Bula do Cloridrato de Idarrubicina

Cloridrato de Idarrubicina é um agente antimitótico e citotóxico comumente utilizado em combinação em regimes quimioterápicos com outros agentes citotóxicos em esquemas quimioterápicos.

Cloridrato de Idarrubicina é indicado para o tratamento das seguintes neoplasias:

• Leucemia não linfocítica aguda (LNLA) (também denominada muitas vezes por leucemia mieloide aguda (LMA)): em adultos para induzir remissão na terapia de primeira linha ou para induzir remissão em pacientes recidivantes ou resistentes.
• Leucemia linfocítica aguda (LLA): como tratamento de segunda linha em adultos e crianças.

Cloridrato de Idarrubicina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à idarrubicina ou a qualquer componente da fórmula, ou outras antraciclinas ou antracenedionas e àqueles pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave, a pacientes com insuficiência cardíaca grave ou que tenham tido infarto do miocárdio recentemente, a pacientes com arritmias graves, com mielossupressão persistente ou que já tenham feito tratamento anteriormente com dose cumulativa máxima com idarrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas.

Preparo da solução

Para a reconstituição, o conteúdo do frasco-ampola de 5 mg será dissolvido com 5 mL de água para injeção e o conteúdo do frasco-ampola de 10 mg, com 10 mL de água para injeção. A solução resultante é hipotônica. Vide procedimento de administração descrito adiante.

Administração

Cloridrato de Idarrubicina deve ser administrado somente por via intravenosa e a solução reconstituída será administrada através de um sistema de flebóclise conectado a um frasco de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose 5%. A duração da injeção deverá ser acima de 5-10 minutos. Uma injeção direta em push não é recomendada devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de retorno sanguíneo adequado à aspiração com a agulha.

Leucemia não linfocítica aguda (LNLA)/ Leucemia mieloide aguda (LMA)

Em adultos com LNLA e LMA a dose recomendada é de 12 mg/m2 por via intravenosa diariamente durante 3 dias, associada com citarabina. Outro esquema de dosagem, como agente isolado e associado, é de 8 mg/m2 por via intravenosa diariamente durante 5 dias.

Leucemia linfocítica aguda (LLA)

Como agente isolado, a dose recomendada na LLA em adultos é de 12 mg/m2 por via intravenosa diariamente durante 3 dias. Em crianças com LLA a dose recomendada como agente único intravenoso é de 10 mg/m2 diariamente durante 3 dias.

Modificação da Dose

Disfunção Hepática ou Renal

Embora nenhuma recomendação específica possa ser feita baseada nos limitados dados disponíveis de pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, reduções na dose devem ser consideradas em pacientes com níveis séricos de bilirrubina e/ou creatinina maiores que 2,0 mg %.

Cloridrato de Idarrubicina não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática e/ou renal grave.

Medidas de Proteção

O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa para tornar mínimo o risco de formação de aerossol durante a reconstituição:

• Cuidado particular deverá ser tomado quando a agulha for inserida.

A inalação de qualquer aerossol produzido durante a reconstituição deve ser evitada.

As seguintes recomendações de proteção são fornecidas devido à natureza tóxica da substância:

• O pessoal deve ser treinado em boas técnicas de reconstituição e manuseio.
• Profissionais grávidas que manipulam este medicamento devem ser excluídas do trabalho.
• Pessoal manuseando Cloridrato de Idarrubicina deve utilizar equipamentos de proteção: óculos de proteção, avental e luvas e máscaras descartáveis.
• Uma área designada deve ser definida para reconstituição (preferencialmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente, descartável, recoberto com plástico na parte posterior.
• Todos os itens utilizados na reconstituição, administração ou limpeza, inclusive luvas, devem ser descartados em sacos para resíduos de alto risco e destinados a incineração por altas temperaturas.
• Respingos ou vazamentos devem ser tratados com solução diluída de hipoclorito de sódio (1% de cloro disponível), de preferência por adsorção e, depois, água.
• Todo material de limpeza deve ser descartado conforme indicado acima. - O contato acidental com pele ou olhos deve ser tratado imediatamente através de copiosa lavagem com água, ou água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio; deve-se proporcionar atenção médica.
• No caso de contato com os olhos, levante a pálpebra e lave o olho afetado com quantidade abundante de água por 15 minutos. Então procure um médico para que seja feita uma avaliação.
• Sempre lave as mãos após remoção das luvas.
• Despreze qualquer solução não utilizada.

Incompatibilidades

A idarrubicina não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer solução de pH alcalino deve ser evitado, pois resultará em degradação do fármaco. A idarrubicina não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode levar à precipitação.

Estabilidade da solução reconstituída

A solução obtida após reconstituição pode ser conservada até 48 horas entre 2 e 8°C ou até 24 horas a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Dose Omitida

Como Cloridrato de Idarrubicina é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar e ambulatórios especializados, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Doses muito altas de idarrubicina podem causar toxicidade miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 1 ou 2 semanas. Insuficiência cardíaca tardia foi observada com as antraciclinas alguns meses após a superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A idarrubicina é um potente mielossupressor e esquemas combinados de quimioterapia que contêm outros agentes com ação similar podem levar à toxicidade aditiva, especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais. O uso de idarrubicina em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento.

Alterações na função hepática ou renal induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou toxicidade da idarrubicina.

Um efeito mielossupressor aditivo pode ocorrer quando radioterapia é administrada concomitantemente ou dentro de 2 a 3 semanas antes do tratamento com idarrubicina.

Resultados de Eficácia

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Leucemia não Linfocítica Aguda ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA) - Adultos e Crianças

O resultado de 3 estudos em paciente com leucemia aguda tem indicado que idarrubicina compara-se favoravelmente com daunorrubicina quando cada um foi administrado em combinação com citarabina.

Coletivamente, esses estudos sugeriram uma tendência para a superioridade de idarrubicina sobre daunorrubicina.

A combinação intravenosa de idarrubicina/citarabina vem sendo pelo menos tão efetiva quanto à combinação de daunorrubicina com citarabina (ARA-C) em pacientes não tratados com leucemia não linfócita aguda (LMA).

Coletivamente, esses estudos têm sugerido uma tendência de superioridade da idarrubicina sobre a daunorrubicina. Pacientes tratados com idarrubicina/citarabina atingiram mais remissão após um curso de terapia e o tempo para completar a remissão foi também menor. As curvas de sobrevida demonstraram uma vantagem no grupo idarrubicina/citarabina.

A toxicidade não hematológica foi similar em ambos os grupos e os principais efeitos tóxicos foram:

• Náusea, vômito e mucosite.

Em um estudo com 2.157 pacientes com diagnóstico recente de leucemia mielóide aguda (LMA) e faixa etária entre 15 e 60 anos, foi comparada a eficácia anti-tumoral de três diferentes antraciclinas em combinação com citarabina e etoposídeo em quimioterapia intensiva de indução-consolidação contendo daunorrubicina, idarrubicina ou mitoxantrona. A remissão global completa (RC) foi semelhante nos três grupos, no entanto, a sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevivência de remissão completa foram significativamente menores no braço de daunorrubicina. Em 5 anos, a SLD foi de 29% versus 37% e 37% com mitoxantrona e idarrubicina, respectivamente. O uso de idarrubicina ao invés de daunorrubicina aumentou a eficácia em longo prazo da quimioterapia em pacientes adultos com LMA que não receberam transplante alogênico de células-tronco.

Uma meta-análise e revisão sistemática comparou a eficácia de diferentes antraciclinas e diferentes esquemas de administração de antraciclinas na terapia de indução em pacientes adultos e pediátricos com leucemia mielóide aguda. A idarrubicina (IDA) em comparação com a daunorrubicina (DNR) reduziu as taxas de falha de remissão, mas não alterou as taxas de morte prematura ou mortalidade global. A IDA pode atingir em 5 anos, taxas de sobrevida de 40 a 50%.

Uma meta-análise foi realizada para determinar se a utilização de idarrubicina+citarabina (IC) seria mais eficaz do que a utilização de daunorrubicina+citarabina (DC) na terapia de indução em pacientes recentemente diagnosticados com leucemia mielóide aguda (LMA). Esta meta-análise indicou que a IC poderia melhorar a duração de sobrevida global comparada com DC como terapia de indução para pacientes jovens com diagnóstico recente de LMA.

Leucemia Linfocítica aguda – Adultos e crianças

A recidiva, ou não resposta aos regimes de indução inicial, em pacientes pediátricos, a combinação de citarabina (ara-C) com idarrucibina foi associada a taxa de resposta completa variando de 37% em um estudo americano até mais de 76% em estudos pilotos na Itália.

Um estudo com idarrubicina demonstrou uma taxa de resposta global de 49% em pacientes pediátricos com recorrências de prognóstico pobre de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

O resultado das crianças com LLA e recidiva da medula óssea tem sido insatisfatório em grande parte devido à falha em prevenir recidivas leucêmicas subsequentes. Comparado com daunorrubicina (DNR) a idarrubicina foi considerada um agente efetivo no tratamento da LLA na infância.

Um estudo de escala de dose de idarrubicina administrando-se 3 doses por semana, em combinação com vincristina, prednisolona e L-asparaginase (VPLI), foi realizado pelo Children Cancer Study Group (CCSG) para reinduzir a remissão de LLA na infância na primeira recidiva da medula óssea. A dose máxima tolerada de idarrubicina, foi determinada como sendo 12,5 mg/m²/dose.

Um estudo avaliou a eficácia em um regime terapêutico que compreendia injeções intravenosas em bolus de idarrubicina, e uma infusão contínua de citarabina (ara-C), em adultos com LLA refratária ou recorrente. Foram tratados pacientes com idade entre 14-75 anos. A taxa de resposta foi favoravelmente comparável com outros regimes e apresentou uma taxa de toxicidade aceitável.

Referências:

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2. Berman E, Raymond V, Gee T, et al: Idarubicin in acute leukemia: Results of studies at Memorial SloanKettering Cancer Center. Semin Oncol 1989; 16(suppl 2):30-34.
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5. Mandelli F, Vignetti M, Suciu S, et al: Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia: the EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10. J Clin Oncol 2009; 27(32):5397-5403.
6. Teuffel O, Leibundgut K, Lehrnbecher T, et al: Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol. 2013 Apr;161(2):192-203. doi: 10.1111/bjh.12233. Epub 2013 Feb 8.
7. Wang J, Yang YG, Zhou M, et al: Meta-analysis of randomised clinical trials comparing idarubicin + cytarabine with daunorubicin + cytarabine as the induction chemotherapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. PLoS One. 2013 Apr 5;8(4):e60699. doi: 10.1371/journal.pone.0060699.
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9. Neuendank A, Hartmann R, Buhrer C, et al: Acute toxicity and effectiveness of idarubicin in childhood acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haem 1997; 58:326-332.
10. Feig SA, Ames MM, Sather HN, et al: Comparison of idarubicin to daunomycin in a randomized multidrug treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia at first bone marrow relapse: A report from the Children's Cancer Group. Medical and Pediatric Oncology (1996) 27: 505–514.
11. Feig SA, Krailo MD, Harris RE, et al: Determination of the maximum tolerated dose of idarubicin when used in a combination chemotherapy program of reinduction of childhood ALL at first marrow relapse and a preliminary assessment of toxicity compared to that of daunorubicin: a report from the Childrens Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol. 1992;20(2):124-9.
12. Karbasian-Esfahani M, Wiernik PH, Novik Y, et al: Idarubicin and standard-dose cytosine arabinoside in adults with recurrent and refractory acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004 Sep 15;101(6):1414-9.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A idarrubicina é um análogo da daunorrubicina que se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase II e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucleico. A falta do grupo metil na posição 4 da antraciclina proporciona um composto de elevada lipofilia que resulta em um aumento da captação celular quando comparado com a doxorrubicina e a daunorrubicina.

A idarrubicina mostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina e eficácia contra a leucemia murina e linfomas por via IV e por via oral. Estudos in vitro em células humanas e murinas resistentes à antraciclina mostraram um grau mais baixo de resistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e a daunorrubicina.

Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicina tem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito, idarrubicinol, mostrou in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do fármaco inalterado, é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração IV em pacientes com funções renal e hepática normais, a idarrubicina é eliminada da circulação sanguínea com um t1/2 plasmático terminal que varia entre 11 e 25 horas e é metabolizada amplamente em um metabólito ativo, idarrubicinol, que é eliminado mais lentamente com um t1/2 plasmático que varia entre 41 e 69 horas. O medicamento é eliminado por excreção biliar e renal, na maior parte sob a forma de idarrubicinol.

Estudos das concentrações do medicamento nas células (células nucleadas do sangue e células da medula óssea) em pacientes com leucemia mostraram que o pico das concentrações celulares de idarrubicina é alcançado alguns minutos após a injeção. As concentrações de idarrubicina e idarrubicinol nas células nucleadas do sangue e nas células da medula óssea são cem vezes maiores do que as concentrações plasmáticas. A velocidade de desaparecimento da idarrubicina no plasma e nas células foi quase comparável com uma vida média terminal de cerca de 15 horas. A vida média terminal do idarrubicinol foi de cerca de 72 horas.

Populações Especiais

Insuficiência hepática e renal

A farmacocinética da idarrubicina em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal ainda não foi totalmente avaliada. Espera-se que em pacientes com disfunção hepática moderada a grave, o metabolismo da idarrubicina pode ser prejudicado levando a níveis sistêmicos elevados do fármaco. A distribuição da idarrubicina também pode ser afetada em pacientes com insuficiência renal. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal e que a idarrubicina é contraindicada em pacientes com falência hepática e/ou renal grave.

Pediátrico

A avaliação farmacocinética em 7 pacientes pediátricos, recebendo idarrubicina intravenosa em doses variando de 15 a 40 mg/m2 /3 dias de curso de tratamento, mostrou uma meia-vida média de idarrubicina de 8,5 horas (entre 3,6 – 26,4 horas). O metabólito ativo, idarrubicinol, acumulado durante 3 dias de tratamento, apresentou uma meia-vida média de 43,7 horas (entre 27,8 -,131 horas).

Dados de Segurança Pré-clínicos

A idarrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados. A idarrubicina intravenosa foi carcinogênica, tóxica para órgãos reprodutivos e embriotóxica e teratogênica em ratos. Nenhum efeito notável nas mães ou na prole foi observado em ratos que receberam idarrubicina intravenosa durante os períodos peri e pós-natal com doses até 0,2 mg/kg/dia. Não se sabe se o fármaco é excretado no leite. A idarrubicina intravenosa, assim como outras antraciclinas e agentes citotóxicos, foi carcinogênica em ratos. Um estudo local de segurança em cachorros mostrou que o extravasamento do medicamento causa necrose tecidual.

A DL50 (valor médio) da idarrubicina intravenosa foi 4,4 mg/Kg para camundongos, 2,9 mg/Kg em ratos e 1,0 mg/Kg em cachorros. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cachorros, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos após repetidas doses de idarrubicina intravenosa foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos após administração intravenosa nas espécies estudadas foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, o fígado, o rim e os órgãos reprodutores, masculino e feminino.

Com relação ao coração, estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicaram que a idarrubicina intravenosa foi leve a moderadamente cardiotóxica apenas nas doses letais enquanto que a doxorrubicina e a daunorrubicina provocaram danos claros no miocárdio em doses não letais.

• Bula do Profissional do Medicamento Zavedos^®.

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