Bula do Cloridrato de Dexrazoxano

Cloridrato de Dexrazoxano é indicado na prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou de epirrubicina em pacientes adultos com câncer de mama em estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m² de doxorrubicina ou uma dose cumulativa prévia de 540 mg/m² de epirrubicina, quando a continuidade do tratamento com antraciclinas é requerida.

Cloridrato de Dexrazoxano é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dexrazoxano ou em mulheres que estejam amamentando.

Há ainda a contraindicação de uso concomitante com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal; além disso, não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Categoria de risco na gravidez: D.

Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado por infusão intravenosa rápida durante 15 minutos, aproximadamente meia hora antes da administração da antraciclina, a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de epirrubicina. Exemplificando, se esquema de dose utilizado para doxorrubicina for de 50 mg/m², Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado na dose de 500 mg/m². Caso o esquema de dose utilizado for epirrubicina 60 mg/m², Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado na dose de 600 mg/m².

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Dexrazoxano em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram completamente estabelecidas.

Insuficiência renal

Nos pacientes com insuficiência renal moderada à grave (clearence de creatinina < 40 mL/min), a dose de Cloridrato de Dexrazoxano deve ser diminuída em 50%.

Insuficiência hepática

Nos pacientes com insuficiência hepática a dose de Cloridrato de Dexrazoxano deve manter a relação de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a dose de antraciclina.

Cuidados de administração

O conteúdo de cada frasco-ampola de Cloridrato de Dexrazoxano liofilizado deve ser reconstituído, sob condições assépticas, com 25,0 mL de água estéril para preparações injetáveis. O conteúdo se dissolverá em poucos minutos, sob agitação suave. A solução resultante tem um pH de aproximadamente 1,6. Essa solução precisa ser diluída novamente antes de ser administrada ao paciente, para que seja evitado o risco de tromboflebite no local da aplicação intravenosa. O conteúdo do frasco-ampola deve ser misturado e rediluído assepticamente com solução de ringer lactato ou solução de lactato de sódio 0,16 M. O volume final deve ser proporcional ao número de frascos de Cloridrato de Dexrazoxano usado e pode variar de 25 a 100 mL por frasco.

Cloridrato de Dexrazoxano deve ser usado uma única vez, logo após reconstituição e diluição, pois não contém conservantes. Uma vez reconstituído e diluído, sua estabilidade química e física é de 4 horas, se armazenado entre 2°e 8°C e protegido da luz.

Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de produtos quimioterápicos devem ser observados com Cloridrato de Dexrazoxano . O uso de luvas e roupas de proteção é recomendado durante a preparação da solução. Se o pó ou a solução de Cloridrato de Dexrazoxano entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar imediatamente a área afetada com água corrente e sabão. A manipulação não deve ser realizada por mulheres grávidas.

Os sinais e sintomas mais característicos de superdosagem são:

• Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia.

Não existe antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Cloridrato de Dexrazoxano pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiação, requerendo um controle cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante os primeiros ciclos do tratamento. Cloridrato de Dexrazoxano não deve ser misturado a outros fármacos durante a infusão. É contraindicado o uso concomitante de Cloridrato de Dexrazoxano com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal. Outras vacinas vivas atenuadas devem ser usadas com precaução, devido ao risco de doença sistêmica, possivelmente fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já estão imunodeprimidos pela sua doença subjacente. Use uma vacina inativada, onde esta existir.

Como todo agente citotóxico, Cloridrato de Dexrazoxano pode reduzir a absorção de fenitoína, com a consequente possível exacerbação de quadros convulsivos. O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser avaliado com cautela em função do acúmulo de efeitos imunossupressores, com risco de induzir doença linfoproliferativa.

Resultados de Eficácia

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Adultos

Em estudo multicêntrico randomizado fase III¹ observou-se o efeito de cardioproteção de Cloridrato de Dexrazoxano em pacientes com câncer metastático/avançado de mama tratados com antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo envolveu 164 pacientes previamente tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou não (controle n=79).

Os resultados indicam que pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano tiveram uma significativa diminuição dos efeitos cardiotóxicos (39% sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidência de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) (11% versus 1% P<0,005).

Os dados mostram que no grupo que recebeu Cloridrato de Dexrazoxano, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% a 22%) apresentaram efeitos cardiotóxicos contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% a 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma redução de 68% do risco de eventos cardíacos com a administração concomitante de Cloridrato de Dexrazoxano (Figura 1A).

Também houve significativa redução nos casos de ICC nos pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI, 0,032% a 7%) no grupo com Cloridrato de Dexrazoxano desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle (1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4), ou seja, uma redução de 88% no risco de ICC (Figura 1B).

Figura 1: (A) Incidência de Efeitos Cardiotóxicos (B) Incidência de ICC.

Características Farmacológicas

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Cloridrato de Dexrazoxano é um fármaco cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina ou epirrubicina.

A denominação química do Cloridrato de Dexrazoxano é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-piperazinediona; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e apresenta potente ação quelante intracelular.

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo exato pelo qual Cloridrato de Dexrazoxano exerce seu efeito cardioprotetor não foi completamente elucidado.

Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos. O Cloridrato de Dexrazoxano, um análogo do EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares e é hidrolisado nas células cardíacas ao produto de anel aberto ICRF-198. Tanto o dexrazoxano (ICRF-187) quanto o ICRF-198 são capazes de quelar íons metálicos. Acredita-se que a cardioproteção se dê pelo bloqueio dos íons metálicos prevenindo, assim, a formação do complexo Fe3+-antraciclina do ciclo de reações de oxidação-redução (ciclo redox) e formação de radicais reativos.

A evidência de ensaios clínicos até esta data sugere aumento do benefício cardioprotetor de Cloridrato de Dexrazoxano à medida que a dose cumulativa de antraciclina é aumentada. Entretanto, Cloridrato de Dexrazoxano não protege contra a toxicidade não-cardíaca provocada pelas antraciclinas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano após a administração intravenosa pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. A concentração plasmática máxima observada após uma infusão de 12-15 minutos de 1.000 mg/m² é de aproximadamente 80 µg/mL, com AUC de 130 ± 15 mg.h/L. A partir deste momento, as concentrações plasmáticas diminuíram, com uma meia-vida média de 2,2 ±1,2 horas. O clearance corporal total do Cloridrato de Dexrazoxano em adultos é estimado em 14,4 ± 1,61L/h. O volume aparente de distribuição é de 44,0 ± 3,9 L, sugerindo que o Cloridrato de Dexrazoxano se distribui principalmente pela água corporal total. É baixa a ligação às proteínas plasmáticas (2%) e Cloridrato de Dexrazoxano não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.

Cloridrato de Dexrazoxano e seus metabólitos foram detectados no plasma e na urina de humanos e animais. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do Cloridrato de Dexrazoxano inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixo clearance de creatinina. A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano ainda não foi avaliada em idosos (≥65 anos) e em pacientes com insuficiência hepática.

• Bula do Profissional do Medicamento Cardioxane^®.

Câncer de Mama, Cardiotoxicidade Cumulativa Crônica, Neoplasia Maligna da Mama