Bula do Cloridrato de Esmolol

Taquicardia Supraventricular ou Taquicardia Sinusal Não-Compensatória

Este medicamento é indicado para o controle rápido da frequência ventricular em paciente com fibrilação atrial ou "flutter" atrial em circunstâncias perioperatórias, pós-operatórias ou outras situações de emergência onde deseja-se um controle rápido com um agente de curta duração.

Cloridrato de Esmolol é também indicado na taquicardia sinusal não-compensatória, na qual, a critério médico, a frequência cardíaca acelerada necessita de intervenção específica.

Cloridrato de Esmolol é recomendado para uso a curto prazo.

Taquicardia Intra-Operatória e Pós-Operatória e/ou Hipertensão

Cloridrato de Esmolol é indicado para o tratamento a curto prazo de taquicardia e hipertensão que ocorrem durante a indução e a intubação traqueal, durante a cirurgia, no despertar da anestesia e no pós-operatório, quando, a critério médico, essa intervenção específica é considerada indicada.

O uso de Cloridrato de Esmolol para prevenir tais eventos não é recomendado.

Retirado para adequação ao medicamento referência.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com:

• Bradicardia sinusal severa: pode precipitar ou piorar a bradicardia resultando em choque cardiogênico e parada cardíaca;
• Bloqueio cardíaco superior ao de primeiro grau: o bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau pode precipitar ou piorar a bradicardia resultando em choque cardiogênico e parada cardíaca;
• Síndrome do nódulo sinusal: pode precipitar ou piorar a bradicardia resultando em choque cardiogênico e parada cardíaca;
• Insuficiência cardíaca manifesta/descompensada: pode piorar a insuficiência cardíaca;
• Choque cardiogênico: pode precipitar colapso cardiovascular e causar parada cardíaca;
• A administração IV de antagonistas de canal de cálcio cardiodepressores (ex: verapamil) e Cloridrato de Esmolol em proximidade (isto é, enquanto os efeitos cardíacos de um dos fármacos ainda estão presentes); ocorreram paradas cardíacas fatais em pacientes recebendo Cloridrato de Esmolol e verapamil intravenoso;
• Hipertensão pulmonar: pode precipitar o comprometimento cardiorrespiratório;
• Também é contraindicado em casos de reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, ao Cloridrato de Esmolol ou a qualquer componente da fórmula.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cloridrato de Esmolol 250 mg/mL – solução injetável

A ampola de 250 mg/mL não deve ser injetada diretamente por via intravenosa. Essa apresentação é uma forma concentrada de um fármaco potente que deve ser diluído antes de sua infusão. O Cloridrato de Esmolol não deve ser misturado com bicarbonato de sódio. O Cloridrato de Esmolol não deve ser misturado com outros fármacos antes de ser diluído em um fluido intravenoso adequado.

Diluição

Prepare assepticamente uma infusão de 10 mg/mL adicionando duas ampolas de 250 mg/mL a um recipiente de 500 mL, ou uma ampola de 250 mg/mL a um recipiente de 250 mL de uma solução intravenosa compatível relacionada (Ver Seção Compatibilidade). (Remova o excedente antes de diluir conforme adequado). Isso leva a uma concentração final de 10 mg/mL. A solução diluída é estável em temperatura ambiente por 24 horas.

Observação

Concentrações de Cloridrato de Esmolol superiores a 10 mg/mL são mais prováveis de produzir irritação na infusão contínua.

Cloridrato de Esmolol tem sido, entretanto, bem tolerado quando administrado através de uma veia central.

Cloridrato de Esmolol 10 mg/mL – solução injetável

Esta apresentação é pré-diluída para fornecer a concentração pronta para uso de 10 mg/mL, recomendada para administração intravenosa de Cloridrato de Esmolol . Pode ser utilizada para administrar as infusões de dose de ataque apropriada de Cloridrato de Esmolol por seringa manual enquanto a infusão de manutenção está sendo preparada.

Quando se usar um frasco de 100 mg, a dose de ataque de 0,5 mg/kg/min para um paciente de 70 kg seria de 3,5 mL.

Taquicardia Supraventricular e Taquicardia Sinusal Não-Compensatória

Cloridrato de Esmolol é administrado por infusão intravenosa contínua com ou sem uma dose de ataque.

Doses de ataque adicionais e/ou titulação da infusão de manutenção podem ser necessárias para obtenção da resposta ventricular desejada.

Tabela 1: Doses de Cloridrato de Esmolol

Etapa	Ação
1	Dose de ataque opcional (500 mcg/kg durante 1 min), e a seguir 50 mcg/kg/min durante 4 min
2	Dose de ataque opcional se necessário, e a seguir 100 mcg/kg/min durante 4 min
3	Dose de ataque opcional se necessário, e a seguir 150 mcg/kg/min durante 4 min
4	Se necessário, aumentar a dose até 200 mcg/kg/min

Na ausência de doses de ataque, a infusão contínua de uma única concentração de esmolol atinge o estado estacionário farmacocinético e farmacodinâmico em cerca de 30 minutos.

A dose de manutenção efetiva é de 50 a 200 mcg/kg/min, embora doses tão baixas quanto 25 mcg/kg/min tenham sido adequadas. Doses superiores a 200 mcg/kg/min fornecem uma pequena redução da frequência cardíaca e aumenta a taxa de reações adversas.

Infusões de manutenção podem ser continuadas por até 48 horas.

No caso de uma reação adversa, a dose de Cloridrato de Esmolol deve ser reduzida ou descontinuada. Se houver uma reação no local da infusão, deve-se utilizar outro sítio de infusão, com os cuidados para impedir o extravasamento. O uso de agulhas tipo "butterfly" deve ser evitado.

Não foi relatado que a interrupção abrupta do Cloridrato de Esmolol em pacientes produz efeitos de abstinência, o que pode ocorrer com a retirada abrupta de betabloqueadores após uso crônico em pacientes portadores de coronariopatias (DAC). Entretanto, ainda assim, é preciso tomar cuidado na descontinuação abrupta de infusões do Cloridrato de Esmolol em pacientes coronariopatas.

Taquicardia e/ou Hipertensão lntra e Pós-operatória

Nas condições intra e pós-operatórias, nem sempre é aconselhável ajustar a dose de Cloridrato de Esmolol lentamente para obter um efeito terapêutico. Portanto, são apresentadas duas opções de dose: dose para um controle imediato e um controle gradual, quando o médico tem tempo para realizar o ajuste.

Controle Imediato

Para tratamento da taquicardia e/ou hipertensão intra-operatória, administrar uma dose em bolus de 1 mg/kg durante 30 segundos seguida por uma infusão de 150 mcg/kg/min, se necessário. Ajustar a velocidade de infusão conforme necessário até manutenção da frequência cardíaca e/ou pressão arterial desejada.

Controle Gradual

Para tratamento de taquicardia e hipertensão pós-operatória, o esquema terapêutico é o mesmo que o usado na taquicardia supraventricular. Para iniciar o tratamento, administra-se uma infusão da dose de ataque de 500 mcg/kg/min de Cloridrato de Esmolol .por um minuto, seguida por uma infusão de manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min. Dependendo da resposta obtida, continuar a infusão de manutenção conforme tabela designada para taquicardia supraventricular acima.

Doses máximas recomendadas

• Para o tratamento da taquicardia, doses de infusão de manutenção mais altas do que 200 mcg/kg/min não são recomendadas; doses mais altas do que 200 mcg/kg/min fornecem um pequeno efeito adicional e uma taxa aumentada de eventos adversos;
• Para o tratamento da hipertensão, doses mais altas (250-300 mcg/kg/min) podem ser necessárias para um controle adequado da pressão arterial. A segurança de doses acima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) não foi estudada.

Transição de Cloridrato de Esmolol para outros fármacos

Após atingir um controle adequado da frequência cardíaca e um estado clínico estável, pode-se efetuar a transição para agentes antiarrítmicos alternativos tais como propranolol, digoxina ou verapamil. Uma diretriz recomendada para tal transição é fornecida abaixo, mas o médico deve considerar cuidadosamente as instruções da bula do agente alternativo selecionado.

Agente Alternativo	Dose
Cloridrato de propranolol	10-20 mg a cada 4-6 horas
Digoxina	0,125- 0,5 mg a cada 6 horas (Via Oral ou Intravenosa)
Verapamil	80 mg a cada 6 horas

A dose de Cloridrato de Esmolol deve ser reduzida de acordo com os seguintes parâmetros:

• Trinta minutos após a primeira dose do agente alternativo reduzir a taxa de infusão de Cloridrato de Esmolol pela metade (50%);
• Após a segunda dose de um agente alternativo, monitorizar a resposta do paciente e se for mantido um controle satisfatório na primeira hora, descontinuar o Cloridrato de Esmolol .

O uso de infusões de Cloridrato de Esmolol até 24 horas foi bem documentado além disso, dados limitados de 24 - 48 horas (N=48) indicaram que Cloridrato de Esmolol é bem tolerado até 48 horas.

Compatibilidade com os Fluidos Intravenosos Comumente Usados

Cloridrato de Esmolol foi testado quanto à compatibilidade com dez fluidos intravenosos comumente usados na concentração final de 10 mg de cloridrato de esmoloI por mL. Cloridrato de Esmolol mostrou-se compatível com as seguintes soluções, sendo estável em temperatura ambiente por 24 horas.

• Injeção de dextrose (5%); Injeção de dextrose (5%) em ringer lactato; Injeção de dextrose (5%) em ringer; Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,45%); Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,9%); Injeção de ringer lactato; Injeção de cloreto de potássio (40 mEq/litro) em dextrose (5%); Injeção de cloreto de sódio (0,45%); Injeção de cloreto de sódio (0,9%).

Cloridrato de Esmolol não foi compatível com a Injeção de bicarbonato de sódio (5%).

Observação

Produtos medicamentosos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente assim o permitirem.

Sinais e Sintomas de Superdose

A superdose de Cloridrato de Esmolol pode causar efeitos no sistema nervoso central e cardíaco. Estes efeitos podem precipitar sinais, sintomas, sequelas e complicações graves (ex: insuficiência cardíaca e respiratória severa, incluindo choque e coma) e podem ser fatais.

É necessário o monitoramento contínuo do paciente.

• Os efeitos cardíacos incluem bradicardia, bloqueio atrioventricular (1°, 2° e 3° graus), ritmos juncionais, atrasos de condução intraventricular, diminuição da contratilidade cardíaca, hipotensão, insuficiência cardíaca (incluindo choque cardiogênico), parada cardíaca / asistolia e atividade elétrica sem pulso.
• Os efeitos do sistema nervoso central incluem depressão respiratória, convulsões, distúrbios do sono e do humor, fadiga, letargia e coma.
• Além disso, pode ocorrer broncoespasmo, isquemia mesentérica, cianose periférica, hipercalemia e hipoglicemia (especialmente em crianças).

Tratamento

Devido à sua meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 minutos, a primeira conduta no tratamento da toxicidade deve ser interromper a infusão de Cloridrato de Esmolol. Em seguida, com base nos efeitos clínicos observados, considere as seguintes medidas gerais.

Bradicardia

Administração intravenosa de atropina ou outro fármaco anticolinérgico.

Insuficiência Cardíaca

Administração intravenosa de um diurético e/ou glicosídico digitálico. No choque resultante da contratilidade cardíaca inadequada, deve ser cogitada a administração intravenosa de dopamina, dobutamina, isoproterenol ou amrinona. Glucagon tem demonstrado ser útil.

Hipotensão Sintomática

Administração intravenosa de fluidos e/ou agentes pressores como dopamina ou norepinefrina.

Broncoespasmo

Administração intravenosa de um agente beta2-estimulante e/ou um derivado da teofilina.

Erros na diluição

Ocorreram raros casos de superdose acidental maciça de Cloridrato de Esmolol devido a erros na diluição. Algumas dessas superdoses foram fatais enquanto outras resultaram em desabilidade permanente. Essas doses bolus na faixa de 625 mg a 2,5 g (12,5-50 mg / kg) foram fatais. Os pacientes se recuperaram completamente de superdoses tão altas como 1,75 g administradas durante um minuto ou doses de 7,5 g administradas durante uma hora para cirurgia cardiovascular. Os pacientes que sobreviveram pareciam ser aqueles cuja circulação poderia ser controlada até que os efeitos de esmolol fossem resolvidos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de esmolol com outros medicamentos que podem diminuir a pressão arterial, reduzir a contratilidade do miocárdio ou interferir com a função do nódulo sinusal ou a propagação do impulso elétrico no miocárdio, podem potencializar os efeitos do Cloridrato de Esmolol sobre a pressão arterial, contratilidade e propagação de impulso. Interações severas com tais medicamentos podem resultar, por exemplo, em hipotensão severa, insuficiência cardíaca, bradicardia severa, pausa sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e/ou parada cardíaca. Além disso, com alguns medicamentos, o beta-bloqueio pode precipitar o aumento de efeitos de abstinência.

Cloridrato de Esmolol deve, portanto, ser usado somente após uma avaliação individual cuidadosa dos riscos e benefícios esperados em pacientes que recebem medicamentos que podem causar esses tipos de interações farmacodinâmicas, incluindo, entre outros.

Glicosideos Digitálicos

Quando a digoxina e Cloridrato de Esmolol foram administradas concomitantemente, por via intravenosa, a voluntários normais, houve um aumento de 10-20% nos níveis sanguíneos de digoxina em alguns intervalos de tempo. A digoxina não afetou a farmacocinética do Cloridrato de Esmolol. Tanto a digoxina como os betabloqueadores diminuíram a condução atrioventricular e o débito cardíaco. O uso concomitante destes fármacos aumenta o risco de bradicardia.

Anticolinesterases

O efeito do Cloridrato de Esmolol na duração do bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina foi estudado em pacientes submetidos à cirurgia. O início do bloqueio neuromuscular pela succinilcolina não foi afetado pelo Cloridrato de Esmolol , mas a duração do bloqueio neuromuscular foi prolongada de 5 a 8 minutos.

Embora as interações observadas nesses estudos não pareçam de grande importância clínica, Cloridrato de Esmolol deve ser cuidadosamente ajustado em pacientes que estão sendo concomitantemente tratados com succinilcolina.

Cloridrato de Esmolol induziu o bloqueio neuromuscular e prolongou moderadamente a duração clínica e taxa de recuperação do mivacúrio.

Agentes anti-hipertensivos (clonidina, guanfacina ou moxonidina)

Os beta-bloqueadores também aumentam o risco de hipertensão de rebote de clonidina, guanfacina ou moxonidina. Se, durante o uso concomitante de um betabloqueador, a terapia anti-hipertensiva precisar ser interrompida ou descontinuada, interrompa primeiro o betabloqueador de forma gradual.

Antagonistas de canal de cálcio

Deve-se tomar cuidado quando se considerar o uso do Cloridrato de Esmolol e do verapamil em pacientes com depressão da função miocárdica. Paradas cardíacas fatais ocorreram em pacientes recebendo ambos os fármacos.

Fármacos simpaticomiméticos

Fármacos simpaticomiméticos com atividade agonista beta-adrenérgica irão neutralizar os efeitos de Cloridrato de Esmolol.

Vasoconstritores e agentes inotrópicos positivos

Cloridrato de Esmolol não deve ser usado para controlar a taquicardia supraventricular na presença de agentes que são vasoconstritores e inotrópicos, tais como dopamina, epinefrina e norepinefrina devido ao risco de bloqueio da contratilidade cardíaca quando a resistência vascular sistêmica é alta.

Fármacos depletores de catecolaminas (ex: reserpina)

Podem ter um efeito aditivo quando administradas com agentes betabloqueadores. Pacientes tratados concomitantemente com Cloridrato de Esmolol e um depletor de catecolaminas devem, portanto, ser cuidadosamente observados quanto à evidência de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode resultar em vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Morfina

Quando foram administrados, concomitantemente, morfina intravenosa e Cloridrato de Esmolol, em indivíduos normais, não foi observado nenhum efeito nos níveis sanguíneos de morfina, mas os níveis sanguíneos de Cloridrato de Esmolol, no equilíbrio, foram aumentados em 46% na presença da morfina. Nenhum outro parâmetro farmacocinético foi alterado.

Varfarina

Um estudo de interação entre Cloridrato de Esmolol e varfarina mostrou que a administração concomitante de Cloridrato de Esmolol e varfarina não altera os níveis plasmáticos de varfarina. Concentrações de Cloridrato de Esmolol foram equivocadamente maiores quando administradas com varfarina, mas isso não é provavelmente de importância clínica.

Pacientes com história de reação anafilática

Enquanto tratados com betabloqueadores, os pacientes com história de reação anafilática grave a uma série de alergênicos podem ser mais reativos a testes repetidos, sejam acidentais, diagnósticos ou terapêuticos. Tais pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para o tratamento de reações alérgicas.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança do Cloridrato de Esmolol no tratamento da taquiarritmias supraventriculares, hipertensão no intra e pós-operatório e no controle da frequência cardíaca e pressão arterial na isquemia miocárdica.

Taquiarritmias supraventriculares

Em um estudo multicêntrico realizado pelo Esmolol Research Group, Cloridrato de Esmolol se mostrou eficaz no manejo das taquiarritmias supraventriculares atingindo um controle clínico de 79% (116 de 147 pacientes). A dose de esmolo! foi ajustada para conseguir uma diminuição de 15% da frequência cardíaca com uma dose máxima de 300 mcg/kg/minuto até a conversão para o ritmo sinusal. Os pacientes que apresentavam alto risco para desenvolver reações adversas com uso de betabloqueador apresentaram boa tolerância ao Cloridrato de Esmolol.

Estudo realizado por Blansky demonstrou que Cloridrato de Esmolol apresentou eficácia clínica similar à amiodarona no tratamento agudo de taquiarritmias supraventriculares.

Hipertensão arterial

O Cloridrato de Esmolol (em dose única entre 100 e 200 mg) quando utilizado para atenuar os efeitos hemodinâmicos da intubação orotraqueal apresentou eficácia comprovada em vários estudos clínicos.

A I Diretriz de Avaliação Perioperatória publicada em 2007 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia aponta grau de recomendação I para o uso do Cloridrato de Esmolol para o controle pré-operatório da Hipertensão Arterial Sistêmica em procedimentos de intubação e em casos de Cirurgia de Urgência ou Emergência no hipertireoidismo.

Estudos clínicos também evidenciam que Cloridrato de Esmolol apresenta eficácia no controle da hipertensão pós-operatória de cirurgia cardíaca e é equivalente ao uso de nitroprussiato de sódio.

Um estudo randomizado comparando Cloridrato de Esmolol com labetalol em pacientes com hipertensão arterial pós-operatória de cirurgia intracraniana. Demonstrou que ambos os fármacos foram eficazes no controle da pressão arterial (88% Cloridrato de Esmolol frente a 92% do labetalol), entretanto, a incidência de bradicardia foi menor com Cloridrato de Esmolol (10%) que labetalol (60%) com as doses utilizadas. (Muzzi, 1990).

Infarto agudo do miocárdio

Em estudos com pacientes com isquemia miocárdica aguda, o Cloridrato de Esmolol se mostrou seguro e eficaz na diminuição da frequência cardíaca e pressão arterial sem aumento da pressão capilar pulmonar (PCP) e controle da dor anginosa, comprovando-se que os efeitos hemodinâmicos revertem rapidamente com a suspensão da infusão.

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Características Farmacológicas

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Cloridrato de Esmolol é um agente bloqueador do receptor adrenérgico betal - seletivo (cardiosseletivo) com uma duração de ação muito curta (a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 9 minutos). O Cloridrato de Esmolol é o cloridrato do éster metílico do ácido 4- [2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino ]-propoxi] benzenopropanóico, que tem a seguinte estrutura.

O Cloridrato de Esmolol tem a fórmula empírica C₁₆H₂₆N0₄Cl e o peso molecular de 331,8 g. É um pó cristalino, de branco a opaco, relativamente hidrofílico, muito solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Seu coeficiente de partição (octanol/água) em pH 7,0 é de 0,42 comparados ao de 17,O do propranolol. É uma solução apirogênica , estéril, límpida, de incolor a amarelo claro.

Farmacologia Clínica

Cloridrato de Esmolol é um agente bloqueador do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardiosseletivo) com um rápido início de ação e duração muito curta, sem atividade simpatomimética intrínseca ou estabilizadora de membrana significativa em doses terapêuticas. Sua meia-vida de eliminação, após infusão intravenosa, é de aproximadamente 9 minutos. Cloridrato de Esmolol inibe os receptores beta, localizados principalmente no músculo cardíaco, mas este efeito não é absoluto e em doses mais elevadas, ocorre a inibição dos receptores beta2 localizados principalmente na musculatura bronquiolar e vascular.

Farmacocinética e Metabolismo

Cloridrato de Esmolol é rapidamente metabolizado por hidrólise da ligação éster, principalmente pelas esterases do citosol das hemácias e não pelas colinesterases plasmáticas ou pela acetilcolinesterase da membrana eritrocitária. A depuração corpórea total no homem é de cerca de 20 L/kg/h, que é muito maior do que o trabalho cardíaco; assim, o metabolismo do Cloridrato de Esmolol não é limitado pela velocidade do fluxo sanguíneo dos tecidos de metabolização, tais como fígado, ou afetada pelo fluxo sanguíneo hepático ou renal. Cloridrato de Esmolol tem uma meia-vida de distribuição rápida de aproximadamente 2 minutos e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 minutos.

Usando uma dose de ataque apropriada, os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol para doses de 50-300 mcg/kg/min (0,05-0,3 mg/kg/min) são obtidos dentro de cinco minutos. (O equilíbrio é atingido em, aproximadamente, 30 minutos sem a dose de ataque).

Os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol aumentam linearmente acima desta faixa de dose e as cinéticas de eliminação são independentes da dose acima desta faixa.

Os níveis sanguíneos de equilíbrio são mantidos durante a infusão, mas diminuem rapidamente após seu término. Devido à sua meia-vida curta, os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol podem ser rapidamente alterados pelo aumento ou diminuição da velocidade de infusão e rapidamente eliminados pela descontinuação da infusão.

Consistente com a alta velocidade de metabolismo estabelecido no sangue pelo Cloridrato de Esmolol , menos de 2% da droga são excretados inalterados na urina. No intervalo de 24 horas do final da infusão, aproximadamente 73-88% da dose são eliminados pela urina como metabólito ácido de Cloridrato de Esmolol .

O metabolismo do Cloridrato de Esmolol resulta na formação do ácido livre correspondente e metanol. Foi demonstrado em animais que o metabólito ácido tem, aproximadamente, 1/1500 da atividade do Cloridrato de Esmolol e, em voluntários normais, seus níveis sanguíneos não correspondem ao nível de betabloqueio. O metabólito ácido tem uma meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 3,7 horas, sendo excretado na urina com uma velocidade de depuração aproximadamente equivalente à velocidade da filtração glomerular. A excreção do metabólito é significativamente diminuída em pacientes com disfunção renal, com aumento da meia-vida de eliminação de cerca de dez vezes em relação à de indivíduos normais, estando os níveis plasmáticos consideravelmente elevados.

Os níveis sanguíneos do metanol, monitorizados em indivíduos recebendo Cloridrato de Esmolol por até 6 horas, na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), e 24 horas, na dose de 150 mcg/kg/min (0,15 mg/kg/min), aproximaram-se dos níveis endógenos, tendo sido inferiores a 2% dos níveis geralmente associados com toxicidade do metanol.

Cloridrato de Esmolol mostrou ligar-se em 55% às proteínas plasmáticas humanas, enquanto o metabólito ácido liga-se em apenas 10%.

Farmacodinâmica

Os estudos de farmacologia clínica em voluntários normais têm confirmado a atividade betabloqueadora do Cloridrato de Esmolol, mostrando redução da frequência cardíaca em repouso e durante exercício e atenuação dos aumentos de frequência cardíaca induzidos pelo isoproterenol.

Os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol correlacionam-se com a extensão de bloqueio beta. Após o término da infusão, observa-se uma recuperação substancial do bloqueio beta em 10-20 minutos.

Em estudos de eletrofisiologia humana, Cloridrato de Esmolol produziu efeitos típicos de um betabloqueador: diminuição da frequência cardíaca, aumento na duração do ciclo sinusal, prolongamento do tempo de recuperação do nódulo sinusal, prolongamento do intervalo AH durante o ritmo sinusal normal e durante a frequência atrial e um aumento na duração do ciclo anterógrado de Wenckebach.

Em pacientes submetidos a angiografia radionuclídea, Cloridrato de Esmolol , nas doses de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min), produziu reduções na frequência cardíaca, na pressão arterial sistólica, no produto pressão/frequência, fração de ejeção ventricular esquerda e direita e índice cardíaco em repouso, que foram semelhantes em magnitude aos produzidos pelo propranolol intravenoso (4 mg).

Durante o exercício, o Cloridrato de Esmolol produziu reduções na frequência cardíaca, no produto pressão/frequência e índice cardíaco, que foram também semelhantes àquelas produzidas pelo propranolol, mas provocou uma queda significativamente maior na pressão arterial sistólica. Em pacientes submetidos a cateterização cardíaca, a dose terapêutica máxima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) do Cloridrato de Esmolol produziu efeitos semelhantes e, além disso, houve aumentos clinicamente não-significativos na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão capilar pulmonar encunhada. Trinta minutos após a descontinuação da infusão de Cloridrato de Esmolol, todos os parâmetros hemodinâmicos haviam retomado aos níveis pré-tratamento.

A cardiosseletividade relativa do Cloridrato de Esmolol foi demonstrada em 10 pacientes portadores de asma leve. As infusões de Cloridrato de Esmolol (100, 200 e 300 mcg/kg/min (0, 1, 0,2 e 0,3 mg/kg/min) produziram aumentos nãosignificativos na resistência específica das vias aéreas, em comparação com placebo. Na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), Cloridrato de Esmolol produziu um ligeiro aumento na sensibilidade broncomotora a estímulos de ar seco. Esses efeitos não foram clinicamente significativos, sendo Cloridrato de Esmolol bem tolerado por todos os pacientes.

Seis dos pacientes também receberam propranolol intravenoso, sendo que dois apresentaram broncoespasmo sintomático com a dose de 1 mg, necessitando de tratamento com broncodilatador. Outro paciente, tratado com propranolol, também experimentou broncoespasmo induzido por ar seco. Nenhum evento adverso pulmonar foi observado nos pacientes com DPOC que receberam doses terapêuticas de Cloridrato de Esmolol para tratamento de taquicardia supraventricular (51 pacientes) ou em condições perioperatórias (32 pacientes).

Taquicardia Supraventricular

Em dois estudos comparativos controlados, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos de Cloridrato de Esmolol com placebo e propranolol, doses de manutenção de 50 a 300 mcg/kg/min (0,05 a 0,3 mg/kg/min) de Cloridrato de Esmolol mostraram-se mais efetivas do que as de placebo e, aproximadamente tão eficazes quanto o propranolol, 3-6 mg administrado em injeções em bolo, no tratamento da taquicardia supraventricular, principalmente fibrilação atrial e "flutter" atrial.

A maioria desses pacientes desenvolveu essas arritmias no período pós-operatório. Cerca de 60-70% dos pacientes tratados com Cloridrato de Esmolol apresentaram o efeito terapêutico desejado (uma redução de 20% na frequência cardíaca, uma diminuição na frequência cardíaca para menos do que 100 bpm, ou raramente, conversão a RSN), sendo que, aproximadamente, 95% dos que responderam, o fizeram na dose de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) ou menos.

A dose eficaz média do Cloridrato de Esmolol foi de, aproximadamente, 100-115 mcg/kg/min (0,1-0,115 mg/kg/min) nos dois estudos. Outros estudos multicêntricos controlados em relação ao estado basal apresentaram resultados essencialmente semelhantes. Na comparação com propranolol, aproximadamente 50% dos pacientes em ambos os grupos, Cloridrato de Esmolol e propranolol, eram concomitantemente tratados com digoxina. As velocidades de resposta foram ligeiramente maiores com ambos os betabloqueadores nos pacientes tratados com digoxina.

Em todos os estudos ocorreram diminuições significativas da pressão arterial em 20-50% os pacientes, que foram identificados tanto como relatos de reações adversas pelos investigadores, como pela observação de uma pressão sistólica inferior a 90 mm Hg ou pressão diastólica menor do que 50 mmHg.

A hipotensão foi sintomática (principalmente diaforese ou tontura) em aproximadamente 12% dos pacientes, tendo a terapia sido descontinuada em, aproximadamente, 11 % dos pacientes, cerca da metade dos quais estava sintomática.

Em comparação com o propranolol, a hipotensão foi aproximadamente 3 vezes mais frequente com Cloridrato de Esmolol (53% vs. 17%). A hipotensão foi rapidamente reversível com a diminuição da velocidade de infusão ou após descontinuação da terapia com Cloridrato de Esmolol. Tanto para Cloridrato de Esmolol como para o propranolol, a hipotensão foi menos frequentemente relatada em pacientes recebendo digoxina concomitantemente.

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Fibrilação Atrial, Hipertensão, Infarto, Taquicardia, Taquicardia Sinusal