doença hepática avançada ou grave disfunção renal, necessitam de atenção especial.

Para reduzir o risco de reações adversas potencialmente sérias, deve-se otimizar a condição do paciente, antes que bloqueios maiores sejam realizados, e a dose deve ser ajustada para o caso. Usar uma dose teste adequada (3 a 5 mL) de solução de anestésico local de curta duração, contendo epinefrina, antes da indução do completo bloqueio nervoso. Esta dose teste deve ser repetida caso o paciente tenha se movido deslocando o cateter epidural. Recomenda-se esperar um tempo adequado para o início da anestesia após a administração de cada dose teste.

Para técnicas e procedimentos específicos, consultar livros de texto padrão atualizados.

Doses Recomendadas

^aNo controle da dor, O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina pode ser usada por via epidural com fentanila ou clonidina.
^b As diluições de solução padrão de Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina podem ser feitas com solução salina 0,9% sem conservante, usando procedimentos hospitalares padrão para esterilidade.

As doses na tabela são as consideradas necessárias para produzir um bloqueio com sucesso, e devem ser observadas como guia para uso em adultos. Podem ocorrer variações individuais no início e na duração da anestesia.

Doses máximas

Doses epidurais de até 375 mg têm sido administradas, em doses fracionadas, para pacientes em procedimento cirúrgico.

A dose máxima, em 24 horas, para bloqueio intraoperatório e controle da dor pós-operatória foi de 695 mg.

A dose máxima administrada por infusão epidural pós-operatória, em 24 horas, foi de 570 mg.

A dose máxima administrada a pacientes, como injeção fracionada única, foi de 300 mg para bloqueio do plexo braquial.

Compatibilidade dO Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina em misturas

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina é incompatível com soluções alcalinas com pH superior a 8,5.

Estudos demonstraram compatibilidade com cloreto de sódio 0,9% injetável e com soluções salinas contendo fentanila e clonidina. Não foram realizados estudos de compatibilidade com outros produtos parenterais.

Estabilidade de Diluições

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina diluída, pode conter de 0,625 a 2,5 mg de levobupivacaína por mL, em cloreto de sódio 0,9% injetável, é física e quimicamente compatível quando conservada em bolsa de PVC (cloreto de polivinila), em temperatura ambiente, por até 24 horas. Para o preparo do medicamento diluído devem ser usadas técnicas assépticas. As misturas de Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina devem ser feitas para um único paciente e usadas em 24 horas após sua preparação. A porção não usada de Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina diluída deve ser descartada.

Nota: Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas estranhas e alteração na cor, antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem. As soluções que não estejam límpidas e incolores não devem ser usadas.

Esterilização e cuidados de conservação

Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina com vasoconstritor não deve ser autoclavada por calor úmido e/ou seco, sob risco de destruição da epinefrina.

Se houver necessidade de desinfecção química da superfície do frasco-ampola, recomenda-se o uso de álcool isopropílico (91%) ou álcool etílico (70%). Recomenda-se que a desinfecção da tampa do frasco-ampola seja feita com algodão ou gaze umedecido com o álcool recomendado.

Se a parede externa do frasco-ampola necessitar estar estéril, pode-se autoclavá-lo uma vez, se o frasco-ampola não contiver vasoconstritor. A estabilidade é mantida após um ciclo de autoclave a 121ºC, por 15 minutos.

Agentes desinfetantes contendo metais pesados, que causem liberação dos respectivos íons (mercúrio, zinco, cobre, etc.), não devem ser usados na desinfecção da pele ou membranas mucosas, pois têm sido relatadas incidências de inchaço e edema.

No sentido de evitar acidentes, não se recomenda utilizar frascos vazios de soluções anestésicas para armazenar quaisquer outras soluções, ainda que temporariamente.

É recomendável esvaziar e descartar frascos parcialmente utilizados.

As emergências agudas, causadas pelos anestésicos locais, estão geralmente relacionadas com altos níveis plasmáticos ou altos níveis dermatomais (“espinha alta”), encontrados durante o uso terapêutico dos anestésicos locais ou após injeção acidental intratecal ou intravascular da solução anestésica local.

Houve um caso de injeção intravascular acidental suspeita durante o programa do ensaio clínico. Este paciente recebeu 19 mL de levobupivacaína 0,75% (142,5 mg) e teve excitação no sistema nervoso central que foi tratada com tiopental. Não foram observadas mudanças cardiovasculares anormais e o paciente recuperou-se sem apresentar sequelas.

Conduta nas emergências decorrentes do uso de anestésicos locais

A primeira consideração é a prevenção, melhor realizada através de injeção incremental de Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina, cuidadoso e constante monitoramento dos sinais vitais respiratório e cardiovascular e do estado de consciência do paciente após cada injeção do anestésico local, e durante a infusão contínua. Ao primeiro sinal de alteração, deverá ser administrado oxigênio.

O primeiro passo no controle das reações tóxicas sistêmicas, como também na hipoventilação ou na apneia decorrentes de bloqueio espinhal alto ou total, devido à injeção acidental subaracnoidea, consiste no estabelecimento imediato de acesso para a manutenção das vias aéreas e de uma ventilação efetiva, assistida ou controlada, com 100% de oxigênio, com um sistema de liberação capaz de permitir uma pressão positiva e imediata das vias aéreas por meio do uso de máscara. Isto deverá prevenir as convulsões caso ainda não tenham ocorrido.

Se necessário, usar fármacos para controlar as convulsões. Barbitúricos intravenosos, agentes anticonvulsivantes ou relaxantes musculares somente deverão ser administrados por quem esteja familiarizado com o seu uso. Imediatamente após o estabelecimento dessas medidas para ventilação, a adequação da circulação deverá ser também avaliada. O tratamento de suporte para depressão circulatória poderá requerer a administração intravenosa de líquidos e, quando necessário, a administração de um vasopressor de acordo com a situação clínica (tais como a efedrina ou a epinefrina para aumentar a força de contração do miocárdio).

Se for encontrada alguma dificuldade na manutenção de acesso às vias respiratórias, ou caso o suporte ventilatório prolongado (assistido ou controlado) for indicado, a intubação endotraqueal, empregando fármacos e técnicas conhecidas pelo médico, pode ser usada após a administração inicial de oxigênio através de máscara.

A posição supina é perigosa em mulheres grávidas a termo, por causa da compressão aortocava pelo útero gravídico. Portanto, durante o tratamento de toxicidade sistêmica, hipotensão materna ou bradicardia fetal, decorrente de bloqueio regional, a gestante deverá ser mantida em posição de decúbito lateral, se possível, ou deverá ser efetuado o deslocamento manual do útero, para distanciá-lo dos grandes vasos.

A ressuscitação de pacientes obstétricas pode ser mais longa que de pacientes não-grávidas e a compressão cardíaca através do tórax pode não ser eficaz. A rápida liberação do feto pode melhorar a resposta aos esforços para a ressuscitação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina deve ser usada com cuidado em pacientes que estejam sob tratamento com outros anestésicos locais ou substâncias relacionadas estruturalmente aos anestésicos locais do tipo amida, pois os efeitos tóxicos podem ser aditivos. Estudos in vitro indicam que as isoformas CYP3A4 e CYP1A2 mediam o metabolismo da levobupivacaína para desbutillevobupivacaína e 3-hidroxi-levobupivacaína. Então, agentes similares, que estejam sendo administrados concomitantemente com a levobupivacaína, e que podem ser metabolizados por essas isoenzimas, podem potencializar a interação com a levobupivacaína.

Embora não tenham sido conduzidos estudos clínicos, é provável que o metabolismo de levobupivacaína possa ser afetado pelos indutores conhecidos do CYP3A4 (tais como a fenitoína, fenobarbital, e rifampicina), inibidores do CYP3A4 (antimicóticosazólicos, como o cetoconazol; certos inibidores da protease, como o ritonavir; antibióticos macrolídeos, como a eritromicina; e antagonistas do canal de cálcio, como o verapamil), indutores do CYP1A2 (omeprazol) e inibidores do CYP1A2 (furafilina e claritromicina). O ajuste da dose pode ser justificado quando a levobupivacaína é administrada concomitantemente com os inibidores do CYP3A4 e CYP1A2, pois os níveis sistêmicos da levobupivacaína podem aumentar, levando à toxicidade.

Estudos in vitro mostraram que a morfina, fentanila, clonidina e sufentanila, não parecem ter efeito inibidor no metabolismo oxidativo da levobupivacaína. Contudo, nenhum desses compostos testados inibiu as isoformas CYP3A4 ou CYP1A2.

A administração simultânea de fármacos vasopressores e fármacos citócicos do tipo ergot poderá causar hipertensão grave persistente ou acidentes cerebrovasculares.

As fenotiazinas e as butirofenonas podem reduzir ou reverter o efeito pressor da epinefrina.

Arritmias cardíacas graves podem ocorrer se preparações contendo um vasoconstritor, como a epinefrina, são empregadas durante ou após a administração de anestésicos inalatórios como clorofórmio, halotano, ciclopropano e tricloroetileno.

Resultados de Eficácia

Analgesia de Parto

Estudo realizado para avaliar a latência, a duração da analgesia e as repercussões maternas e fetais com o emprego da levobupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) e da ropivacaína quando utilizadas para analgesia de parto por bloqueio. O estudo mostrou que o uso de bupivacaína (S75-R25) e ropivacaína para a analgesia de parto proporcionou boas condições para a realização da anestesia epidural com baixa frequência de eventos adversos.¹

Estudo em analgesia de parto, a levobupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) determinou um bloqueio motor menos intenso, mesmo quando utilizada em maior concentração (0,25%), resultando em melhor qualidade de analgesia, sem interferir na evolução do trabalho de parto ou na vitalidade do recém-nascido.²

Infiltração local e Dor pós-operatória

O bloqueio bilateral dos nervos pudendos com levobupivacaína S75:R25 a 0,25% foi realizado em 35 pacientes submetidos à hemorroidectomia sob raquianestesia. O bloqueio bilateral dos nervos proporcionou a analgesia de excelente qualidade, com baixa necessidade adicional de opioides, sem complicações locais ou sistêmicas, e sem retenção urinária.³

Epidural

Estudo avaliou a qualidade da anestesia e as repercussões maternas e fetais com o emprego da levobupivacaína em excesso enantiomérico (S75-R25) a 0,5% e com a ropivacaína a 0,75% associadas ao fentanil, por via epidural em cesarianas. A mistura enantiomérica (S75-R25) dalevobupivacaína a 0,5% por via epidural proporcionou boas condições para a realização do ato anestésico-cirúrgico. As repercussões nos neonatos mostraram que os agentes anestésicos foram igualmente seguros.⁴

Os autores compararam bupivacaína a 0,5% e a mistura enantioméricade bupivacaína (S75-R25). Foram observados adequados bloqueios motor e sensitivo para a realização da cirurgia em ambos os grupos, com poucos efeitos colaterais, sugerindo que as soluções são seguras na anestesia epidural para cirurgia ortopédica.⁵

Epidural Caudal

A mistura enantiomérica (S75-R25) da levobupivacaína mostrou-se eficaz como anestésico local para bloqueio caudal em crianças.⁶

Bloqueio do nervo periférico

A mistura enantiomérica S75-R25 de bupivacaína apresentou eficácia no uso de bloqueio dos nervos periféricos.^7,8

Oftálmico

Estudo comparativo da mistura enantiomérica S75-R25 de bupivacaína a 0,75% com ropivacaína 1% demonstrou não haver diferença estatística entre os grupos no aspecto de bloqueio motor e analgesia para cirurgias de catarata.⁹

Referências Bibliográficas

¹ Nogueira CS, Lima LC, Paris VC, Neiva PM, Otani ET, Couceiro RO, Burim F, Ferreira Junior JAF, Cadecaro P. Estudo Comparativo entre Bupivacaína (S75-R25) e Ropivacaína em Bloqueio Peridural para Analgesia de Parto. RevBrasAnestesiol 2010; 60: 5: 484-494
² Duarte NMC, Caetano AMM, Lima LC, Chagas AS. Estudo comparativo entre bupivacaína racêmica (S50-R50) a 0,125% e Bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (S75R25) a 0,125% e 0,25% em anestesia peridural para analgesia de parto. Rev. Bras. Anestesiol 2008; 58: 1:5-14.
³ Imbelloni LE, Beato L, Beato C, Cordeiro JÁ, Souza DD. Analgesia pós-operatória com bloqueio bilateral do nervo pudendo com bupivacaína S75:R25 a 0,25%. Estudo piloto em hemorroidectomia sob regime ambulatorial. RevBrasAnestesiol 2005; 55:6:614-621.
⁴ Côrtes CAF, Oliveira AS, Castro LFL, Cavalcanti FS, Serafim MM, Taia C, Filho ST. Estudo Comparativo entre Bupivacaína a 0,5% Mistura Enantiomérica de Bupivacaína (S75-R25) a 0,5% e Ropivacaína a 0,75% Associadas ao Fentanil em Anestesia Peridural para Cesarianas. RevBrasAnestesiol 2003;53:2:177-187.
⁵ Tanaka PP, Souza RO, Salvalaggio MFO, Tanaka MAA. Estudo Comparativo entre a Bupivacaína a 0,5% e a Mistura Enantiomérica de Bupivacaína (S75-R25) a 0,5% em Anestesia Peridural em Pacientes Submetidos a Cirurgia Ortopédica de Membros Inferiores. RevBrasAnestesiol 2003;53:3:331-337.
⁶ Valinetti EA. Eficácia anestésica local da mistura enantiomérica de bupivacaína (S75R25) associada ou não à clonidina para anestesia caudal em crianças. Estudo comparativo com a bupivacaína racêmica (SR50). São Paulo Med J. 2005;123(Suppl):33.
⁷ Volpato MA, Ranali J, Ramacciato JC, et al. Anesthetic Efficacy of bupivacaine solutions in inferior alveolar nerve block. AnesthProg. 2005; 52:132-135.
⁸ Soares LF, Barros ACM, Almeida GP, Boos GL, Oliveira Filho GR. Volume Anestésico Mínimo para bloqueio retrobulbarextraconal: comparação entre soluções a 0,5% de bupivacaína racêmica, de levobupivacaína e da mistura enantiomérica S75/R25 de bupivacaína. RevBrasAnestesiol 2005; 55:3: 263- 268.
⁹ Canedo JLP, Sarcinelli AC, Silva MLH, Miglioli R. Comparação entre a Levobupivacaina S75:R25 a 0,75% e Ropivacaína 1% na anestesia para cirurgia de catarata. Resultados Parciais: Estudo Comparativo. RevBrasAnestesiol 2004; 54 (Supl 33): CBA 133ª.

Características Farmacológicas

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina injetável contém o enantiômero do cloridrato de bupivacaína, quimicamente descrito como cloridrato de (S)- 1- butil-2-piperidilformo-2’, 6’-xilidida, sendo relacionado química e farmacologicamente com os anestésicos locais do tipo amino-amida.

O cloridrato de levobupivacaína, S-enantiômero da bupivacaína, em excesso enantiomérico de 50% (75% de levógira e 25% de dextrógira) é um pó cristalino, com fórmula molecular C18H28N2O. HCl, peso molecular de 324,9, e com a seguinte fórmula estrutural:

*Indica o centro quiral.

A solubilidade do cloridrato de levobupivacaína em água é cerca de 100 mg/mL a 20ºC, o coeficiente de partição (álcool oleílico/água) é 1624 e o pKa é 8,09.

O pKa do cloridrato de levobupivacaína é o mesmo do cloridrato de bupivacaína e o coeficiente de partição é similar ao do cloridrato de bupivacaína (1565).

As soluções injetáveis de Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina com vasoconstritor contêm o anestésico local cloridrato de levobupivacaína associado à epinefrina. A epinefrina é um agente simpatomimético adrenérgico, designado quimicamente como 4-[1-hidroxi-2- (metilamina)etil]1,2-benzenodiol, um pó branco microcristalino.

Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina é uma solução injetável estéril, apirogênica. O pH da solução com vasoconstritor é ajustado entre 3,3 e 5,5.

Mecanismo de Ação

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina faz parte dos anestésicos locais do tipo amino-amida. Os anestésicos locais bloqueiam a geração e condução dos impulsos nervosos, através do aumento do limiar da excitação elétrica do nervo, por diminuição da propagação dos impulsos no nervo e pela redução da velocidade do aumento do potencial de ação. Em geral, a progressão da anestesia está relacionada ao diâmetro, mielinização e velocidade da condução das fibras nervosas afetadas.

Clinicamente, a sequência da perda da função nervosa é:

1. Dor;
2. Temperatura;
3. Tato;
4. Propriocepção; e
5. Tono muscular esquelético.

O cloridrato de levobupivacaína promove redução no tempo de instalação da anestesia (menor latência no aparecimento do bloqueio motor), induz o bloqueio sensitivo e é menos cardiotóxico quando comparado à mistura racêmica, sendo dessa forma importante para os pacientes com função cardíaca comprometida.

Farmacocinética

Após a infusão intravenosa de doses equivalentes de levobupivacaína e bupivacaína, o “clearance” médio, o volume de distribuição, e os valores da meia-vida terminal da levobupivacaína e da bupivacaína foram similares.

Após a comparação das estimativas para a ASC e a C_max plasmáticas entre a levobupivacaína e a bupivacaína, em dois ensaios clínicos de Fase III, envolvendo a administração de curta duração de cada um dos agentes, concluiu-se que nem a exposição plasmática total ou a C_max diferiram entre os dois fármacos no intra-estudo. Os valores interestudo diferiram um pouco, provavelmente pelas diferenças de local da injeção, volume, e a dose total administrada em cada um dos estudos. Esses dados sugerem que a levobupivacaína e a bupivacaína têm perfil farmacocinético similar. Os dados farmacocinéticos dos dois estudos de Fase III são apresentados na tabela 2.

Para as concentrações 0,5% e 0,75% de levobupivacaína, administradas por via epidural nas doses de 75 mg e 112,5 mg respectivamente, a Cmax média e a ASC0-24 da levobupivacaína foram aproximadamente proporcionais à dose. Do mesmo modo, as concentrações de 0,25% e 0,5% de levobupivacaína usadas para o bloqueio do plexo braquial, em doses de 1 mg/kg e 2 mg/kg respectivamente, a Cmax média e a ASC0-24 da levobupivacaína foram aproximadamente doserelacionadas.

Tabela 1 – Valores dos parâmetros farmacocinéticos da levobupivacaína após administração de 40 mg de levobupivacaína, e aqueles da bupivacaína racêmica, R(+)- e enantiômero S(-)-, após administração intravenosa de 40 mg de bupivacaína em voluntários sadios (média±SD)

Tabela 2 – Valores dos parâmetros farmacocinéticos da levobupivacaína e bupivacaína após administração dosrespectivos fármacos por via epidural e por bloqueio do plexo braquial

Absorção

A concentração plasmática da levobupivacaína, após administração terapêutica, depende da dose e também da via de administração, porque a absorção do local da administração é afetada pela vascularização do tecido, e pela presença ou ausência de epinefrina na solução anestésica. Uma concentração de epinefrina diluída (1:200.000 ou 5 µg/mL) geralmente reduz o índice de absorção e o pico da concentração plasmática da levobupivacaína, permitindo o uso de doses totais moderadamente maiores e, algumas vezes, prolongando a duração da ação.

Doses de até 150 mg, administradas por via epidural, para cirurgia (outra que cesariana) resultaram em valores de Cmax médio de até 0,79 µg/mL.

Os níveis de pico no sangue foram alcançados aproximadamente em 30 minutos após a administração epidural. Em cirurgia eletiva cesariana, doses de até 150 mg resultaram em níveis de Cmax médio de até 1,2 µg/ml.

Distribuição

A ligação da levobupivacaína às proteínas plasmáticas, avaliada in vitro, foi >97% nas concentrações entre 0,1 e 1,0 µg/mL. A associação da levobupivacaína com células sanguíneas humanas foi muito baixa (0% – 2%) entre as concentrações de 0,01 a 1,0 µg/mL, e aumentou até 32% com 10 µg/ mL.

O volume de distribuição da levobupivacaína, após administração intravenosa, foi de 67 litros.

Metabolismo

A levobupivacaína é extensivamente metabolizada, encontrando-se levobupivacaína inalterada na urina ou fezes. Estudos in vitro, usando levobupivacaína marcada com C14, mostraram que as isoformas de CYP3A4 e CYP1A2 mediam o metabolismo da levobupivacaína para desbutil-levobupivacaína e 3-hidroxi-levobupivacaína, respectivamente. In vivo, a 3- hidroxi-levobupivacaína parece sofrer nova transformação para conjugados glicuronídeos e sulfatos. A inversão metabólica da levobupivacaína para R (+)-bupivacaína não foi evidente, tanto in vitro como in vivo.

Eliminação

Após administração intravenosa, a recuperação da levobupivacaína marcada foi essencialmente quantitativa, recuperandose um total médio de cerca 95% na urina e fezes, em 48 horas. Destes 95%, cerca de 71% foi na urina e 24% nas fezes. A meia-vida média de eliminação do total da radioatividade no plasma foi de 3,3 horas. O “clearance” médio e a meia-vida terminal da levobupivacaína, após infusão intravenosa, foi de 39 litros/hora e 1,3 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idosos

Os limitados dados disponíveis indicam que enquanto existem diferenças no Tmax, Cmax e a ASC em relação à idade (entre grupos de idade de < 65, 65 – 75 e > 75 anos), essas diferenças são pequenas e variam dependendo do local de administração.

Sexo

O pequeno número de indivíduos nos grupos masculino e feminino e as diferentes vias de administração (os dados não puderam ser reunidos) nos diferentes estudos, não permitiram estabelecer as diferenças nos sexos, em relação a farmacocinética da levobupivacaína.

Pacientes Pediátricos

Não há dados disponíveis de farmacocinética da levobupivacaína na população pediátrica.

Relação Materno/Fetal

A relação da concentração venosa umbilical e materna variou de 0,252 a 0,303 após a administração epidural de levobupivacaína no procedimento cesariano. Esses dados estão na faixa observada normalmente para a bupivacaína.

Amamentação

Sabe-se que alguns fármacos anestésicos locais são excretados no leite humano, portanto, deve-se ter cautela quando administrados a mulheres em período de amamentação.

Não existem ainda estudos sobre a excreção da levobupivacaína e seus metabólitos no leite humano.

Insuficiência Renal

Não foram conduzidos estudos especiais em pacientes com insuficiência renal. A levobupivacaína inalterada não é excretada na urina. Embora não exista evidência sobre o acúmulo de levobupivacaína em pacientes com insuficiência renal, alguns de seus metabólitos podem acumular-se por serem excretados primariamente pelos rins.

Insuficiência Hepática

Não foram conduzidos estudos especiais em pacientes com insuficiência hepática. A levobupivacaína é eliminada primariamente pelo metabolismo hepático e mudanças na função hepática podem levar a consequências significativas.

A levobupivacaína deverá ser usada com cautela em pacientes com doença hepática grave, podendo haver necessidade da diminuição das doses repetidas, devido à demora na eliminação.

Farmacodinâmica

O Cloridrato de Levobupivacaína + Hemitartarato de Epinefrina tem as mesmas propriedades farmacodinâmicas de outros anestésicos locais. A absorção sistêmica dos anestésicos locais pode produzir efeitos nos sistemas nervoso central e cardiovascular. Nas concentrações sanguíneas obtidas com doses terapêuticas, foram relatadas mudanças na condução cardíaca, excitabilidade, capacidade de refração, contratilidade e na resistência vascular periférica. As concentrações sanguíneas tóxicas deprimem a condução cardíaca e a excitabilidade, podendo levar a um bloqueio atrioventricular, arritmia ventricular e parada cardíaca, resultando às vezes em óbito. Também, a contratilidade do miocárdio é diminuída e ocorre vasodilatação periférica, levando a uma diminuição do débito cardíaco e da pressão arterial.

Após a absorção sistêmica, os anestésicos locais podem produzir estímulo no sistema nervoso central, depressão ou ambos.

O estímulo aparente no sistema nervoso central normalmente manifesta-se por agitação, tremores, calafrios, podendo evoluir para convulsão. Na fase final, a depressão do sistema nervoso central pode evoluir para o coma e parada cardiorrespiratória.

Contudo, os anestésicos locais têm seu primeiro efeito depressivo na medula e em centros superiores. O estágio depressivo poderá ocorrer sem um estágio de excitação anterior.

Em estudos farmacológicos não clínicos, comparando-se a levobupivacaína e a bupivacaína em espécies animais, a toxicidade cardíaca e no sistema nervoso central da levobupivacaína foi menor que a da bupivacaína. Foram observados efeitos arritmogênicos em animais, com doses maiores de levobupivacaína que de bupivacaína. Não estão disponíveis dados comparativos da dificuldade de ressuscitação da arritmia induzida com levobupivacaína e bupivacaína.

A toxicidade do sistema nervoso central ocorreu com ambos os fármacos em doses mais baixas e em concentrações plasmáticas menores que as doses e concentrações plasmáticas associadas com a cardiotoxicidade. Em dois estudos com infusão intravenosa em carneiro consciente, as doses convulsivas de levobupivacaína foram significativamente mais altas do que da bupivacaína. Após repetidas administrações intravenosas em bolus, as doses convulsivas médias (± SD) para a levobupivacaína e a bupivacaína foram 9,7 (7,9) mg/kg e 6,1 (3,4) mg/kg, respectivamente. As concentrações séricas totais medianas associadas foram de 3,2 µg/mL e 1,6 µg/mL.

Em um segundo estudo, após a infusão intravenosa de 3 minutos, a dose média convulsivante (95% CI) para levobupivacaína foi 101 mg (87 – 116 mg) e para a bupivacaína 79 mg (72 – 87).

Foi planejado um estudo em voluntários, no intuito de avaliar os efeitos da levobupivacaína e bupivacaína no EEG, após dose intravenosa de 40 mg, dose esta que estaria abaixo do potencial para causar sintomas no sistema nervoso central. Neste estudo, a levobupivacaína diminuiu o ritmo das ondas α nas regiões parietal, temporal e occipital, mas em extensão menor que a bupivacaína. A levobupivacaína não tem efeito no ritmo alfa rápido nas regiões frontal e central, nem produz o aumento no ritmo teta observado em alguns eletrodos após a administração de bupivacaína.

Em outro estudo, 14 voluntários receberam infusões de levobupivacaína ou bupivacaína, intravenosamente, até que significativos sintomas no SNC ocorreram (dormência na língua, escotomas, zumbido no ouvido, vertigem, visão turva ou contração muscular). A dose média na qual os sintomas do SNC ocorreram foi 56 mg (variando de 17,5 a 150 mg) para a levobupivacaína e 48 mg variando de 22,5 a 110 mg) para a bupivacaína; esta diferença não tem significância estatística. Os pontos finais primários do estudo foram a contratilidade cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos padrões. Embora algumas diferenças pudessem ser observadas entre os tratamentos, a relevância clínica é desconhecida.

Em outro estudo, 22 voluntários sadios receberam infusão intravenosa de bupivacaína para estabelecer a dose máxima individual tolerada baseando-se nos sintomas do SNC. Os voluntários receberam aleatoriamente levobupivacaína ou bupivacaína em doses predefinidas (30 a 122 mg). Na segunda infusão dessas doses, 10 a 11 voluntários da bupivacaína tiveram sintomas de SNC, comparativamente com 6 a 11 voluntários da levobupivacaína. Os pontos finais primários, que foram a dispersão QT e duração QRS, não foram diferentes entre os tratamentos.

Administração Central

Administração Epidural em Cesariana

Em um estudo comparativo, duplo-cego, aleatório, a levobupivacaína e a bupivacaína 0,5% foram avaliadas para bloqueio epidural em 62 pacientes submetidas à cesariana.

O tempo médio (±SD) para o bloqueio sensorial medido em T₄ a T₆ foi 10 ± 8 minutos para a levobupivacaína e 6 ± 4 minutos para a bupivacaína, respectivamente. A duração média de bloqueio sensorial e motor foi 8 ± 1 e 4 ± 1 hora para a levobupivacaína e 7 ± 1 e 4 ± 1 hora para a bupivacaína, respectivamente. Noventa e quatro por cento dos pacientes que receberam levobupivacaína e 100% dos que receberam a bupivacaína alcançaram um bloqueio adequado para a cirurgia.

Em um segundo estudo controlado de bupivacaína, em cesariana, envolvendo 62 pacientes, o tempo médio para o início do bloqueio sensorial T₄ a T₆ para a levobupivacaína e a bupivacaína foi de 10 ± 7 minutos e 9 ± 7 minutos, respectivamente, com 94% das pacientes da levobupivacaína e 91% das pacientes da bupivacaína alcançando bloqueio bilateral adequado para a cirurgia. O tempo médio para a regressão completa do bloqueio sensorial foi 8 ± 2 horas, para os dois tratamentos.

Administração Epidural durante Trabalho de Parto e Parto

A levobupivacaína 0,25% foi avaliada com injeções intermitentes via cateter epidural em 68 pacientes durante o parto em ensaio comparativo aleatório, duplo cego, com a bupivacaína 0,25%. A duração média do alívio da dor no grupo das pacientes que receberam levobupivacaína 0,25%, e que sentiram alívio, foi de 49 minutos; as pacientes que receberam bupivacaína tiveram alívio em 51 minutos.

Após a administração da dose total, 94% das pacientes que receberam levobupivacaína e 92% das pacientes que receberam bupivacaína sentiram alívio da dor.

Administração Epidural para Cirurgia

As concentrações de 0,5% e 0,75% de levobupivacaína administradas por injeção epidural foram avaliadas em 85 pacientes submetidos a cirurgia do membro inferior ou cirurgia abdominal maior em um estudo comparativo aleatório, duplo cego com a bupivacaína. A anestesia suficiente para a cirurgia foi alcançada em quase todos os pacientes, em cada um dos tratamentos. Em pacientes submetidos à cirurgia abdominal, o tempo médio (± SD) para o início do bloqueio sensorial foi 14±6 minutos para a levobupivacaína e 14±10 minutos para a bupivacaína.

Em relação à duração de bloqueio, o tempo para a completa regressão foi de 551±88 minutos para a levobupivacaína e 506±71 minutos para a bupivacaína.

Controle da Dor Pós-Operatória

O controle da dor pós-operatória foi avaliado em 258 pacientes, em 3 estudos, incluindo um estudo de variação da dose e 2 estudos de levobupivacaína combinado com fentanila ou clonidina epidural. O estudo da variação da dose avaliou a levobupivacaína em concentrações de 0,0625%, 0,125%, e 0,25% de levobupivacaína em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica. A concentração mais alta foi significativamente mais efetiva do que as duas outras concentrações. Os estudos com a levobupivacaína combinada no controle da dor pós-operatória, foram realizados em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica maior com levobupivacaína 0,125% combinado com 4 µg/ml de fentanila, e levobupivacaína 0,125% combinado com 50 mg/hora de clonidina. Nestes estudos, a variável de eficácia foi o tempo que os pacientes solicitaram analgésicos durante as 24 horas do período da infusão epidural. Em ambos os estudos, o tratamento combinado teve melhor desempenho no controle da dor do que o realizado somente com a clonidina, ou opioide ou com o anestésico local.

Administração no Nervo Periférico

A levobupivacaína foi avaliada em relação à sua eficácia anestésica quando usado como bloqueio do nervo periférico. Esses ensaios clínicos incluem o plexo braquial (pela via supraclavicular), estudos de anestesia por infiltração (para correção de hérnia inguinal) e estudos de bloqueio peribulbar.

Bloqueio Plexo Braquial

A levobupivacaína 0,25% e 0,5% foi comparada com a bupivacaína 0,5% em 75 pacientes que receberam bloqueio do plexo braquial (supraclavicular) para cirurgia eletiva. No grupo tratado com levobupivacaína 0,25%, 68% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório e no grupo tratado com levobupivacaína 0,5%, 81% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório para a cirurgia. No grupo tratado com bupivacaína 0,5%, 74% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório para a cirurgia.

Anestesia Infiltrativa

A levobupivacaína 0,25% foi avaliada em 68 pacientes, em 2 ensaios clínicos controlados, aleatórios, duplo-cego, com bupivacaína, para anestesia por infiltração durante a cirurgia e para o controle da dor pós-operatória em pacientes submetidos à correção de hérnia inguinal. Não foram observadas diferenças claras entre os tratamentos.

Bloqueio Peribulbar

Foram conduzidos e avaliados dois ensaios clínicos com levobupivacaína 0,75% e bupivacaína 0,75%, em 110 pacientes por anestesia de bloqueio peribulbar em cirurgia oftálmica do segmento anterior, incluindo catarata, glaucoma, e cirurgia de enxerto, e para controle da dor pós-operatória. No primeiro estudo, a injeção de 10 mL de levobupivacaína ou bupivacaína 0,75% mostrou bloqueio adequado para a cirurgia em tempo médio de 10 minutos. No segundo estudo, uma dose de 5 mL de levobupivacaína ou bupivacaína 0,75%, injetada com uma técnica mais parecida com bloqueio retrobulbar, resultou em tempo médio para adequar o bloqueio em 2 minutos, em ambos os tratamentos. A dor pós-operatória foi relatada em menos de 10% dos pacientes.

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