Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina

Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina, uma associação exclusiva de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina, é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave.

A associação de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina não interfere na farmacocinética e farmacodinâmica das duas drogas, possibilitando sua associação clínica sem interferência na eficácia e tolerabilidade das duas drogas.

O uso concomitante de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave é mais efetivo do que o uso de cloridrato de donepezila como monoterapia.

O uso da associação proposta está indicado para pacientes em dose regular de cloridrato de donepezila 10 mg/dia há pelo menos 4 semanas e com evolução da doença de Alzheimer para estágio de moderada ou grave mesmo em vigência do tratamento.

O uso de cloridrato de memantina em dose única têm sido estimulado, sem haver prejuízo de sua eficácia e tolerabilidade.

A associação em dose fixa de dois medicamentos, comumente utilizados para tratamento da doença de Alzheimer moderada e grave, facilita a posologia destas drogas e contribui para o aumento da aderência ao tratamento.

A dose final da associação é de cloridrato de donepezila 10 mg/dia e cloridrato de memantina 20 mg/dia. Como o composto está indicado para pacientes em dose estável de cloridrato de donepezila de 10 mg/dia, a titulação de cloridrato de memantina deverá ser realizada com acréscimos semanais de 5 mg/dia até atingir a dose recomendada de 20 mg/dia.

Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila ou ao cloridrato de memantina ou a quaisquer excipientes usados nesta formulação.

Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina deve ser administrado via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimento.

É recomendado o uso da associação para pacientes em dose regular de cloridrato de donepezila 10 mg/dia há pelo menos 4 semanas e com evolução da doença de Alzheimer para estágio de moderada ou grave mesmo em vigência do tratamento. A dose final a ser atingida da associação é de cloridrato de donepezila 10 mg/dia e memantina 20 mg/dia. Como o composto está indicado para pacientes em dose estável de cloridrato de donepezila de 10 mg/ dia, a titulação do cloridrato de memantina deverá ser realizada com acréscimos semanais de 5 mg/dia até atingir a dose recomendada de 20 mg/dia.

Dessa forma, a posologia é:

1. Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina 10 mg + 5 mg, 1 comprimido ao dia, por 7 dias consecutivos, seguido de;
2. Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina 10 mg + 10 mg, 1 comprimido ao dia, por 7 dias consecutivos, seguido de;
3. Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina 10 mg + 15 mg, 1 comprimido ao dia por 7 dias consecutivos, seguido de;
4. Cloridrato de Donepezila + Cloridrato de Memantina 10 mg + 20 mg, 1 comprimido ao dia para uso contínuo.

Comprometimento Renal e Hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições. Não existem dados sobre a utilização de cloridrato de memantina em pacientes com disfunção hepática.

Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 mL/min) não é necessário ajuste de dose de cloridrato de memantina. Em pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina de 30-49 mL/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5-29 mL/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dados de Estudos em Animais

As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única oral em camundongos, ratos e cães é de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 225, 160 e 75 vezes a dose humana recomendada máxima de 10 mg por dia. Foram observados em animais sinais de estímulo colinérgico relacionados à dose que incluíram movimento espontâneo reduzido, posição ventral, marcha cambaleante, lacrimejamento, convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação, tremores e diminuição da temperatura da superfície corpórea.

Sintomas da Superdosagem

A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

A experiência com superdose de cloridrato de memantina obtida a partir dos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização é limitada.

Os sintomas na superdosagem de memenatina são:

• Psicose tóxica incluindo alucinações, nervosismo, mudanças no comportamento, tremor e outros sintomas relacionados com o SNC.
• Outras reações incluem: acatisia, inquietação, aumento da atividade motora, insônia e depressão.

Superdoses com valores relativamente grandes (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respectivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarréia ou a nenhum sintoma. Em casos de superdose abaixo dos 140 mg ou de dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas de origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, agitação, agressão, alucinações e distúrbios da marcha) e/ou de origem gastrointestinal (vômitos e diarréia).

No caso mais extremo de superdose, o paciente sobreviveu a uma ingestão de 2000 mg da memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O paciente foi recuperado sem sequelas permanentes. Num caso de superdosagem suicida, o paciente sobreviveu à ingestão de até 400 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (ex.: inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsão, sonolência, estupor e inconsciência) que desapareceram sem sequelas permanentes.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser eficazes na superdosagem com o cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de donepezila e/ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração). Deve-se fazer sempre que apropriado, os procedimentos clínicos padrão para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, utilização de carvão ativo (interrupção da recirculação entero-hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada, tão rápido quanto possível, após a ingestão oral. O vômito não deve ser induzido, devido ao risco de convulsões pela superdosagem de memantina. Pacientes nos quais a superdosagem foi intencional devem ter acompanhamento psiquiátrico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que recebem tratamento ideal com Ldopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sangüíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.

Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:

• O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.
• A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano. Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da combinação da memantina com a fenitoína.
• Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
• É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.
• Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da relação normalizada internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

Resultados de Eficácia

O estudo duplo-cego, controlado com placebo, com associação de 20 mg/dia de cloridrato de memantina para pacientes em doses estáveis de cloridrato de donepezila, avaliou 404 pacientes, com seguimento de 24 semanas. As medidas de eficácia primária foram o desempenho nas escalas SIB e ADCS-ADL versão modificada com 19 ítens, e de eficácia secundária foram CIBIC-plus, NPI e behavioral rating scale for geriatric patients (BGP). Todas as medidas de eficácia, primárias e secundárias, mostraram benefício com o uso de cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila à avaliação final do estudo. Os EA que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes do grupo cloridrato de memantina e com incidência pelo menos duas vezes maior do que no grupo placebo foram confusão e cefaléia.

Análise post hoc dos dados deste estudo avaliou três desfechos clínicos possíveis:

1. Melhora cognitiva significante;
2. Estabilização em cada ou alguma das quatro medidas de desfecho;
3. Estabilização combinada entre as múltiplas medidas de desfecho. Em todos os desfechos clínicos propostos, o uso do cloridrato de memantina foi superior ao uso do placebo, indicando que o cloridrato de memantina associado ao cloridrato de donepezila leva à estabilização dos sintomas e melhora cognitiva.

A análise post hoc dos dados do mesmo estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do cloridrato de memantina associado ao cloridrato de donepezila em testes cognitivos.

Para esta análise, a escala SIB foi avaliada em seus diferentes sub-ítens isoladamente, seus diferentes domínios previamente definidos e em três agrupamentos maiores (que englobaram todos os domínios do teste):

• Memória, praxia e linguagem. Para o agrupamento maior denominado memória, foram agregados os ítens memória, atenção, orientação e orientação para o nome.

Para o agrupamento maior denominado linguagem, os ítens linguagem e interação social. Para o agrupamento maior denominado praxia, os ítens praxia, habilidade visoespacial e construção. A análise das subescalas em relação aos diferentes domínios ao final do estudo mostrou benefício com o uso de cloridrato de memantina em memória, linguagem e praxia.

Quanto à análise dos três agrupamentos maiores, também houve benefício com o uso da e cloridrato de memantina nos três agrupamentos, memória, praxia e linguagem. Esses três domínios cognitivos são centrais na doença de Alzheimer, indicando que o cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila melhora as funções cognitivas mais afetadas na doença de Alzheimer. As atividades da vida diária também foram estudadas em análise post hoc do mesmo estudo.

Os sub-ítens que apresentaram benefício com o uso de cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila na escala ADCS-ADL19 foram:

• Cuidados pessoais, uso do banheiro, conversar, assistir televisão, ser deixado sozinho. Esta análise mostrou que o cloridrato de memantina pode melhorar o nível de atividade funcional em pacientes com doença de Alzheimer moderada e grave, quando associada ao uso de cloridrato de donepezila.

A análise post hoc das medidas comportamentais do estudo supracitado, com divisão da NPI em suas subescalas revelou que houve efeito significativo com o uso de cloridrato de memantina em relação ao grupo placebo em agitação/agressividade, hábitos alimentares, distúrbios comportamentais noturnos e irritabilidade/labilidade emocional. Em relação ao grupo tratado com cloridrato de memantina, os pacientes que não apresentavam agitação no início do estudo apresentaram menor incidência de agitação/agressividade nas semanas 12 e 24. Neste grupo, os pacientes sintomáticos para agitação/agressividade no início do estudo apresentaram menor deterioração do quadro comportamental nas semanas 12 e 24. Os cuidadores dos pacientes que receberam cloridrato de memantina apresentavam menor sobrecarga para agitação na semana 24 em relação ao grupo tratado com placebo.

Em estudo observacional, os dados de 943 pacientes com doença de Alzheimer, com seguimento mínimo de 12 meses foram avaliados em relação ao tempo para institucionalização e morte. Faziam uso de inibidores da acetilcolinesterase 45,0% da amostra; uso concomitante de cloridrato de memantina e inibidores da acetilcolinesterase, 14,9%; uso de nenhuma das duas classes de medicação, 40,1%. Comparativamente aos pacientes que não faziam tratamento específico para doença de Alzheimer, o uso de inibidores da acetilcolinesterase acarretou em atraso significativo para a institucionalização. Este efeito foi ainda maior com a associação de cloridrato de memantina ao tratamento. Não houve diferença em relação à mortalidade entre os três grupos.

O uso concomitante de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave é mais efetivo do que o uso de cloridrato de donepezila como monoterapia.

Referências:

WHITEHOUSE, P.J., et al. Alzheimer's disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science, v.215, p.1237- 9, 1982.
NORDBERG, A. Biological markers and the cholinergic hypothesis in Alzheimer’s disease. Acta Neurol. Scand. Suppl, v.139, p.54-58, 1992.
SELTZER, B. Donepezil: a review. Expert Opin Drug Metab Toxicol, v.1, n.3, p.527-36, 2005.
Drug Card for Donepezil. Disponível em: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00843. Acesso em: abril de 2011.
Micromedex Healthcare Series: Martindale (Donepezil Hydrocloride). Disponível em: www.portaldapesquisa.com.br. Acesso em: março de 2011.
BLEICH, S., et al. Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug action. Int J Geriatr Psychiatry, v.18, p.S33-40, 2003.
Drug Card for Memantine. Disponível em: http://www.drugbank.ca/drugs/DB01043. Acesso em: abril de 2011.
Micromedex Healthcare Series: Martindale Memantine Hydrocloride. Disponível em: www.portaldapesquisa.com.br. Acesso em: março de 2011.
SCHMITT, F.; RYAN, M.; COOPER, G. A brief review of the pharmacologic and therapeutic aspects of memantine in Alzheimer’s disease. Expert Opin Dru Metabol Toxicol, v.3, p.135-141, 2007.
GOMOLIN, I.H.; SMITH, C.; JEITNER, T.M. Once-daily memantine: pharmacokinetic and clinical considerations. J Am Geriatr Soc, v.58, p.1812-3, 2010.
Ott BR, Blake LM, Kagan E, Resnick M; for the Memantine MEM-MD-11AB Study Group. Open label, multicenter, 28-week extension study of the safety and tolerability of memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. J Neurol 2007; 254: 351-8.
Bassil N, Grossberg GT. Novel regimens and delivery systems in the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs 2009;23:293-307.
Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I; Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 317-24
Feldman HH, Schmitt FA, Olin JT; Memantine MEM-MD-02 Study Group. Activities of daily living in moderate-to-severe Alzheimer disease: an analysis of the treatment effects of memantine in patients receiving stable donepezil treatment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006;20:263-8
Cummings JL, Schneider E, Tariot PN, Graham SM; Memantine MEM-MD-02 Study Group. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology 2006; 67: 57-63.

Características Farmacológicas

Cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. É quimicamente conhecido como cloridrato de (±) -2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil) -4-piperidinil] metil] -1H-inden-1- ona. O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.

Cloridrato de memantina pertencente ao grupo químico adamantano (cloridrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano), um antagonista não-competitivo dos canais iônicos associados a um tipo de receptor glutamatérgico, o receptor NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem.

Farmacologia Clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Se o mecanismo de ação proposto for correto, o efeito de cloridrato de donepezila poderá diminuir à medida que o processo da doença avança e um menor número de neurônios permaneça funcionalmente intacto. Não há comprovação de que o cloridrato de donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

Existem cada vez mais indicações de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa. O bloqueio destes receptores NMDA impede os efeitos de níveis patologicamente elevados de glutamato que podem levar à disfunção neuronal e evita que o neurônio fique exposto a um influxo excessivo de cálcio, um dos mecanismos responsáveis pela morte neuronal. O uso concomitante de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave é mais efetivo do que o uso de cloridrato de donepezila como monoterapia.

Farmacocinética Clínica

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2- 3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100% e não existem indicações de que os alimentos tenham influência na absorção. (Tmáx após 3 a 8 horas). Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo da dose de 10 a 40 mg.

Distribuição

O cloridrato de donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não-recuperado.

Isso indica que o cloridrato de donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Doses diárias de 20 mg de cloridrato de memantina resultam em concentrações plasmáticas no estado estável entre 70 e 150 ng/mg (0,5 – 1 μmol) com variações interindividuais de grande amplitude. Quando foram administradas doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média Líquido Céfalo Raquidiano/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 L/kg. Cerca de 45% da memantina está associada a proteínas plasmáticas.

Metabolismo e Excreção

O cloridrato de donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis.

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Nenhum destes metabólitos demonstra atividade antagônica de NMDA. Não foi detectado metabolismo de catálise do citocromo P450 in vitro. Num estudo com 14C-memantina administrada oralmente, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com meia vida de eliminação de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a eliminação total (Cltot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m² e parte da eliminação renal total é realizada por secreção tubular. A eliminação renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta ou uma ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

Farmacodinâmica

Mecanismos de ação

O cloridrato de donepezila é um inibidor da acetilcolinesterase com pouca ação sobre a enzima butirilcolinesterase. O índice de ligação acetilcolinesterase para butirilcolinesterase é de 1265:1. A donepezila liga-se a acetilcolinesterase em dois sítios aniônicos e é um inibidor reversível desta enzima, com ligação de curta duração (minutos).

O efeito farmacodinâmico primário da donepezila é a inibição da acetilcolinesterase. Este efeito é mensurado nos eritrócitos. Existe uma correlação direta e previsível entre a concentração plasmática da donepezila e a porcentagem de inibição da acetilcolinesterase nos eritrócitos. A ação mais pertinente da donepezila é a inibição da acetilcolinesterase no sistema nervoso central (SNC), no entanto, essa ação in vivo é de difícil avaliação. 11 Estudos com tomografia por emissão pósitron mostram que as doses habituais de donepezila (5 a 10 mg/dia) resultam em inibição central da acetilcolinesterase menor do que nos eritrócitos.

As propriedades farmacodinâmicas e a eficácia clínica da donepezila têm sido estudadas nas doses habituais. A dose de 5 mg/dia resulta em inibição da acetilcolinesterase em eritrócitos de 65,3 5,2%, e a dose de 10 mg/dia resulta em inibição de 77,8 2,9%. Em doses maiores, a inibição periférica assume um platô. A dose de 10 mg/dia está relacionada a maior benefício clínico do que a dose de 5 mg/dia.

Recentemente, outros mecanismos de ação da donepezila têm sido estudados, mostrando possível atuação desta droga em outros mecanismos patogênicos da doença de Alzheimer.

Estes efeitos secundários são:²⁵

• Efeito protetor contra neurotoxicidade da proteína -amilóide^{i, ii;}
• Aumento dos receptores nicotínicosⁱⁱⁱ; e ação combinada anti- -amilóide e anti-excitotóxica, mediata pelos receptores nicotínicos.

A memantina é um antagonista do receptor NMDA não competitivo. A droga atua seletivamente nos receptores NMDA, sem atividade nos receptores AMPA/cainato.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, no qual cerca de 40% das sinapses são glutamatérgicas. O receptor NMDA é um canal iônico sensível a voltagem e ativado pelo glutamato, que permite a entrada de cálcio para o neurônio. A ativação ocorre após a despolarização mediada por outros receptores glutamatérgicos ionotrópicos, AMPA e cainato. Em repouso, o receptor NMDA é bloqueado por um íon magnésio. Acredita-se que a hiperatividade crônica do receptor NMDA, levando a um influxo excessivo de cálcio, participa da patogênese da doença de Alzheimer. O influxo excessivo de cálcio pode resultar em lesão neuronal (sináptica ou dendrítica), necrose e apoptose.

A memantina liga-se ao receptor NMDA, bloqueando a entrada de cálcio na célula durante a despolarização neuronal parcial, mas permite a entrada do íon durante a despolarização completa. A ação da memantina é dependente da ativação anterior do receptor NMDA pelo glutamato. Portanto, o canal deve estar aberto para que a memantina possa exercer sua ação. A memantina liga-se ao receptor rapidamente e também se dissocia do receptor rapidamente. Esta propriedade permite a transmissão normal do sinal em processo de aprendizado e evocação, concomitantemente à inibição da hiperativação tônica patológica. A memantina apresenta baixa afinidade ao receptor NMDA, o que provavelmente garante um perfil de boa tolerabilidade. Os outros antagonistas NMDA, como, por exemplo, quetamina e fenciclidina, apresentam afinidade maior pelo receptor, levando a taxas muito altas de neurotoxicidade.

Ação neuroprotetora da memantina

A ação neuroprotetora da memantina foi demonstrada in vivo e in vitro. Diversos estudos com culturas de células, incluindo gânglios retinianos de camumdongos, neurônios hipocampais, cerebelares, corticais e mesencefálicos demonstraram prevenção de morte celular induzida por glutamato e por NMDA. Outros experimentos mostraram ação da memantina na redução da hiperfosforilação da proteína tau^iv e na promoção da metabolização da proteína precursora do amilóide pela via não-amiloidogênica. Esses efeitos podem contribuir para a ação da memantina nos pacientes com doença de Alzheimer. Outros experimentos mostraram efeito protetor da memantina em neurônios expostos a insultos excitotóxicos. Por exemplo, memantina preveniu morte celular em cultura de células ganglionares da retina causada por aumento de cálcio e diminuição do magnésio.

Em experimentos com culturas de células corticais de camundongos expostas à proteína GP 120 do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), a memantina reduziu fragmentação do DNA (característica de apoptose celular) e aumentou a viabilidade celular. A neuroproteção da memantina associada à agressão do HIV ao SNC também foi observada em experimentos com ratos transgênicos.

Na doença de Alzheimer, a ação da memantina está associada à excitotoxicidade glutamatérgica envolvida em sua patogênese. A observação de que a proteína -amilóide diminui a recaptura de glutamato pelas células da glia e aumenta a toxicidade pelo glutamato confere apoio à teoria da excitotoxicidade na patogênese da doença de Alzheimer. Os receptores NMDA e o glutamato também estão associados a mecanismos de degradação da proteína tau, levando à morte neuronal.

A ação da memantina em reverter a perda de potenciação de longo prazo na região CA1 do hipocampo, secundária ao uso de agonistas NMDA, leva à hipótese de que a memantina bloqueia a hiperativação tônica dos receptores NMDA na doença de Alzheimer.

• Bula do Profissional do Medicamento Donila Duo.