Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio

Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio é indicado como auxiliar no tratamento de sintomas, tais como tosse, irritação da garganta e faringite, provocados por complicações das vias aéreas superiores.

Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio é contraindicado nosseguintes casos:

• Hipersensibilidade a qualquer componente de sua fórmula ou a outros anti-histamínicos; deficiência da função renal ou falência hepática severa, pois podem levar ao acumulo de amônio; e diabetes.
• Durante a lactação, pois o cloridrato de difenidramina é excretado no leite materno e devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, principalmente recém-nascidos e prematuros.

Este medicamento é contraindicado para uso por diabéticos. Estemedicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Uso oral.

Adultos e crianças acima de 12 anos

Dissolver lentamente uma pastilha na boca quando necessário, sem exceder o máximo de 2 pastilhas por hora. A dose máxima diária é de 8 pastilhas.

Uso em idosos

Pode ser necessária a redução da dose nestes pacientes, pois os anti-histamínicos comumente causam tonturas, sedação excessiva, síncope, estado tóxico confuso e hipotensão em pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Deve-se evitar o uso concomitante de Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio com:

• Outros antitussígenos como a codeína;
• Outros produtos contendo cloridrato de difenidramina, incluindo os de aplicação tópica;
• Inibidores da MAO (ex.: selegilina, moclobemida), pois o uso concomitante de cloridrato de difenidramina e inibidores da MAO pode levar a queda de pressão sanguínea e pode interferir no sistema nervoso central e na função respiratória;
• Outros medicamentos depressores do SNC como hipnóticos (ex.: alprazolam, fenobarbital), analgésicos opiáceos (ex.: codeína, morfina) e álcool, pois pode levar a uma potencialização imprevisível dos efeitos de ambos os medicamentos;
• Fármacos que possam prolongar o intervalo QT no ECG, como antiarrítmicos de classe Ia (ex.: disopiramina) e classe III (ex.: amiodarona, sotalol).

As propriedades anticolinérgicas do cloridrato de difenidramina podem ser potencializadas por outras substâncias anticolinérgicas como atropina, biperideno, antidepressivos tricíclicos (ex.: imipramina, amitriptilina) ou inibidores da MAO, podendo resultar em paralisia intestinal com risco de vida, retenção urinária ou elevação aguda da pressão intraocular.

Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio pode gerar um resultado falso negativo nos testes de alergia e por isso deve ser descontinuado pelo menos 72 horas antes do teste.

Resultados de Eficácia

A eficácia de cloridrato de difenidramina foi comprovada por Bickerman¹ que comparou uma dose de 50 mg de difenidramina e 15 mg de codeína em um estudo duplo-cego, cruzado, placebo-controlado envolvendo 9 voluntários sadios. A tosse foi induzida por inalação de ácido cítrico concentrado e após 5 inalações foi determinada a frequência e intensidade basal. Após a administração dos medicamentos a medida de frequência e intensidade da tosse foi realizada de hora em hora e comparada com o valor basal. A difenidramina mostrou significativa atividade antitussígena (p < 0.05) por até 3 horas após administração. O resultado obtido é semelhante ao de 15 mg de codeína.

Rodgers² conduziu um estudo duplo-cego, cruzado, placebo-controlado com 10 voluntários saudáveis.

Comprovou-se que o cloridrato de difenidramina produz um efeito antitussígeno de mesma ordem que a codeína, constituindo definitiva evidência de eficácia.

Packman et al³ em um estudo duplo-cego, cruzado, placebo-controlado com 20 voluntários saudáveis, com indução de tosse por inalação de ácido cítrico, detectou que a atividade antitussígena de cloridrato de difenidramina resulta da ação anestésica local do mesmo ou de níveis mais baixo que aquelas requeridas para produzir um efeito antihistamínico.

Lilienfield et al⁴ e Summers5 conduziram estudos duplo-cego, cruzado, placebo-controlado para avaliar o efeito antitussígeno de cloridrato de difenidramina em tosse crônica relacionada com bronquite. A dose de 25 mg de cloridrato de difenidramina ou placebo foi administrada a cada 4 horas. A análise estatística dos resultados indicou que a frequência da tosse foi significativamente diminuída (p < 0.05) nos dois estudos.

Tebrock⁶ publicou os resultados obtidos em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por veículo inerte com 472 pacientes com resfriado comum. O cloridrato de difenidramina foi administrado 4 vezes ao dia por 3 dias.

Diariamente os pacientes foram avaliados com relação à alteração na severidade da tosse. Após o Dia 1, 33,1% dos pacientes com tosse seca reportaram melhora (tosse havia passado ou melhorado) comparados com 23,9% dos pacientes que tomaram apenas o veículo inerte. As respostas em ambos os grupos no dia subsequente foram comparáveis, 10,1% no grupo de cloridrato de difenidramina e 8,3% no grupo de veículo inerte reportaram que a tosse havia passado no final do Dia 2, e 30,4% e 29,8% respectivamente havia passado no final do Dia 3. Melhora geral da tosse, independente do tipo, no Dia 1 foi significativamente maior (p < 0,05) no grupo de cloridrato de difenidramina que no grupo de veículo inerte. No grupo de cloridrato de difenidramina, 32,4% melhoraram no final do Dia 1 comparado com 23,2% no grupo de veículo inerte. No entanto, a melhora na condição da tosse foi mais frequente no grupo de cloridrato de difenidramina nos dias subsequentes (dia 2, 73,8% comparado com 66,0%; Dia 3, 85,6% comparado com 84,6%), porém essas diferenças não foram estatisticamente significantes.

Referência bibliográfica

1. Bickerman HA. Evaluation of the antitussive activity of CI-184, CI-265 and CI-260 using citric acid aerosols to induce cough in healthy human subjects. Data on file, Parke Davis Research Laboratories, DOC Ref 217, 1960.
2. Rodgers JM. Evaluation of the antitussive activity of 4 liquid preparations employing citric acid challenge to ellicit cough in healthy subjects. Data on file, Parke Davis Research Laboratories, PR 794-1, 1973. 3. Packman EW, Ciccone PE, Wilson J, Masurat T. Antitussive effects of diphenhydramine on the citric acid aerosol-induced cough response in humans. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 29:218-222; 1991.
4. Lillienfield LS, Rose JC, Princiotto JV. Antitussive activity of diphenhydramine in chronic cough. Clin Pharm Ther. 19:421-425; 1976.
5. Summers WR. A study of the antitussive effect of diphenhydramine hydrochloride (Benadryl) in patients with chronic cough. Data on file, Parke Davis Reseach Laboratories, PR 184-36; 1974.
6. Tebrock H. A multicenter study of the antitussive efficacy of Benylin Expectorant in the common cold. Parke Davis Research Laboratories. PR266-317; 1973.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Cloridrato de Difenidramina + Cloreto de Amônio + Citrato de Sódio contém cloridrato de difenidramina, um potente anti-histamínico do tipo H1 que, por meio do bloqueio dos receptores histaminérgicos diminui a sensação de irritação da orofaringe, que ocorre devido à estimulação de terminais nervosos, inibindo o reflexo da tosse e aliviando o processo inflamatório local.

Atua também diminuindo a permeabilidade vascular, melhorando a congestão nasal e brônquica.

O citrato de sódio e o cloreto de amônio atuam como expectorantes, fluidificando as secreções, auxiliando na permeabilidade das vias aéreas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O cloridrato de difenidramina é bastante solúvel em água e é rapidamente absorvido, apresentando pico plasmático entre 1 e 4 horas após administração de dose única. A biodisponibilidade do cloridrato de difenidramina varia de 42 a 72%.

Distribuição

A difenidramina é amplamente distribuída no organismo, incluindo o sistema nervoso central.

O volume de distribuição varia entre 3,3 a 6,8 L/kg. Atravessa a placenta e também é detectada no leite materno. É altamente ligada às proteínas (85-98%).

Metabolismo

A metabolização da difenidramina é rápida e aparentemente completa. Após administração oral, apresenta significante metabolismo de primeira-passagem no fígado. A difenidramina parece ser principalmente metabolizada em ácido difenilmetoxiacético, que posteriormente sofre conjugação. A difenidramina também sofre desalquilação para as formas derivadas de N-desmetil e N,N didesmetil.

Eliminação

A meia-vida plasmática da difenidramina varia entre 3 e 15 horas, após administração oral.

O clearance plasmático da difenidramina varia entre 600 e 1300 mL/min. A difenidramina e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. Menos de 1% da dose é excretada na urina na forma inalterada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Benalet.