Bula do Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol é indicado para o tratamento da pressão intraocular (PIO) elevada de pacientes com hipertensão ocular, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma pseudoesfoliativo ou outros glaucomas secundários de ângulo aberto, quando o tratamento combinado for adequado.

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol é contraindicado para pacientes com:

• Doença reativa das vias aéreas, asma brônquica ou histórico de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
• Bradicardia sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogênico;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Essas contraindicações têm como base os componentes e não são específicas da associação.

A dose é de uma gota de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.

Quando Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol for substituir outro(s) agente(s) oftálmico(s) antiglaucomatoso(s), descontinue o(s) outro(s) agente(s) após a administração apropriada em um dia, e comece a administrar Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol no dia seguinte.

Se outro agente oftálmico tópico estiver sendo usado, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol e o outro agente devem ser administrados com um intervalo de, pelo menos, 10 minutos.

Quando se utiliza a oclusão nasolacrimal ou se fecha as pálpebras, durante 2 minutos, a absorção sistêmica é reduzida. Isso pode resultar em aumento da atividade local.

Instruções de uso

1. Antes de utilizar a medicação pela primeira vez, o paciente deve certificar-se de que a fita de segurança na parte frontal do frasco está intacta. A existência de um espaço entre o frasco e a tampa é normal quando o frasco ainda não foi aberto.
   
2. A fita de segurança deve ser rompida para quebrar o lacre.
   
3. Para abrir o frasco, deve-se girar a tampa na direção indicada pelas setas. Não agitar antes de usar. Não puxar a tampa diretamente para cima, afastando-a do frasco, pois isso pode fazer com que o dispensador não funcione corretamente.
   
4. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.
   
5. O paciente deve inverter o frasco, apertando-o levemente com o dedo polegar ou indicador sobre a "área de compressão do dedo”, como demonstrado na figura a seguir, até que uma única gota seja dispensada no olho, conforme orientação médica. 
   
   Não toque a ponta do frasco nos olhos ou nas pálpebras. Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar infecções oculares. O uso de medicamentos oftálmicos contaminados pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Em caso de suspeita de contaminação do medicamento ou se o paciente desenvolver uma infecção ocular, o paciente deve ser orientado a contatar o médico imediatamente.
6. Após o uso de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol, o paciente deve pressionar com o dedo o canto do olho próximo ao nariz (conforme demonstrado na figura abaixo) por 2 minutos. Isso ajuda a manter Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol no olho.
   
7. Se tiver dificuldade para aplicar o medicamento depois de abrir o frasco pela primeira vez, o paciente deve recolocar a tampa no frasco, apertá-la (Não apertar com força) e a seguir, retirá-la, girando a tampa na direção oposta, como indicado pelas setas no topo da tampa.
8. Repetir os passos 4 e 5 para aplicar o medicamento no outro olho, se recomendado.
9. O paciente deve recolocar a tampa, rosqueando-a até que esteja tocando firmemente o frasco. A seta no lado esquerdo da tampa deve estar alinhada com a seta do lado esquerdo do rótulo do frasco para fechamento apropriado. Não apertar demais, pois pode danificar o frasco e a tampa.
10. A ponta gotejadora foi desenhada para liberar uma única gota; portanto, o furo da ponta gotejadora Não deve ser alargado.
11. Após a utilização de todas as doses, irá sobrar um pouco de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol no frasco. Oriente o paciente a não se preocupar, pois foi acrescentada uma quantidade extra de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol no frasco para utilizar a quantidade integral de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol prescrita . Oriente-o também a não tentar remover o excesso de medicamento do frasco.

Não há dados disponíveis a respeito da superdose em humanos por ingestão acidental ou proposital de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol.

Há relatos de superdose acidental com solução oftálmica de maleato de timolol, a qual resultou em efeitos sistêmicos semelhantes aos observados com bloqueadores betadrenérgicos sistêmicos, tais como tontura, cefaleia, falta de ar, bradicardia, broncoespasmo e parada cardíaca. Os sinais e sintomas mais comuns que podem ocorrer com a superdosagem de dorzolamida são desequilíbrio eletrolítico, desenvolvimento de estado acidótico e, possivelmente, efeitos no sistema nervoso central.

O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Os níveis séricos de eletrólitos (particularmente potássio) e o pH sanguíneo devem ser monitorados. Estudos têm mostrado que o timolol não é dializado prontamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas específicos com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol.

Em estudos clínicos, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol foi usado concomitantemente com as seguintes medicações sistêmicas, sem evidência de interações adversas: inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo ácido acetilsalicílico e hormônios (por exemplo, estrogênio, insulina, tiroxina).

Entretanto, é possível que ocorram efeitos aditivos, hipotensão e/ou bradicardia acentuada quando a solução oftálmica de maleato de timolol for administrada concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio, medicações depletoras de catecolamina, antiarrítmicos, parassimpatomiméticos ou bloqueadores betadrenérgicos por via oral.

Há relato de potencialização de bloqueio betadrenérgico sistêmico (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante tratamento concomitante com inibidores da CYP2D6 (por exemplo: quinidina, inibidores da recaptação de serotonina) e timolol.

O componente dorzolamida de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol é um inibidor da anidrase carbônica e, embora administrado por via tópica, é absorvido por via sistêmica. Em estudos clínicos, a solução oftálmica de cloridrato de dorzolamida não foi associada a distúrbios ácido-base. Entretanto, esses distúrbios foram relatados com inibidores orais da anidrase carbônica e, algumas vezes, resultaram em interações medicamentosas (por exemplo, toxicidade associada ao tratamento com altas doses de salicilato). Portanto, a possibilidade de tais interações medicamentosas deve ser considerada em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol.

Os agentes bloqueadores betadrenérgicos orais podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ocorrer após a suspensão de clonidina.

Resultados de Eficácia

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Foram conduzidos estudos clínicos de até 15 meses de duração para comparar o efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia (administrado pela manhã e à noite) com o efeito de timolol a 0,5% e da dorzolamida a 2,0% administrados individual e concomitantemente a pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular para os casos em que o tratamento combinado fosse indicado. Esses casos incluem tanto pacientes não tratados como pacientes controlados de forma inadequada com a monoterapia com timolol. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia foi maior do que o da monoterapia de dorzolamida a 2% 3x/dia ou de timolol a 0,5% 2x/dia. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia foi equivalente ao do tratamento combinado com dorzolamida 2x/dia e timolol 2x/dia.

Comparação com o tratamento combinado (pacientes tratados inicialmente com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e com duração de 3 meses, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia (n= 151) foram comparados aos pacientes que receberam timolol a 0,5% 2x/dia mais dorzolamida a 2,0% 2x/dia concomitantemente (n= 148). Na concentração de vale matutina (hora 0) e na concentração de pico matutina (hora 2), os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol apresentaram redução da PIO equivalente à observada em pacientes que receberam os componentes individuais concomitantemente.

Foram observadas as seguintes reduções de PIO em relação ao período basal, obtidas após 2 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia:

Tabela 1: Redução média adicional da PIO em relação ao período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da PIO).

-	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia	4,2 [16,3%]	5,4 [21,6%]
Timolol a 0,5% 2x/dia + dorzolamida a 2,0% 2x/dia	4,2 [16,3%]	5,4 [21,8%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ≥ 22 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes submetidos a "washout" do tratamento)

Um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e com duração de 3 meses comparou Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia (n= 114) com a monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 112) e a monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 109) em pacientes para os quais o tratamento combinado fosse indicado. Após um período de "washout" de 3 semanas de todas as medicações hipotensoras oculares anteriores, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam cada um dos componentes isoladamente.

Tabela 2: Redução média da PIO em relação ao período basal (mmHg)^† (redução média % da PIO).

-	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia	7,7 [27,4%]	9,0 [32,7%]
Dorzolamida a 2,0% 3x/dia	4,6 [15,5%]	5,4 [19,8%]
Timolol a 0,5% x/dia	6,4 [22,2%]	6,3 [22,6%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ≥ 24 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes que iniciaram o tratamento com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego, com duração de 3 meses e conduzido em pacientes com PIO elevada controlada de forma inadequada após 3 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia (n= 104) apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam tanto com monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 98) como monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 51).

Tabela 3: Redução média adicional da PIO em relação ao período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da PIO)

-	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia	2,8 [10,6%]	4,4 [17,3%]
Dorzolamida a 2,0% 3x/dia	1,4 [4,9%]	2,0 [7,4%]
Timolol a 0,5% x/dia	1,7 [6,7%]	1,6 [6,6%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ≥ 22 mmHg para serem admitidos.

Estudos de longo prazo

Foram conduzidas extensões abertas de dois estudos, por até 12 meses. Durante esse período, demonstrou-se o efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol 2x/dia durante todo o dia e esse efeito foi mantido durante a administração a longo prazo.

Referências bibliográficas:

^1. Boyle JE, Ghosh K, Gieser DK, Adamsons IA, the Dorzolamide-Timolol Study Group. A randomized trial comparing the dorzolamide timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Ophthalmology 1998;105(10):1945-51.
^2. Clineschmidt CM, Williams RD, Snyder E, Adamsons IA, the Dorzolamide-Timolol Combination Study Group. A randomized trial in patients inadequately controlled with timolol alone comparing the dorzolamidetimolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide. Ophthalmology 1998;105(10):1952-9.
^3. Hutzelmann J, Owens S, Shedden A, Adamsons I, Vargas E, the International Clinical Equivalence Study Group. Comparison of the safety and efficacy of the fixed combination of dorzolamide/timolol and the concomitant administration of dorzolamide and timolol: a clinical equivalence study. Br J Ophthalmol 1998;82:1249-53.
^4. Strohmaier K, Snyder E, DuBiner H, Adamsons I, the Dorzolamide- Timolol Study Group. The efficacy and safety of the dorzolamide timolol combination versus the concomitant administration of its components. Ophthalmology 1998;105(10):1936-44.

Características Farmacológicas

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Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol solução oftálmica é a primeira combinação de um inibidor da anidrase carbônica e um agente bloqueador de receptores betadrenérgicos, ambos de uso tópico ocular.

Mecanismo de ação

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol é constituído de dois componentes: cloridrato de dorzolamida e maleato de timolol. Cada um desses dois componentes diminui a pressão intraocular elevada, por meio da redução da secreção de humor aquoso, mas com diferentes mecanismos de ação.

O cloridrato de dorzolamida é um potente inibidor da anidrase carbônica tipo II humana. A inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares do olho reduz a secreção do humor aquoso, presumivelmente por diminuir a formação de íons bicarbonato com redução subsequente do transporte de sódio e de fluido. O maleato de timolol é um bloqueador não-seletivo dos receptores betadrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizante da membrana) significativa. O efeito combinado desses dois agentes resulta em redução adicional da pressão intraocular, quando comparada à administração de cada componente isoladamente.

Após a administração tópica, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol reduz a pressão intraocular elevada, associada ou não ao glaucoma. A pressão intraocular elevada é um importante fator de risco na patogênese do dano ao nervo óptico e da perda do campo visual no glaucoma. Quanto mais elevada a pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual e dano ao nervo óptico glaucomatoso. Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol reduz a pressão intraocular sem os efeitos adversos comuns aos mióticos, tais como cegueira noturna, espasmo de acomodação e constrição pupilar.

Farmacocinética e farmacodinâmica

Cloridrato de dorzolamida

Ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica para uso oral, a administração tópica de cloridrato de dorzolamida permite que a medicação atue diretamente no olho em doses substancialmente menores e, portanto, com menos exposição sistêmica. Em estudos clínicos, esse fato resultou na redução da pressão intraocular sem os distúrbios ácidobase ou as alterações eletrolíticas características dos inibidores da anidrase carbônica por via oral.

Quando aplicada por via tópica, a dorzolamida atinge a circulação sistêmica. Para avaliar o potencial de inibição sistêmica da anidrase carbônica após a administração tópica, foram avaliadas as concentrações da medicação e de seus metabólitos nas hemácias e no plasma e a inibição da anidrase carbônica nas hemácias. A dorzolamida se acumula nas hemácias durante a administração crônica como resultado da ligação seletiva à anidrase carbônica tipo II, embora sejam mantidas concentrações extremamente baixas de medicação livre no plasma. O composto original forma um único metabólito N-desetil, que inibe a anidrase carbônica tipo II com potência inferior à do composto original, mas também inibe uma isoenzima menos ativa (anidrase carbônica tipo I). O metabólito também se acumula nas hemácias, nas quais se liga principalmente à anidrase carbônica tipo I. A dorzolamida se liga moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%); é excretada principalmente na urina, de forma inalterada; e seu metabólito também é excretado pela urina. Ao final da administração, a dorzolamida é eliminada das hemácias de forma não linear, o que resulta em rápido declínio inicial da concentração da medicação, seguido por uma fase de eliminação mais lenta, com meia-vida de aproximadamente 4 meses.

Quando a dorzolamida foi administrada por via oral para simular a exposição sistêmica máxima após administração tópica ocular prolongada, o estado de equilíbrio foi alcançado em 13 semanas. No estado de equilíbrio, praticamente não havia medicação livre ou metabólito no plasma; a inibição da anidrase carbônica nas hemácias foi menor do que a supostamente necessária para produzir efeito farmacológico na função renal ou respiração. Resultados farmacocinéticos similares foram observados após administração tópica crônica de cloridrato de dorzolamida. Entretanto, alguns pacientes idosos com disfunção renal (depuração de creatinina estimado em 30-60 mL/min) apresentaram concentrações mais altas de metabólitos nas hemácias, mas a diferença significativa na inibição da anidrase carbônica ou os efeitos adversos sistêmicos clinicamente significativos não foram diretamente atribuídos a esse achado.

Maleato de timolol

Em um estudo da concentração plasmática da medicação envolvendo 6 indivíduos, a exposição sistêmica ao timolol foi determinada após administração tópica de solução oftálmica de maleato de timolol a 0,5% duas vezes ao dia. O pico médio da concentração plasmática foi de 0,46 ng/mL após a administração pela manhã e de 0,35 ng/mL após a administração vespertina.

• Bula do Profissional do Medicamento Cosopt^®.

Glaucoma, Hipertensão Ocular, Pressão Intraocular