Cloridrato De Ivabradina Torrent 7,5mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Para as diferentes doses, comprimidos revestidos de Cloridrato de Ivabradina contendo 5mg e 7,5 mg estão disponíveis.

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, duas vezes ao dia, isto é, uma vez pela manhã e outra à noite durante as refeições.

Tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável

É recomendado que a decisão de iniciar tratamento ou titulação de dose ocorra com a disponibilidade da medição seriada da frequência cardíaca, ECG ou monitoramento ambulatorial de 24h.

A dose inicial de Cloridrato de Ivabradina não deve exceder 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com idade abaixo de 75 anos. Após três ou quatro semanas de tratamento, se o paciente ainda for sintomático, se a dose inicial for bem tolerada e se frequência cardíaca em repouso permanecer acima de 60 bpm, a dose pode ser aumentada para a próxima dosagem em pacientes recebendo 2,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia. A dose de manutenção não deve exceder 7,5mg duas vezes ao dia.

Se não existir melhora nos sintomas da angina no período de 3 meses após o início do tratamento, a terapia com Cloridrato de Ivabradina deve ser descontinuada.

Em adição, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se existir apenas resposta sintomática limitada e quando não há redução clínica relevante na frequência cardíaca em repouso dentro de 3 meses.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm), ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para baixo, incluindo a menor dose de 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia). Após a redução da dose, a frequência cardíaca deve ser monitorada. O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50 bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem apesar da redução da dosagem.

Tratamento da insuficiência cardíaca

O tratamento deve ser iniciado somente em pacientes com insuficiência cardíaca estável. Recomenda-se que o médico tenha experiência no tratamento da insuficiência cardíaca crônica.

A dose inicial usualmente recomendada de Cloridrato de Ivabradina é de 5 mg duas vezes ao dia. Após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia se a frequência cardíaca de repouso está persistentemente acima de 60 bpm ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia), se a frequência cardíaca de repouso está persistentemente abaixo de 50 bpm ou em caso de sintomas relacionados a bradicardia como tonturas, fadiga ou hipotensão. Se a frequência cardíaca está entre 50bpm e 60 bpm, a dose de 5mg duas vezes ao dia deve ser mantida.

Se durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm) ou se o paciente apresentar sintomas relacionados a bradicardia, a dose deve ser titulada para baixo para a próxima dose mais baixa em pacientes recebendo 7,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia.

Se a frequência cardíaca no repouso aumentar persistentemente acima de 60 batimentos por minuto, a dose pode ser aumentada para a dose superior mais próxima nos pacientes recebendo 2,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50bpm ou se os sintomas de bradicardia persistirem.

População Especial

Pacientes Idosos

Em pacientes com 75 anos ou mais, uma dose inicial mais baixa deve ser considerada para esses pacientes (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) antes da titulação da dose, se necessário.

Pacientes com disfunção renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal e clearance da creatinina acima de 15 mL/min.

Não existem dados disponíveis em pacientes com clearance da creatinina inferior a 15 mL/min. O Cloridrato de Ivabradina deve ser, portanto, utilizada com precaução nesta população.

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática leve. O Cloridrato de Ivabradina deve ser utilizada com precaução nos pacientes portadores de disfunção hepática moderada. O Cloridrato de Ivabradina está contraindicada nos pacientes portadores de insuficiência hepática grave, uma vez que não foi estudada nessa população e um grande aumento na exposição sistêmica é previsível.

População Pediátrica

A eficácia e segurança do Cloridrato de Ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crônica em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Precauções Especiais

Ausência de benefício nos desfechos clínicos em pacientes com angina pectoris crônica estável sintomática. Cloridrato de Ivabradina é indicada apenas para o tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável uma vez que o Cloridrato de Ivabradina não apresenta benefícios nos desfechos cardiovasculares (ex. infarto do miocárdio ou morte cardiovascular).

Medições da frequência cardíaca

Uma vez que a frequência cardíaca pode flutuar consideravelmente com o passar do tempo, a medição seriada da frequência cardíaca, ECG ou monitoramento ambulatorial de 24h devem ser considerados na determinação da frequência cardíaca em repouso antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Ivabradina ou em pacientes em tratamento com o Cloridrato de Ivabradina onde a titulação é considerada. Isto também se aplica a pacientes com frequência cardíaca baixa, em particular quando a frequência cardíaca tem um decréscimo para abaixo de 50bpm, ou após a redução da dose.

Arritmias cardíacas

O Cloridrato de Ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e provavelmente perde sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (ex: taquicardia ventricular ou supraventricular). Portanto, o Cloridrato de Ivabradina não é recomendada em pacientes com fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interferem no funcionamento do nódulo sinusal.

Em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina o risco de desenvolvimento de fibrilação atrial é aumentado. Fibrilação atrial tem sido mais comum em pacientes que fazem uso concomitante de amiodarona ou potentes antiarrítmicos classe I.

Recomenda-se a monitorização clínica regular dos pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina para ocorrência da fibrilação atrial (persistente ou paroxística), que deve também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado (por exemplo, em casos de angina exacerbada, palpitações e pulso irregular).

Pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da fibrilação atrial e dever ser advertidos a entrar em contato com o médico caso estes sintomas ocorram.

Se a fibrilação atrial se desenvolver durante o tratamento, o balanço do risco/benefício do tratamento continuado com o Cloridrato de Ivabradina deve ser cuidadosamente reconsiderado.

Pacientes insuficientes cardíacos crônicos com defeitos na condução intraventricular (bloqueio do ramo esquerdo, bloqueio do ramo direito) e com dissincronia ventricular devem ser cuidadosamente monitorados.

Uso em pacientes com um bloqueio átrio-ventricular de 2° grau

O Cloridrato de Ivabradina não é recomendada em pacientes com bloqueio átrio-ventricular de 2° grau.

Uso em pacientes que apresentam baixa frequência cardíaca

O Cloridrato de Ivabradina não deve ser iniciada em pacientes que possuem frequência cardíaca em repouso inferior a 70 bpm antes do início do tratamento.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente para menos de 50 bpm ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia, tais como, tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deverá ser titulada para baixo ou o tratamento descontinuado se a frequência cardíaca abaixo de 50 bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem.

Associação com os bloqueadores dos canais de cálcio

A utilização concomitante do Cloridrato de Ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio que reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamil ou diltiazem é contraindicada. Nenhuma questão de segurança foi levantada com a associação do Cloridrato de Ivabradina com nitratos e bloqueadores dos canais do cálcio diidropiridínicos, tal como o anlodipino. A eficácia adicional do Cloridrato de Ivabradina em associação com os bloqueadores dos canais do cálcio diidropiridínicos não foi estabelecida.

Insuficiência cardíaca crônica

Insuficiência cardíaca deve ser estável antes de se considerar o tratamento com Cloridrato de Ivabradina. Cloridrato de Ivabradina deve ser usada com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA IV, devido à quantidade limitada de dados nesta população.

Acidente vascular cerebral (AVC)

O uso do Cloridrato de Ivabradina não é recomendado imediatamente após um AVC uma vez que não existem dados disponíveis nessa situação.

Função visual

O Cloridrato de Ivabradina influencia a função da retina. Não existe evidência de um efeito tóxico do tratamento a longo prazo com Cloridrato de Ivabradina na retina. A interrupção do tratamento deve ser considerada se ocorrer alguma deterioração inesperada da função visual. Recomenda-se precaução em pacientes com retinite pigmentosa.

Pacientes com hipotensão

Os dados disponíveis são limitados em pacientes com hipotensão leve a moderada, portanto, o Cloridrato de Ivabradina deve ser utilizada com cautela nestes pacientes. O Cloridrato de Ivabradina é contraindicada nos pacientes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg)

Fibrilação atrial - Arritmias cardíacas

Não existe evidência de risco de bradicardia (excessiva) no retorno do ritmo sinusal quando a cardioversão farmacológica é iniciada em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina. Entretanto, em razão da ausência de dados extensos, a cardioversão elétrica não urgente, deve ser considerada 24 horas após a última dose de Cloridrato de Ivabradina.

Uso em pacientes que apresentam síndrome do intervalo QT congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT.

A utilização do Cloridrato de Ivabradina deve ser evitada nos pacientes que apresentam síndrome do intervalo QT congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT. Se a associação for necessária, um estreito monitoramento cardíaco deverá ser realizado.

A diminuição da frequência cardíaca, como a causada pelo Cloridrato de Ivabradina, pode exacerbar o prolongamento do intervalo QT, o que pode dar origem a arritmias graves, em particular torsades de pointes.

Pacientes hipertensos que requerem modificações no tratamento da pressão arterial

No estudo SHIFT, mais pacientes apresentaram episódios de aumento da pressão arterial quando tratados com Cloridrato de Ivabradina (7,1%) comparado com os pacientes tratados com placebo (6,1%). Esses episódios ocorreram mais frequentemente logo após a modificação do tratamento da pressão arterial, foram transitórios e não afetaram o efeito do tratamento com Cloridrato de Ivabradina. Quando forem feitas modificações no tratamento de pacientes insuficientes cardíacos crônicos tratados com Cloridrato de Ivabradina, a pressão arterial deve ser monitorada em intervalos apropriados.

Excipientes

Uma vez que os comprimidos contém lactose, pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência de lactase ou má absorção da glicose-galactose não devem utilizar esse medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Um estudo específico destinado a avaliar a influência do Cloridrato de Ivabradina sobre a capacidade de condução de automóveis foi realizado em voluntários saudáveis onde não foi evidenciada qualquer alteração da capacidade de condução. Entretanto, na experiência pós comercialização, casos de comprometimento da capacidade de condução devido a sintomas visuais têm sido notificados. O Cloridrato de Ivabradina pode causar fenômenos luminosos transitórios que consistem principalmente em fosfenos. A possível ocorrência destes fenômenos luminosos deve ser levada em consideração durante a condução de veículos ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações súbitas na intensidade da luz, especialmente quando se dirige à noite.

Cloridrato de Ivabradina não tem influência sobre a capacidade de operar máquinas.

Mulheres em idade fértil

As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados ou quantidade limitada de dados sobre a utilização do Cloridrato de Ivabradina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Esses estudos demonstraram efeitos embriotóxicos e teratogênicos. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, o uso do Cloridrato de Ivabradina está contraindicado durante a gravidez.

Categoria C: Este medicamento não dever utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Estudos em animais indicam que o Cloridrato de Ivabradina é excretada no leite. Portanto, o uso do Cloridrato de Ivabradina está contraindicado durante a amamentação.

As mulheres que precisam de tratamento com o Cloridrato de Ivabradina devem parar de amamentar, e escolher outra maneira para alimentar a criança.

Fertilidade

Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito na fertilidade de machos e fêmeas.

Resumo do perfil de segurança

O Cloridrato de Ivabradina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 45.000 pacientes.

As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso do Cloridrato de Ivabradina, fenômenos luminosos (fosfenos) e bradicardia, são dose-dependentes e estão relacionados ao efeito farmacológico do medicamento.

Tabela com lista de reações adversas

As seguintes reações adversas foram relatadas durante os estudos clínicos e estão categorizadas usando a seguinte frequência:

• Reações muito comuns (>1/10);
• Reações comuns (>1/100 e 1.000 e 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistema de Órgãos	Frequência	Termo Preferido
Alteração do sistema sanguíneo e linfático	Incomum	Eosinofilia
Alterações do metabolismo e nutricionais	Incomum	Hiperuricemia
Alterações do sistema nervoso	Comum	Dor de cabeça, geralmente durante o primeiro mês de tratamento
		Tonturas, possivelmente relacionadas a bradicardia
	Incomum*	Síncope, possivelmente relacionada a bradicardia
Alterações Visuais	Muito comum	Fenômeno luminoso (fosfenos)
	Comum	Visão Turva
	Incomum*	Diplopia
		Alteração Visual
Alterações do ouvido ou labirinto	Incomum	Vertigem
Alterações Cardíacas	Comum	Bradicardia
		Bloqueio átrio-ventricular de 1° grau (intervalo PQ prolongado no ECG)
		Extra-sístoles ventricular
		Fibrilação atrial
	Incomum	Palpitações, extra-sístoles supraventriculares
	Muito rara	Bloqueio átrio-ventricular de 2° grau e 3º grau
		Síndrome do nó sinoatrial
Alterações vasculares	Comum	Pressão arterial não controlada
	Incomum*	Hipotensão, possivelmente relacionada a bradicardia
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino	Incomum	Dispneia
Alterações gastrointestinais	Incomum	Náusea
		Constipação
		Diarreia
		Dor abdominal*
Alterações da pele e tecido subcutâneo	Incomum*	Angioedema
		Erupção cutânea
	Rara*	Eritema
		Prurido
		Urticária
Alterações do tecido conjuntivo e músculo esquelético	Incomum	Cãimbras musculares
Alterações gerais e condições do local de administração	Incomum*	Astenia, possivelmente relacionada a bradicardia
		Fadiga, possivelmente relacionada a bradicardia
	Rara*	Mal-estar geral, possivelmente relacionado a bradicardia
Investigacionais	Incomum	Creatinina elevada no sangue
		ECG com intervalo QT prolongado

*Frequência calculada a partir de relatos espontâneos de eventos adversos detectados em ensaios clínicos.

Descrição de determinadas reações adversas

Fenômenos luminosos (fosfenos) foram relatados por 14,5 % dos pacientes, descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São geralmente desencadeados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos podem também ser descritos como um halo, imagem decomposta (efeito estroboscópico ou caleidoscópico), luzes coloridas e brilhantes, ou imagens múltiplas (persistência retinal). O aparecimento dos fosfenos ocorre geralmente durante os dois primeiros meses de tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente. Os fosfenos foram geralmente reportados como sendo de intensidade leve a moderada. Todos os fosfenos desapareceram durante ou após o tratamento, dos quais a maioria (77,5%) desapareceram durante o tratamento. Menos de 1 % dos pacientes modificaram sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.

Bradicardia foi reportada por 3,3% dos pacientes particularmente durante os primeiros 2 - 3 meses do início do tratamento. 0,5% dos pacientes apresentaram bradicardia grave igual ou inferior a 40 bpm.

No estudo SIGNIFY, a fibrilação atrial foi observada em 5.3% dos pacientes que estavam utilizando Cloridrato de Ivabradina comparado a 3.8% do grupo placebo. Numa análise conjunta de todas as fases II/III dos ensaios clínicos duplo-cego controlados com duração mínima de 3 meses incluindo mais de 40.000 pacientes, a incidência de fibrilação atrial em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina foi de 4.86% comparado a 4.08% no grupo controle, correspondendo a uma razão de 1.26, 95%IC [1.15-1.39].

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação risco-benefício do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed disponível no Portal da Anvisa.

Sintomas

A superdosagem pode provocar bradicardia grave e prolongada.

Tratamento

A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em local especializado. Em caso de bradicardia com baixa tolerância hemodinâmica deve ser considerado o tratamento sintomático incluindo medicamentos intravenosos beta estimulantes, tais como a isoprenalina. Pode ser instituída, se necessário, terapêutica com estimulação cardíaca elétrica provisória.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações Farmacodinâmicas

Associações não recomendadas

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

• Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
• Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

A associação do Cloridrato de Ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada, pois o prolongamento do intervalo QT pode ser potencializado pela redução da frequência cardíaca. Se a associação for necessária, um estreito monitoramento cardíaco deverá ser realizado.

Associações que necessitam de precauções de uso

• Diuréticos depletivos de potássio (diuréticos tiazídicos e diuréticos da alça): hipocalemia pode aumentar o risco de arritmias.

Como o Cloridrato de Ivabradina pode causar bradicardia, a combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator de predisposição para o aparecimento de arritmias graves, especialmente em pacientes com intervalo QT longo, de origem congênita ou induzido por uma substância.

Interações Farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

O Cloridrato de Ivabradina é metabolizada exclusivamente pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo.

O Cloridrato de Ivabradina demonstrou não influenciar o metabolismo e as concentrações plasmáticas dos outros substratos do CYP3A4 (sejam eles inibidores fracos, moderados ou fortes). Os inibidores e os indutores do CYP3A4 são susceptíveis de interagir com o Cloridrato de Ivabradina e influenciam o seu metabolismo e farmacocinética numa extensão clinicamente significativa.

Os estudos de interações medicamentosas estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina, enquanto que os indutores as diminuem. O aumento das concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina pode estar associado a um risco de bradicardia excessiva.

Associações contraindicadas

O uso concomitante de potentes inibidores do CYP3A4 tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona estão contraindicados.

Os potentes inibidores do CYP3A4, cetoconazol (200 mg uma vez ao dia) e josamicina (1 g duas vezes ao dia) aumentaram a exposição plasmática média do Cloridrato de Ivabradina em 7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4

Os estudos específicos de interação em voluntários saudáveis e pacientes demonstraram que a associação do Cloridrato de Ivabradina com os agentes redutores da frequência cardíaca, diltiazem ou verapamil, resultaram em um aumento da exposição ao Cloridrato de Ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes a ASC) e uma redução adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. A associação do Cloridrato de Ivabradina com estes medicamentos é contraindicada.

Associações que necessitam de precauções de uso

Inibidores moderados do CYP3A4

A associação do Cloridrato de Ivabradina com outros inibidores moderados do CYP3A4 (ex: fluconazol) pode ser considerada com a dose inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia, se a frequência cardíaca em repouso for superior a 70 bpm, com monitoramento da frequência cardíaca.

Indutores do CYP3A4

Os indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [Erva de São João]) podem reduzir a exposição do Cloridrato de Ivabradina e sua atividade. A associação de medicamentos indutores do CYP3A4 pode requerer um ajuste de dose do Cloridrato de Ivabradina. A associação de 10 mg de Cloridrato de Ivabradina duas vezes ao dia com o Hypericum perforatum reduziu à metade a ASC do Cloridrato de Ivabradina. O uso do Hypericum perforatum deve ser restrito durante o tratamento com o Cloridrato de Ivabradina.

Outras associações

Estudos específicos de interação demonstraram que não existe efeito clinicamente significativo dos seguintes medicamentos na farmacocinética e farmacodinâmica do Cloridrato de Ivabradina:

• Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da HMG CoA redutase (sinvastatina), bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos (anlodipino, lacidipina), digoxina e varfarina. Além disso, não houve qualquer efeito clinicamente significativo do Cloridrato de Ivabradina sobre a farmacocinética da sinvastatina, anlodipino, lacidipina, sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica da aspirina.

Em ensaios clínicos essenciais de fase III, os seguintes medicamentos foram rotineiramente associados ao Cloridrato de Ivabradina sem evidência de problemas de segurança:

• Inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, betabloqueadores, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitratos de ação curta e longa, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários.

População Pediátrica

Estudos de interação só foram conduzidos em adultos.

Associações não recomendadas

Suco de toranja (grapefruit)

A exposição ao Cloridrato de Ivabradina aumentou 2 vezes após a coadministração com suco de pomelo ou toranja (grapefruit). Portanto, a ingestão desse suco deve ser evitada durante o tratamento com o Cloridrato de Ivabradina.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia e segurança clínica

A eficácia antianginosa e anti-isquêmica do Cloridrato de Ivabradina foi avaliada em cinco estudos randomizados duplo-cego (três versus placebo, um versus atenolol e um versus anlodipino). Estes estudos incluíram um total de 4.111 pacientes portadores de angina pectoris crônica estável, sendo que 2617 pacientes receberam o Cloridrato de Ivabradina.

Cloridrato de Ivabradina 5mg duas vezes ao dia demonstrou ser efetiva nos parâmetros de teste de exercício dentro de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi confirmada na dose de 7,5 mg duas vezes ao dia.

Em particular, o benefício adicional em comparação a 5 mg duas vezes ao dia foi estabelecido em um estudo controlado-referência, versus atenolol:

• Duração total do exercício no vale aumentou em cerca de 1 minuto após um mês de tratamento com 5 mg duas vezes ao dia e ainda melhorou em quase 25 segundos após um período adicional de 3 meses com titulação forçada para 7,5 mg duas vezes ao dia. Neste estudo, os benefícios antianginosos e anti-isquêmicos do Cloridrato de Ivabradina foram confirmados em pacientes com 65 anos ou mais. A eficácia das doses de 5mg e 7,5 mg duas vezes ao dia foram consistentes em todos os estudos de parâmetros de teste de exercício (duração total do exercício, tempo para angina limitante, tempo para aparecimento de angina e tempo para depressão de 1mm do segmento ST) e foi associado a uma diminuição de cerca de 70% na taxa de crises de angina. O regime de administração de Cloridrato de Ivabradina duas vezes ao dia assegurou uma eficácia uniforme durante 24 horas.

Em um estudo randomizado placebo controlado envolvendo 889 pacientes, o Cloridrato de Ivabradina administrada em pacientes já fazendo uso de atenolol 50mg uma vez ao dia, mostrou eficácia adicional em todos os parâmetros dos testes de tolerância ao exercício (EET) no vale da atividade do medicamento (12h após administração oral).

Em um estudo randomizado placebo controlado envolvendo 725 pacientes, o Cloridrato de Ivabradina não demonstrou eficácia adicional quando administrada em pacientes já fazendo uso de anlodipino 10 mg uma vez ao dia no vale da atividade do medicamento (12h após administração oral) enquanto que uma eficácia adicional foi demonstrada no pico (3-4 horas após administração oral).

Em um estudo randomizado placebo controlado envolvendo 1277 pacientes, o Cloridrato de Ivabradina demonstrou uma eficácia adicional estatisticamente significativa na resposta ao tratamento (definida como uma diminuição de pelo menos 3 crises de angina por semana e / ou um aumento no tempo para depressão de 1 mm do segmento ST de pelo menos 60 s durante os testes de tolerância ao exercício (TTE)) em paciente que já utilizavam anlodipino 5 mg uma vez ao dia ou nifedipino GITS 30 mg uma vez ao dia na atividade do fármaco (12 horas após a ingestão oral de Cloridrato de Ivabradina) ao longo de um período de tratamento de 6 semanas (risco relativo = 1.3, IC 95% [1.0-1.7]; p = 0.012). O Cloridrato de Ivabradina não mostrou eficácia adicional nos parâmetros secundários do teste de tolerância ao exercício (ETT) na base da atividade do fármaco, enquanto que uma eficácia adicional foi mostrada no pico (3-4 horas após a ingestão oral de Cloridrato de Ivabradina).

A eficácia do Cloridrato de Ivabradina manteve-se plenamente ao longo dos 3 ou 4 meses do período de tratamento nos estudos de eficácia. Não houve nenhuma evidência de tolerância farmacológica (perda da eficácia) durante o tratamento e nem de fenômenos rebotes após a interrupção abrupta do tratamento. Os efeitos antianginosos e anti-isquêmicos do Cloridrato de Ivabradina foram associados a reduções dose-dependentes da frequência cardíaca e com uma diminuição significativa do produto frequência pressão (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica) em repouso e durante o exercício. Os efeitos na pressão arterial e na resistência vascular periférica foram menores e clinicamente não significativos.

A redução sustentada da frequência cardíaca foi demonstrada em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina por pelo menos um ano (n = 713). Nenhuma influência sobre o metabolismo glicídico ou lipídico foi observada.

A eficácia antianginosa e anti-isquêmica do Cloridrato de Ivabradina foi preservada em pacientes diabéticos (n=457), com um perfil de segurança semelhante à população geral.

Um grande estudo, BEAUTIFUL, foi conduzido em 10.917 pacientes com doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda (FEVE <40%), já tratados com terapêutica considerada ótima em que 86,9% dos pacientes que recebiam betabloqueadores. O principal critério de eficácia foi a composição de morte cardiovascular, hospitalização por infarto agudo do miocárdio ou hospitalização por aparecimento ou agravamento da insuficiência cardíaca. O estudo demonstrou não haver diferença na frequência de desfecho primário composto no grupo Cloridrato de Ivabradina em comparação ao grupo placebo (risco relativo Cloridrato de Ivabradina: placebo 1,00, p = 0,945).

Em um subgrupo post-hoc de pacientes com angina sintomática na randomização (n=1507), nenhum sinal de segurança foi identificado em relação à morte cardiovascular, hospitalização por infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca (Cloridrato de Ivabradina 12% versus placebo 15.5%, p=0,05).

Um grande estudo, SIGNIFY, foi realizado com 19102 pacientes com doença arterial coronariana e sem insuficiência cardíaca clínica (FEVE > 40%), associada à terapia otimizada. Um esquema terapêutico maior do que a posologia aprovada foi utilizada (dose inicial 7,5mg duas vezes ao dia (5mg duas vezes ao dia, se idade ≥ 75 anos) e titulação até 10mg duas vezes ao dia). O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal. O estudo não demostrou diferença na taxa do principal critério de eficácia (PCE) no grupo do Cloridrato de Ivabradina em comparação ao grupo placebo (risco relativo Cloridrato de Ivabradina/placebo 108, p=0197). Bradicardia foi reportada por 17,9% dos pacientes no grupo do Cloridrato de Ivabradina (2.1% no grupo placebo). Verapamil, diltiazem ou inibidores fortes da CYP3A4 foram recebidos por 7.1% dos pacientes durante o estudo.

Um pequeno aumento estatisticamente significante do PCE foi observado em um subgrupo pré-específico de pacientes com angina em CCS classe II ou superior na linha de base (n=12049) (taxas anuais 3.4% versus 2.9 %, risco relativo Cloridrato de Ivabradina/placebo 1.18, p=0.018), mas não no subgrupo da população geral dos pacientes com angina em CCS classe ≥I (n=14286) (risco relativo Cloridrato de Ivabradina/placebo 1.11, p=0.110). A dose maior que aprovada utilizada no estudo não explica completamente estes resultados.

O estudo SHIFT foi um grande estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego placebo controlado, conduzido em 6505 pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica estável (com duração ≥ 4 semanas:), classe NYHA II a IV, com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE ≤ 35%) e uma frequência cardíaca de repouso ≥ 70 bpm.

Os pacientes receberam o tratamento padrão, incluindo betabloqueadores (89%), inibidores da ECA e / ou antagonistas da angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e antagonistas da aldosterona (60%). No grupo de Cloridrato de Ivabradina, 67% dos pacientes foram tratados com 7,5 mg duas vezes ao dia. O tempo de acompanhamento médio foi de 22,9 meses. O tratamento com Cloridrato de Ivabradina foi associado com uma redução média da frequência cardíaca de 15 bpm a partir do valor base de 80 bpm. A diferença de frequência cardíaca entre Cloridrato de Ivabradina e placebo foi de 10,8 bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos 12 meses e de 8,3 bpm aos 24 meses.

O estudo demonstrou uma redução clinicamente e estatisticamente significativa do risco relativo de 18% na taxa de desfecho primário composto de mortalidade cardiovascular e hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,82, IC 95% [0,75; 0,90] - p <0,0001) evidente dentro de 3 meses do início do tratamento. A redução do risco absoluto foi de 4,2%. Os resultados no desfecho primário são motivados principalmente pelos desfechos da insuficiência cardíaca, hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto de 4,7%) e mortes por insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto de 1,1%).

Efeito do tratamento no desfecho primário composto, seus componentes e desfechos secundários

---	Cloridrato de Ivabradina (N=3241) n (%)	Placebo (N = 3264) n (%)	Risco Relativo [95% IC]	Valor de p
Composição dos desfechos primários	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82 [0.75;0.90]	<0.0001
Componentes da composição
Morte cardiovascular	449 (13.85)	491 (15.04)	0.91 [0.80;1.03]	0.128
Hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca	514 (15.86)	672 (20.59)	0.74 [0.66;0.83]	<0.0001
Outros desfechos secundários
Mortes por todas as causas	503 (15.52)	552 (16.91)	0.90 [0.80;1.02]	0.092
Morte por insuficiência cardíaca	113 (3.49)	151 (4.63)	0.74 [0.58;0.94]	0.014
Hospitalização por qualquer causa	1231 (37.98)	1356 (41.54)	0.89 [0.82;0.96]	0.003
Hospitalização por razões cardiovasculares	977 (30.15)	1122 (34.38)	0.85 [0.78;0.92]	0.0002

A redução no desfecho primário foi observada de forma consistente, independentemente de gênero, classe NYHA, etiologia da insuficiência cardíaca isquêmica ou não isquêmica e do histórico de diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de pacientes com frequência cardíaca ≥ 75 bpm (n = 4150), uma maior redução foi observada no desfecho primário composto de 24% (risco relativo: 0,76, IC 95% [0,68; 0,85] - p <0,0001) e para outros desfechos secundários, incluindo morte por todas as causas (risco relativo: 0,83, IC 95% [0,72; 0,96] - p = 0,0109) e morte cardiovascular (risco relativo: 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] - p = 0,0166). Neste subgrupo de pacientes, o perfil de segurança do Cloridrato de Ivabradina está em linha com a da população em geral.

Um efeito significativo foi observado no desfecho primário composto para a generalidade de pacientes recebendo terapia de betabloqueadores (risco relativo: 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). No subgrupo de pacientes com frequência cardíaca ≥ 75 bpm e na dose alvo recomendada de betabloqueador, nenhum benefício estatisticamente significativo foi observado no desfecho primário composto (risco relativo: 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) e outros desfechos secundários, incluindo hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,79, IC 95% [0,56; 1,10]) ou morte por insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Houve uma melhora significativa na classe NYHA nos últimos valores registrados, 887 (28%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina apresentaram melhora contra 776 (24%) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,001).

População pediátrica

Um estudo randomizado, duplo cego e controlado com placebo foi realizado em 116 pacientes pediátricos (17 pacientes [6-12 meses], 36 [1-3 anos] e 63 [3-18 anos]) com insuficiência cardíaca crônica (CHF) e cardiomiopatia dilatada (DCM) em cima do histórico de tratamento otimizado. 74 pacientes receberam Cloridrato de Ivabradina (proporção 2:1).

A dose inicial foi de 0,02 mg / kg duas vezes ao dia em subgrupos de idade 6-12 meses, 0,05 mg / kg duas vezes ao dia no subgrupo 1-3 anos e 3-18 anos <40 kg e 2,5 mg duas vezes ao dia no subgrupo 3 -18 anos e ≥ 40 kg. A dose foi adaptada de acordo com a resposta terapêutica com doses máximas duas vezes ao dia de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg e 15 mg, respectivamente. Neste estudo, o Cloridrato de Ivabradina foi administrada como formulação oral líquida ou comprimido, duas vezes ao dia. A ausência de diferença farmacocinética entre as 2 formulações foi mostrada em um estudo aberto randomizado de dois períodos em 24 voluntários adultos saudáveis.

Uma redução de 20% da frequência cardíaca, sem bradicardia, foi alcançada em 69,9% dos pacientes no grupo Cloridrato de Ivabradina versos 12,2% no grupo placebo durante o período de titulação de 2 a 8 semanas (relação de probabilidade: E = 17.24, IC 95% [5,91;50.30]).

As doses médias de Cloridrato de Ivabradina que permitiram alcançar uma redução da frequência cardíaca de reserva (HRR) 20% foram 0.13 ± 0.04 mg/kg duas vezes ao dia, 0.10 ± 0.04 mg/kg duas vezes ao dia e 4.1 ± 2.2 mg duas vezes ao dia nos subgrupos de idade 1-3 anos, 3-18 anos <40 kg e 3-18 anos ≥ 40 kg, respectivamente.

A Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) média aumentou de 31,8% para 45,3% em M012 no grupo Cloridrato de Ivabradina versos 35,4% para 42,3% no grupo placebo. Houve uma melhora na classe da NYHA em 37,7% dos pacientes com Cloridrato de Ivabradina versos 25,0% no grupo placebo. Essas melhorias não foram estatisticamente significativas.

O perfil de segurança, ao longo de um ano, foi semelhante ao descrito em pacientes adultos com ICC.

Os efeitos a longo prazo do Cloridrato de Ivabradina no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral, bem como a eficácia a longo prazo da terapia com Cloridrato de Ivabradina na infância para reduzir a morbidade cardiovascular e mortalidade, não foram estudados.

Referências Bibliográficas

Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-16. Tardif JC et al. Efficacy of Cloridrato de Ivabradina, a new selective If inhibitor compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart Journal (2005) 26, 2529-2536. Ruzyllo W et al.
Antianginal Efficacy and Safety of Ivabradine Compared with AmLodipine in Patients with Stable Effort Angina Pectoris. Drugs 2007; 67 (3): 393-405. Bescós L et al. Long-Term Safety and Efficacy of Ivabradine in Patients with Chronic Stable Angina. Cardiology 2007; 108: 387-396. Swedberg K. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Published online em www.thelancet.com, August 29th, 2010. Avaliação da eficácia anti-anginosa e segurança da administração oral de Cloridrato de Ivabradina em comparação com placebo sobre uma terapia base com um antagonista de cálcio (amLodipina ou nifedipina) em pacientes com angina pectoris estável (CL3-16257-068). Determinação da dose eficaz e segura de Cloridrato de Ivabradina em pacientes pediátricos de 6 meses a 18 anos de idade incompletos, que apresentam cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca crônica sintomática (CL2-16257-090).

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para humanos, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Os estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram nenhum efeito do Cloridrato de Ivabradina sobre a fertilidade de ratos de ambos os sexos. Quando as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogênese com exposições próximas às doses terapêuticas, observou-se uma maior incidência de fetos com defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no coelho.

Nos cães tratados pelo Cloridrato de Ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/dia) por um ano, alterações reversíveis da função retiniana foram observadas, mas não foram associadas a qualquer dano nas estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o efeito farmacológico do Cloridrato de Ivabradina relacionado com sua interação com a corrente I_h ativada por hiperpolarização na retina, que partilha extensa homologia com a corrente marca-passo cardíaca I_f.

Outros estudos de longo prazo com doses repetidas e de carcinogecidade revelaram nenhuma alteração clinicamente relevante.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: terapia cardíaca, outras preparações cardíacas, código ATC: C01EB17.

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Ivabradina é um puro agente redutor da frequência cardíaca, agindo através da inibição seletiva e específica da corrente marca-passo I_f que controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal sem efeito nos tempos de condução intra-atrial, atrioventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade miocárdica ou sobre a repolarização ventricular.

O Cloridrato de Ivabradina pode também interagir com a corrente retiniana I_h que se assemelha à corrente cardíaca I_f. Ela participa na resolução temporal do sistema visual, reduzindo a resposta da retina a estímulos de luz brilhante. Em circunstâncias desencadeantes (por exemplo, alterações repentinas da luminosidade), a inibição parcial da corrente Ih pelo Cloridrato de Ivabradina justifica os fenômenos luminosos que podem ser ocasionalmente apresentados pelos pacientes. Os fenômenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual.

Efeitos farmacodinâmicos

A principal propriedade farmacodinâmica do Cloridrato de Ivabradina no homem é uma redução dose-dependente específica na frequência cardíaca. A análise da redução da frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes ao dia, indica uma tendência para um efeito platô que é consistente com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo de 40 bpm.

Nas doses usualmente recomendadas, a redução da frequência cardíaca é de aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isso leva a uma redução do trabalho cardíaco e do consumo de oxigênio pelo miocárdio.

O Cloridrato de Ivabradina não influencia a condução intracardíaca, a contratilidade (sem efeito inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular:

• Nos estudos clínicos de eletrofisiologia, o Cloridrato de Ivabradina não teve efeito nos tempos de condução atrioventricular ou intraventricular ou sobre os intervalos QT corrigidos;
• Em pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda - FEVE entre 30 e 45 %), o Cloridrato de Ivabradina não apresentou qualquer influência deletéria sobre a FEVE.

Propriedades farmacocinéticas

Em condições fisiológicas, o Cloridrato de Ivabradina é rapidamente liberada dos comprimidos e é altamente solúvel em água (>10 mg/mL). O Cloridrato de Ivabradina é apresentada sob a forma do enantiômero S sem bioconversão demonstrada in vivo. O derivado N-demetilado do Cloridrato de Ivabradina foi identificado como o principal metabólito ativo em humanos.

Absorção e biodisponibilidade

A absorção do Cloridrato de Ivabradina é rápida e quase completamente absorvida após administração oral, com um pico de concentração plasmática alcançado em cerca de 1 hora em condição de jejum. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos é de cerca de 40%, devido ao efeito de primeira passagem no intestino e no fígado.

Os alimentos retardam a absorção em cerca de 1 hora e aumentam a exposição plasmática de 20 a 30 %. A ingestão dos comprimidos durante as refeições é recomendada a fim de diminuir a variabilidade intra-individual à exposição plasmática.

Distribuição

A ligação do Cloridrato de Ivabradina às proteínas plasmáticas é de cerca de 70 % e o volume de distribuição no estado de equilíbrio é próximo de 100 L nos pacientes. A concentração plasmática máxima após administração crônica da dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia é de 22 ng/mL (CV = 29 %). No estado de equilíbrio, a concentração plasmática média é de 10 ng/mL (CV = 38 %).

Biotransformação

O Cloridrato de Ivabradina é extensamente metabolizada pelo intestino e pelo fígado, através de um processo oxidativo que envolve exclusivamente o citocromo P 450 3A4 (CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado N-demetilado (S18982), com uma exposição de cerca de 40 % do composto original. O metabolismo desse metabólito ativo também envolve o CYP3A4. O Cloridrato de Ivabradina tem baixa afinidade pelo CYP3A4, não mostra indução ou inibição clinicamente relevante do CYP3A4 e, portanto não é provável que modifique o metabolismo ou as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4. Inversamente, potentes inibidores e indutores podem afetar substancialmente as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Ivabradina.

Eliminação

O Cloridrato de Ivabradina é eliminada com uma meia-vida plasmática principal de 2 horas (70-75 % da ASC) e uma meia-vida efetiva de 11 horas. O clearance total é de cerca de 400 mL/min e o clearance renal é de cerca de 70 mL/min. A excreção dos metabólitos ocorre a uma extensão semelhante, através das fezes e urina. Cerca de 4 % da dose oral é excretada sob a forma inalterada na urina.

Linearidade / Não Linearidade

A cinética do Cloridrato de Ivabradina é linear para as doses orais compreendidas entre 0,5 e 24 mg.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

Nenhuma diferença farmacocinética (ASC e C_max) foi observada entre os pacientes idosos (≥ 65 anos) ou muito idosos (≥ 75 anos) e a população em geral.

Pacientes com disfunção renal

O impacto da insuficiência renal (clearance da creatinina de 15 a 60 mL/min) sobre a farmacocinética do Cloridrato de Ivabradina é mínimo, em relação com a reduzida contribuição do clearance renal (cerca de 20 %) na eliminação total do Cloridrato de Ivabradina e de seu principal metabólito S18982.

Pacientes com disfunção hepática

Nos pacientes com disfunção hepática leve (escore de Child-Pugh até 7), a ASC não ligada do Cloridrato de Ivabradina e do principal metabólito ativo foram cerca de 20% superiores aos de indivíduos com função hepática normal. Os dados são insuficientes para tirar conclusões em pacientes com disfunção hepática moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática grave.

Pacientes pediáticos

Na população pediátrica, o perfil farmacocinético do Cloridrato de Ivabradina em pacientes com insuficiência cardíaca crônica de 6 meses a menores de 18 anos é semelhante à farmacocinética descrita em adultos, quando é aplicado um esquema de titulação baseado em idade e peso.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica (FC/FD)

A análise da relação FC/FD mostrou que a frequência cardíaca diminui quase linearmente com o aumento das concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina e do S18982 para doses até 15 a 20 mg duas vezes ao dia. Em doses mais elevadas, a diminuição da frequência cardíaca deixa de ser proporcional às concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina e tende a atingir um platô. Exposições elevadas ao Cloridrato de Ivabradina que podem ocorrer quando o Cloridrato de Ivabradina é administrada em associação com inibidores potentes da CYP3A4 podem resultar em uma diminuição excessiva da frequência cardíaca, embora este risco seja reduzido com inibidores moderados do CYP3A4. A relação FC/FD de Cloridrato de Ivabradina em pacientes com insuficiência cardíaca crônica pediátrica de 6 meses a menores de 18 anos é semelhante à relação FC/FD descrita em adultos.