Bula do Cloridrato de Duloxetina

Cloridrato de Duloxetina é indicado para o tratamento da depressão. Cloridrato de Duloxetina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo, por até seis meses, em pacientes que apresentaram resposta ao tratamento inicial.

Cloridrato de Duloxetina é indicado para o tratamento de:

• Transtorno depressivo maior;
• Dor neuropática periférica diabética;
• Fibromialgia (FM) em pacientes com ou sem transtorno depressivo maior (TDM);
• Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica;
• Estados de dor crônica associados à dor devido à osteoartrite de joelho em pacientes com idade superior a 40 anos;
• Transtorno de ansiedade generalizada.

Transtorno de ansiedade generalizada é definido pelo DSM-IV como ansiedade e preocupação excessivas, presentes na maioria dos dias, por pelo menos seis meses. A ansiedade e preocupação excessivas devem ser difíceis de controlar e devem causar prejuízo as suas funções diárias. Deve estar associado a três dos seis sintomas seguintes: inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor da pele, ficar facilmente cansado, dificuldade em concentrar-se ou sensações de “branco” na mente, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do sono.

Informações além da bula: Cloridrato de Duloxetina

Cloridrato de Duloxetina é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à duloxetina ou a qualquer um dos seus excipientes. Cloridrato de Duloxetina não deve ser administrado concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) e deve ser administrado, no mínimo, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, deve-se aguardar, no mínimo, 5 dias após a interrupção do tratamento com Cloridrato de Duloxetina, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.

Cloridrato de Duloxetina deve ser administrado por via oral, independentemente das refeições.

Não administrar mais que a quantidade total de Cloridrato de Duloxetina recomendada para períodos de 24 horas. Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar.

Entretanto, se for quase a hora da próxima dose, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar imediatamente a dose planejada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tratamento inicial

Transtorno depressivo maior

O tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg por dia, administrada em duas tomadas diárias. Não há evidências de que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais. A segurança de doses acima de 120 mg não foi adequadamente avaliada.

Dor neuropática periférica diabética

O tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Não há evidência de que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais significativos e a dose mais alta é claramente bem menos tolerada. Para pacientes cuja tolerabilidade seja uma preocupação, uma dose inicial mais baixa pode ser considerada.

Fibromialgia

O tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Não há evidência que doses maiores que 60 mg/dia confiram benefícios adicionais, mesmo em pacientes que não respondem a uma dose de 60 mg, e doses mais altas estão associadas a uma taxa maior de reações adversas.

Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica e a dor devido à osteoartrite de joelho

O tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg ao dia.

Transtorno de ansiedade generalizada

O tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.

Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia. Embora tenha sido mostrado que uma dose diária de 120 mg é eficaz, não há evidências de que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais. No entanto, nos casos em que a decisão tomada seja de aumentar a dose acima de 60 mg, uma vez ao dia, o aumento da dose deve ser em incrementos de 30 mg, uma vez ao dia. A segurança de doses acima de 120 mg, uma vez ao dia não foi adequadamente avaliada.

Tratamento prolongado / manutenção / continuação

Transtorno depressivo maior

É consenso que os episódios agudos do transtorno depressivo maior necessitam de uma terapia farmacológica de manutenção, geralmente por vários meses ou mais longa.

Cloridrato de Duloxetina deve ser administrado em uma dose total de 60 mg, uma vez ao dia. Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade da manutenção do tratamento com Cloridrato de Duloxetina e a dosagem apropriada para tal.

Dor neuropática periférica diabética

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina deve ser avaliada individualmente, já que a progressão da dor neuropática periférica diabética é bastante variável e o controle da dor é empírico. A eficácia de Cloridrato de Duloxetina não foi avaliada sistematicamente em estudos placebo-controlados por períodos superiores a 12 semanas.

Fibromialgia

A fibromialgia é reconhecida como uma condição crônica. A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento da fibromialgia foi demonstrada em estudos placebo-controlados por até 3 meses. A eficácia de Cloridrato de Duloxetina não foi demonstrada em estudos mais longos; entretanto, o tratamento contínuo deve ser baseado na resposta individual do paciente.

Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica e a dor devido à osteoartrite de joelho

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina não foi estabelecida em estudos placebo-controlados além de 13 semanas.

Transtorno de ansiedade generalizada (TAG)

É comumente aceito que o transtorno de ansiedade generalizada requer terapias farmacológicas por vários meses ou até tratamentos mais longos. A manutenção da eficácia do tratamento do TAG foi estabelecida com o uso de Cloridrato de Duloxetina como monoterapia. Cloridrato de Duloxetina deve ser administrado numa dose de 60-120 mg, uma vez ao dia. Os pacientes devem ter acompanhamento médico periódico, para assim avaliar se a terapia deve continuar e em qual dosagem.

Interrupção do tratamento

Foram relatados sintomas associados à interrupção do tratamento com Cloridrato de Duloxetina, tais como náusea, tontura, dor de cabeça, fadiga, parestesia, vômito, irritabilidade, pesadelos, insônia, diarreia, ansiedade, hiperidrose, vertigem, sonolência e mialgia. Os pacientes devem ser monitorados em relação a estes sintomas quando se optar pela interrupção do tratamento. Quando o tratamento com Cloridrato de Duloxetina precisar ser interrompido é recomendável que se faça uma redução gradual de sua dose (devendo ser reduzida pela metade ou administrada em dias alternados) por um período, de no mínimo, 2 semanas antes da interrupção completa do tratamento. O regime ideal a ser seguido deverá levar em consideração as características individuais, tais como a duração do tratamento, dose no momento da interrupção, dentre outros.

Se após a diminuição da dose de Cloridrato de Duloxetina, ou sua suspensão, surgirem sintomas intoleráveis, deve-se considerar retornar à dose de Cloridrato de Duloxetina usada antes dos sintomas serem descritos.

Posteriormente, a interrupção poderá ser novamente instituída, mas com uma diminuição mais gradual da dose.

Populações especiais

Dose para pacientes com insuficiência renal

Cloridrato de Duloxetina não é recomendado para pacientes com insuficiência renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min). Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com Cloridrato de Duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significativa, recomenda-se uma dose inicial de 30 mg de Cloridrato de Duloxetina, administrada uma vez ao dia.

Dose para pacientes com insuficiência hepática

Não é recomendada a administração de Cloridrato de Duloxetina em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com Cloridrato de Duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa (principalmente com relação a pacientes com cirrose), uma dose mais baixa e menos frequente de Cloridrato de Duloxetina deverá ser considerada.

Dose para pacientes idosos

Para transtorno da ansiedade generalizada, o tratamento com Cloridrato de Duloxetina deve iniciar com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante duas semanas, antes de aumentar a dose para 60 mg. Consequentemente, pacientes podem se beneficiar de doses acima de 60 mg, uma vez ao dia. A dose máxima estudada é de 120 mg por dia. Para todas as outras indicações, nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos.

Dose para pacientes pediátricos

Cloridrato de Duloxetina não é indicado para uso em pacientes menores de 18 anos.

Experiência em humanos

Nos estudos clínicos foram relatados casos de ingestão aguda acima de 3.000 mg de duloxetina administrada isoladamente ou em combinação com outras drogas. Não foi relatado nenhum caso com êxito letal. No entanto, em experiências pós-lançamento, casos fatais foram relatados para doses agudas, primariamente com superdoses misturadas, mas também com duloxetina isolada, para doses baixas como de aproximadamente 1.000 mg. Sinais e sintomas de superdose (duloxetina isolada ou com drogas misturadas) incluem sonolência, coma, síndrome serotoninérgica, convulsões, vômito e taquicardia.

Experiência em animais

Nos estudos em animais, os principais sinais de toxicidade com superdose estavam relacionados a manifestações dos sistemas nervoso central e gastrointestinal, incluindo tremores, convulsões crônicas, ataxia, vômito e diminuição do apetite.

Tratamento da superdose

Não há antídoto específico para Cloridrato de Duloxetina. Porém, se a síndrome serotoninérgica persistir, um tratamento específico (tal como ciproeptadina e/ou controle de temperatura) pode ser considerado. No caso de superdose aguda, o tratamento deve consistir daquelas medidas gerais empregadas no manejo da superdose com qualquer droga. São recomendados o estabelecimento de ventilação e oxigenação das vias aéreas adequadas e monitoramento dos sinais vitais e cardíacos, junto com medidas de suporte e sintomáticas apropriadas. Indução de vômito não é recomendada. Lavagem gástrica pode ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Carvão ativado pode ser útil para diminuir a absorção. Diurese forçada, diálise, hemoperfusão, suporte dialítico e transfusão provavelmente não serão benéficas, uma vez que Cloridrato de Duloxetina tem grande volume de distribuição.

No tratamento da superdose, considerar a possibilidade do envolvimento de múltiplas drogas.

Cuidado específico envolve os pacientes que estão tomando ou tomaram recentemente Cloridrato de Duloxetina e possam ter ingerido quantidade excessiva de um antidepressivo tricíclico. Neste caso, o acúmulo do antidepressivo tricíclico e/ou dos seus metabólitos ativos pode aumentar a possibilidade de sequelas clinicamente significativas e estender o tempo necessário de observação clínica cuidadosa.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

Houve relatos de reações graves, as vezes fatais, em pacientes recebendo um inibidor da recaptação de serotonina em combinação com um IMAO.

Estes relatos incluíam os seguintes sintomas: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental, incluindo agitação extrema, progredindo para delírio e coma. Estas reações também foram relatadas em pacientes que haviam suspendido há pouco tempo um inibidor de recaptação de serotonina antes de iniciar um IMAO. Alguns pacientes apresentaram quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna. Os efeitos do uso combinado de Cloridrato de Duloxetina e IMAOs não foram avaliados em humanos ou em animais. No entanto, em razão de Cloridrato de Duloxetina ser um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina, recomenda-se que não seja usado em combinação com um IMAO ou dentro de, no mínimo, 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, devem-se passar, no mínimo, cinco dias da interrupção de Cloridrato de Duloxetina até o início de um tratamento com um IMAO.

Antidepressivos tricíclicos (ATC)

Deve-se ter cuidado com a administração simultânea de antidepressivos tricíclicos (ATC) e duloxetina, pois esta pode inibir o metabolismo dos ATC.Pode haver a necessidade de redução da dose e monitoramento das concentrações plasmáticas do ATC, caso o mesmo seja administrado simultaneamente a duloxetina.

Drogas metabolizadas pela CYP1A2

Em um estudo clínico, a farmacocinética da teofilina, um substrato da CYP1A2, não foi afetada de forma significativa pela coadministração com Cloridrato de Duloxetina (60 mg, duas vezes ao dia). Estes resultados sugerem que é improvável que Cloridrato de Duloxetina cause um efeito clinicamente significativo no metabolismo de substratos da CYP1A2.

Inibidores da CYP1A2

Devido ao fato da CYP1A2 estar envolvida com o metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de Cloridrato de Duloxetina com inibidores potentes da CYP1A2 provavelmente resultará em concentrações mais altas da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg, uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP1A2, reduziu o clearance plasmático aparente da duloxetina em cerca de 77%. Aconselha-se cautela ao se administrar Cloridrato de Duloxetina com inibidores da CYP1A2 (por exemplo: alguns antibióticos à base de quinolona) e, nesse caso, uma dose mais baixa de Cloridrato de Duloxetina deve ser usada.

Drogas metabolizadas pela CYP2D6

Cloridrato de Duloxetina é um inibidor moderado da CYP2D6.

Quando administrado na dose de 60 mg, duas vezes ao dia em associação a uma dose única de desipramina, um substrato da CYP2D6, Cloridrato de Duloxetina aumentou em três vezes a AUC da desipramina. A coadministração de Cloridrato de Duloxetina (40 mg, duas vezes ao dia) aumentou em 71% o estado de equilíbrio da AUC da tolterodina (2 mg, duas vezes ao dia), mas não afetou a farmacocinética do metabólito 5-hidroxil. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar Cloridrato de Duloxetina com medicamentos predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e com índice terapêutico estreito.

Inibidores da CYP2D6

O uso concomitante de Cloridrato de Duloxetina com inibidores potentes da CYP2D6 pode resultar em concentrações mais altas de duloxetina, já que a CYP2D6 está envolvida em seu metabolismo. A paroxetina (20 mg, uma vez ao dia) diminuiu em cerca de 37% o clearance plasmático aparente da duloxetina. Aconselha-se cuidado ao se administrar Cloridrato de Duloxetina com inibidores da CYP2D6 (por exemplo: ISRS).

Drogas metabolizadas pela CYP3A

Resultados de estudos in vitro demonstram que Cloridrato de Duloxetina não inibe ou induz a atividade catalítica da CYP3A. Desta forma, não se espera um aumento ou diminuição no metabolismo de substratos da CYP3A (por exemplo: contraceptivos orais ou outras drogas esteroidais) associado ao tratamento com Cloridrato de Duloxetina. No entanto, estudos clínicos ainda não foram realizados para avaliar este parâmetro.

Drogas metabolizadas pela CYP2C9

Resultados de estudos in vitro demonstram que a duloxetina não inibe a atividade enzimática da CYP2C9. Em um estudo clínico, a farmacocinética da S-varfarina, um substrato da CYP2C9, não foi significativamente afetada pela duloxetina.

Álcool

Quando Cloridrato de Duloxetina e o álcool foram administrados em tempos diferentes, de forma que seus picos de concentração coincidissem, notou-se que Cloridrato de Duloxetina não aumentou o prejuízo das habilidades mental e motora causado pelo álcool. No banco de dados de estudos clínicos com Cloridrato de Duloxetina, três pacientes tratados com Cloridrato de Duloxetina tiveram lesões hepáticas manifestadas através da elevação de ALT e bilirrubina total, com evidência de obstrução. Em todos estes casos, foi descrito uso concomitante significativo de álcool, o que pode ter contribuído para as anormalidades constatadas.

Antiácidos e antagonistas H2

Cloridrato de Duloxetina tem um revestimento entérico que resiste à dissolução no estômago até alcançar um segmento do trato gastrointestinal onde o pH excede 5,5.

Em condições extremamente ácidas, Cloridrato de Duloxetina, desprotegido pelo revestimento entérico, pode sofrer uma hidrólise, formando naftol. É aconselhável cuidado ao se administrar Cloridrato de Duloxetina para pacientes que possam apresentar retardo no esvaziamento gástrico (por exemplo: alguns pacientes diabéticos). Medicamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem promover uma liberação precoce de duloxetina. Entretanto, a coadministração de Cloridrato de Duloxetina com antiácidos que contenham alumínio ou magnésio (51 mEq) ou de Cloridrato de Duloxetina com famotidina não causou efeito significativo nas taxas ou na quantidade absorvida de duloxetina após a administração de uma dosagem de 40 mg. Não há informações se a administração concomitante de inibidores da bomba de prótons afeta a absorção de Cloridrato de Duloxetina.

Fitoterápicos

A ocorrência de eventos indesejáveis pode ser mais comum durante o uso concomitante de Cloridrato de Duloxetina com preparações fitoterápicas que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum).

Drogas do SNC

Devido aos efeitos primários de Cloridrato de Duloxetina serem sobre o SNC, deve-se tomar cuidado quando o mesmo for usado em combinação com outras drogas que agem no SNC.

O uso concomitante de outras drogas com atividade serotoninérgica (por exemplo: ISRS e IRSN, triptanos ou tramadol) podem resultar numa síndrome serotoninérgica.

Drogas com altas taxas de ligação a proteínas plasmáticas

A duloxetina encontra-se altamente ligada a proteínas plasmáticas (> 90%). Portanto, a administração de Cloridrato de Duloxetina a pacientes tomando outra droga que esteja altamente ligada a proteínas plasmáticas pode causar aumento das concentrações livres da outra droga.

Lorazepam

Sob condições de estado de equilíbrio, Cloridrato de Duloxetina não teve nenhum efeito sobre a cinética do lorazepam e o lorazepam não teve nenhum efeito sobre a cinética de Cloridrato de Duloxetina.

Triptanos

Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de Cloridrato de Duloxetina com um triptano for clinicamente indicado, aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose.

Exames laboratoriais e não laboratoriais

Em estudos clínicos para o tratamento da dor neuropática periférica diabética, observou-se um pequeno aumento na glicemia de jejum e no colesterol total dos pacientes que usaram Cloridrato de Duloxetina. Já em estudos clínicos para transtorno depressivo maior, observou-se pequenos aumentos médios nos exames para dosagem de TGP (ALT), TGO (AST), CK (CPK) e fosfatase alcalina. Foram obtidos eletrocardiogramas de pacientes tratados com Cloridrato de Duloxetina e de pacientes tratados com placebo em estudos clínicos de até 13 semanas. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos intervalos QTC, QT, PR e QRS entre os pacientes tratados com Cloridrato de Duloxetina e aqueles tratados com placebo.

Nicotina

A biodisponibilidade de Cloridrato de Duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.

Resultados de Eficácia

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Transtorno depressivo maior

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento do transtorno depressivo maior (DSM-IV) foi estabelecida em quatro estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e com dose fixa em pacientes adultos em tratamento ambulatorial (18 a 83 anos). Em dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber Cloridrato de Duloxetina 60 mg, uma vez ao dia (N=123 e N=128, respectivamente) ou placebo (N=122 e N=139, respectivamente), por 9 semanas. No terceiro estudo, os pacientes foram randomizados para receber Cloridrato de Duloxetina 20 ou 40 mg, duas vezes ao dia (N=86 e N=91, respectivamente) ou placebo (N=89), por 8 semanas. No quarto estudo, os pacientes foram randomizados para receber Cloridrato de Duloxetina 40 ou 60 mg, duas vezes ao dia (N=95 e N=93, respectivamente) ou placebo (N=93), por 8 semanas.

Em todos os estudos, Cloridrato de Duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo quanto à melhora na pontuação total da Escala de Hamilton de Avaliação da Depressão de 17 itens (HAMD-17).

A análise da relação entre o resultado do tratamento em pacientes de diferentes idades, sexo e raça, não sugeriram que estes parâmetros possam resultar em um padrão de resposta diferente nestes pacientes.

Dor neuropática periférica diabética

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento da dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética (NPD) foi estabelecida em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebocontrolados, com 12 semanas de duração e doses fixas, envolvendo pacientes adultos com diagnóstico de neuropatia periférica diabética há pelos menos 6 meses. Os dois estudos tiveram a participação de 791 pacientes, dos quais 592 (75%) completaram os estudos. Os pacientes participantes tinham diabetes mellitus tipo 1 ou 2, com diagnóstico de dor polineuropática sensório-motora distal e simétrica, há pelo menos 6 meses. Os pacientes tinham uma pontuação na dor ao início do estudo maior ou igual a 4 [escala de até 11 pontos, começando em zero (sem dor) até 10 (pior dor possível)]. Além de Cloridrato de Duloxetina, foi permitida uma dose de até 4 g por dia de paracetamol, de acordo com a dor. Os pacientes registraram suas dores todos os dias em um diário.

Os dois estudos compararam uma dose diária de Cloridrato de Duloxetina 60 mg/dia ou 120 mg/dia (60 mg, duas vezes ao dia) com placebo. Além disso, o estudo 1 comparou também Cloridrato de Duloxetina 20 mg com placebo. Um total de 457 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=342 e placebo N=115) participaram do estudo 1 e um total de 334 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=226 e placebo N=108) participaram do estudo 2. O tratamento com Cloridrato de Duloxetina 60 mg, uma ou duas vezes ao dia, diminuiu de forma estatisticamente significativa a pontuação média inicial da dor e aumentou a proporção de pacientes com uma redução de pelo menos 50% na pontuação média da dor, do início ao final do estudo. Alguns pacientes apresentaram uma diminuição da dor logo na primeira semana, a qual persistiu durante todo o estudo.

Fibromialgia

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento de pacientes com fibromialgia foi estabelecida em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, com doses fixas em pacientes adultos diagnosticados portadores de fibromialgia que preencheram os critérios da American College of Rheumatology (ACR) (pacientes com histórico de dor generalizada há 3 meses, em 11 ou mais dos 18 lugares estabelecidos no corpo). O estudo 1 teve 3 meses de duração e envolveu apenas pacientes do sexo feminino. O estudo 2 teve 6 meses de duração e envolveu pacientes dos sexos feminino e masculino. Aproximadamente 25% dos participantes tinham diagnóstico de comorbidade com transtorno depressivo maior (TDM). Os estudos 1 e 2 envolveram 874 pacientes, sendo que 541 (62%) completaram os estudos. Os pacientes tinham uma pontuação na dor de 6,5 numa escala de dor de 11 pontos, sendo 0 (sem dor) e 10 (a pior dor possível).

Os dois estudos compararam Cloridrato de Duloxetina 60 mg/dia (1 vez ao dia) ou 120 mg/dia (administrado em doses divididas no estudo 1 e em dose única no estudo 2) com placebo. O estudo 2 também comparou Cloridrato de Duloxetina 20 mg com placebo durante os três primeiros meses de um estudo de seis meses. O estudo 1 contou com 354 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=234 e placebo N=120) e o estudo 2, com 520 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=376 e placebo N=144), sendo 5% homens e 95% mulheres. O tratamento com as dosagens de Cloridrato de Duloxetina de 60 mg ou 120 mg diários, resultou em uma melhora estatisticamente significativa na diminuição da dor, com redução de pelo menos 50% na pontuação do índice de dor. A redução foi observada tanto nos pacientes com TDM, quanto nos que não apresentavam esta patologia. Pacientes que não completaram o estudo não tiveram melhora no índice de dor. Alguns pacientes declararam melhora já na primeira semana, e esta persistiu durante o estudo. Nenhum estudo demonstrou vantagem em dosagens maiores de 60 mg.

Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento da dor lombar crônica foi estabelecida em dois estudos duplo-cegos, placebo-controlados, randomizados, com duração de 13 semanas (estudo 1 e estudo 2), e um estudo com duração de 12 semanas (estudo 3). Os estudos 1 e 3 demonstraram a eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento da dor lombar crônica. Pacientes em todos os estudos não tinham sinais de radiculopatia ou estenose espinal.

O estudo 1 envolveu 236 pacientes adultos (Cloridrato de Duloxetina N=115 e placebo N=121), sendo que 182 (77%) completaram as 13 semanas de tratamento. Após sete semanas de tratamento, pacientes em uso de Cloridrato de Duloxetina que toleraram uma dose de 60 mg/dia ou com menos de 30% de redução média da dor, tiveram sua dose de Cloridrato de Duloxetina aumentada para 120 mg, uma vez ao dia, de modo duplo-cego, durante o restante do estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, pacientes em uso de Cloridrato de Duloxetina 60-120 mg diariamente, tiveram uma redução significativa da dor comparados ao grupo placebo. A randomização foi feita com base no perfil de uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) pelos pacientes. As análises do subgrupo não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs.

No estudo 2, 404 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas correspondentes de Cloridrato de Duloxetina ou placebo diariamente (Cloridrato de Duloxetina 20 mg N=59, Cloridrato de Duloxetina 60 mg N=116, Cloridrato de Duloxetina 120 mg N=112 e placebo N=117) e 267 (66%) completaram as 13 semanas de estudo. Após 13 semanas de tratamento, nenhuma das três doses de Cloridrato de Duloxetina demonstrou diferenças estatisticamente significativas na redução da dor, comparadas com placebo.

No estudo 3, 401 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas de 60 mg de Cloridrato de Duloxetina ou placebo diariamente (Cloridrato de Duloxetina N=198 e placebo N=203) e 303 (76%) completaram o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 12 semanas de tratamento, pacientes em uso de Cloridrato de Duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, demonstraram diferenças significativas na redução da dor, comparadas com placebo.

Estados de dor crônica associados à dor devido à osteoartrite de joelho

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento de dor devido à osteoartrite de joelho foi avaliada em dois estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, placebo-controlados e com duração de 13 semanas (estudo 1 e estudo 2). Todos os pacientes em ambos os estudos preenchiam os critérios clínicos e radiográficos da American College of Rheumatology (ACR) para a classificação da osteoartrite idiopática do joelho. A randomização foi feita com base no perfil de uso de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) pelos pacientes.

Os pacientes tratados com Cloridrato de Duloxetina, nos dois estudos, iniciaram o tratamento com 30 mg de Cloridrato de Duloxetina, uma vez ao dia, durante uma semana. Após uma semana, aumentou-se a dose de Cloridrato de Duloxetina para 60 mg, uma vez ao dia. Após sete semanas de tratamento com Cloridrato de Duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, no estudo 1, os pacientes que toleraram Cloridrato de Duloxetina 60 mg/dia e com redução da dor menor que 30% passaram a receber 120 mg.

Já no estudo 2, todos os pacientes (independente da resposta ao tratamento após sete semanas) foram re-randomizados a continuar recebendo 60 mg de Cloridrato de Duloxetina, uma vez ao dia ou a aumentarem a dose para 120 mg, uma vez ao dia, no restante do estudo. Os pacientes tratados com placebo em ambos os estudos receberam placebo durante todo o estudo. Nos dois estudos, as análises de eficácia foram realizadas com dados de pacientes que receberam Cloridrato de Duloxetina 60 mg e 120 mg, uma vez ao dia, por 13 semanas e comparados a grupos de pacientes que receberam placebo durante todo o tratamento.

O estudo 1 envolveu 256 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=128 e placebo N=128), tendo 204 (80%) completado o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, pacientes tomando Cloridrato de Duloxetina tiveram redução significativa da dor. As análises do subgrupo não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs.

O estudo 2 envolveu 231 pacientes (Cloridrato de Duloxetina N=111 e placebo N=120) e 173 (75%) completaram o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, os pacientes tomando Cloridrato de Duloxetina não mostraram redução significativa da dor.

Transtorno de ansiedade generalizada

A eficácia de Cloridrato de Duloxetina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foi estabelecida em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com doses fixas, e em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com doses flexíveis, em pacientes adultos entre 18 e 83 anos de idade que preencheram os critérios do DSM-IV para TAG.

Em um dos estudos de dose flexível e no estudo de dose fixa, a dose inicial foi de 60 mg, sendo possível diminuir a dose inicial para 30 mg, uma vez ao dia por razões de tolerabilidade, antes de aumentá-la novamente para 60 mg, uma vez ao dia. Quinze por cento dos pacientes tiveram a dose diminuída. O outro estudo de dose flexível teve uma dose inicial de 30 mg, uma vez ao dia por 1 semana antes de aumentar a dose para 60 mg, uma vez ao dia.

Os dois estudos de dose flexível envolveram titulações de dose com Cloridrato de Duloxetina entre 60 mg ao dia e 120 mg uma vez ao dia (N=168 e N=162), comparadas ao placebo (N=159 e N=161) por um período de tratamento de 10 semanas. A dose média para os pacientes que completaram o estudo foi de 104,75 mg/dia. O estudo de dose fixa avaliou doses de Cloridrato de Duloxetina 60 mg, uma vez ao dia (N=168) e 120 mg uma vez ao dia (N=170), comparadas ao placebo (N=175), por um período de tratamento de 9 semanas. Embora uma dose de 120 mg/dia tenha sido eficaz, não há evidências de que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais.

Nos três estudos, Cloridrato de Duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo, conforme avaliado na melhora da pontuação total da Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e pela pontuação de Prejuízo Funcional Global da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS). A escala SDS é uma escala amplamente utilizada e bem validada, que mede a extensão em que os sintomas emocionais perturbam o funcionamento do paciente em três domínios da vida: trabalho/escola, vida social/atividades de lazer e vida familiar/responsabilidades domésticas.

As análises dos subgrupos não indicaram qualquer diferença nos resultados do tratamento em função de idade ou sexo.

Características Farmacológicas

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Descrição

Cloridrato de Duloxetina, cloridrato de duloxetina, é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). É apresentado em forma de cápsulas de liberação retardada para administração oral. Seu nome químico é (+)-(S)-N-metil-γ-(1-naftaleniloxi)-2-cloridrato de tiofenopropanamina. A fórmula empírica é C₁₈H₁₉NOS•HCl, que corresponde a um peso molecular de 333,88. É um sólido branco a branco levemente acastanhado e levemente solúvel em água.

Propriedades farmacológicas

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação presumido de Cloridrato de Duloxetina no tratamento da depressão está ligado à inibição da recaptação neuronal de serotonina e de noradrenalina, resultando em um aumento na neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central.

Acredita-se que a ação de inibição da dor proporcionada por Cloridrato de Duloxetina seja resultado da potenciação das vias descendentes inibitórias de dor no sistema nervoso central.

Cloridrato de Duloxetina é um inibidor potente da recaptação de serotonina e de noradrenalina, apresentando afinidade fraca pelos transportadores que promovem a recaptação de dopamina.

Além disso, tem baixa ou nenhuma afinidade por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos. Em estudos pré-clínicos, Cloridrato de Duloxetina aumentou os níveis extracelulares de serotonina e de noradrenalina, de forma dose-dependente, em várias áreas do cérebro de animais.

Estudos neuroquímicos e comportamentais em animais mostraram um aumento da neurotransmissão tanto de serotonina quanto de noradrenalina no sistema nervoso central. Cloridrato de Duloxetina também normalizou o limiar de dor em diversos modelos pré-clínicos de dor inflamatória e dor neuropática, além de atenuar o comportamento da dor em um modelo de dor persistente.

Farmacocinética

Absorção

Em humanos, Cloridrato de Duloxetina é bem absorvido quando administrado por via oral e sua concentração plasmática máxima (C_máx) ocorre 6 horas após sua administração. Quando administrado com alimento, o pico de concentração é atingido em 6 a 10 horas, ocorrendo também uma discreta diminuição na absorção (aproximadamente 11%). Observa-se um atraso de 3 horas na absorção e um aumento de um terço no clearance aparente da duloxetina após uma dose vespertina, quando comparada à dose matinal.

Distribuição

O volume de distribuição aparente de Cloridrato de Duloxetina é de aproximadamente 1.640 litros. A duloxetina encontra-se altamente ligada (> 90%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína α1-ácida. A ligação proteica não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática.

Metabolismo

Cloridrato de Duloxetina é extensivamente metabolizado e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. As principais vias de biotransformação da duloxetina envolvem a oxidação do anel naftil, seguida por conjugação e posterior oxidação. Tanto CYP2D6 quanto CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabólitos da duloxetina, o conjugado glucuronídeo da 4-hidróxi duloxetina e o sulfato conjugado da 5-hidróxi-6-metóxi duloxetina. Os metabólitos circulantes não são farmacologicamente ativos.

Excreção

A meia-vida de eliminação da duloxetina é de 12,1 horas e o clearance plasmático é de 101 L/h. A maior parte da duloxetina (70%) é eliminada na urina na forma de metabólitos e aproximadamente 20% é eliminada nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (clearance plasmático mais baixo em mulheres), a magnitude das alterações não é suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas no sexo.

Idade

Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meiaidade e idosas (> 65 anos) [AUC (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não é suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade.

Fumantes

A biodisponibilidade de Cloridrato de Duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.

Insuficiência renal

Análises farmacocinéticas populacionais sugerem que insuficiência renal de leve a moderada (clearance de creatinina estimado de 30-80 mL/min) não tem interferência significativa sobre o clearance da duloxetina. Pacientes com insuficiência renal em fase terminal, recebendo diálise intermitente, tiveram os valores de C_máx e AUC da duloxetina duas vezes mais altos comparados com indivíduos sadios. A meia-vida de eliminação foi similar em todos os grupos.

Assim, Cloridrato de Duloxetina não é recomendado para pacientes com insuficiência renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min).

Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com Cloridrato de Duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significativa, uma dose mais baixa de Cloridrato de Duloxetina deverá ser considerada.

Insuficiência hepática

A meia-vida da duloxetina em pacientes com cirrose hepática foi substancialmente mais longa e o clearance foi aproximadamente 15% do clearance apresentado em indivíduos saudáveis. Não é recomendada a administração de Cloridrato de Duloxetina em pacientes com insuficiência hepática crônica ou cirrose. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com Cloridrato de Duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa, uma dose mais baixa de Cloridrato de Duloxetina deverá ser considerada.

Cloridrato de Duloxetina pode ser administrado independentemente das refeições.

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Ansiedade, Depressão, Dor Crônica, Dor Neuropática, Fibromialgia, Osteoartrite, Transtorno de Ansiedade Social, Transtorno Depressivo Maior