Bula do Cloridrato de Daunorrubicina

Cloridrato de Daunorrubicina está indicado para terapia de indução de remissão e/ou consolidação de leucemia linfoblástica aguda em combinação com outros agentes antineoplásicos (como vindesina, vincristina, asparaginase, ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, metotrexato) e, também está indicado para terapia de indução de remissão e/ou consolidação de leucemia mieloide aguda em combinação com outros agentes antineoplásicos (como citarabina, adriamicina, tioguanina).

• Hipersensibilidade à daunorrubicina, a outros componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas;
• Mielossupressão persistente;
• Presença de infecções graves;
• Insuficiência hepática (Classificação de Child Pugh Classe C [pontuação total 10-15]) ou renal (GFR < 10 mL/min ou creatinina sérica > 7,9 mg/dL) grave;
• Insuficiência miocárdica;
• Infarto do miocárdio recente;
• Arritmias graves;
• Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de daunorrubicina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas.

A Cloridrato de Daunorrubicina deve ser administrada apenas por injeção intravenosa (IV).

Devido ao risco de necrose tecidual local grave no caso de extravasamento do fármaco, recomenda-se injetar Cloridrato de Daunorrubicina pelo tubo de borracha do equipo de infusão IV de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5%. A duração da infusão pode variar de 2-3 minutos até 30-45 minutos. Não é recomendada a administração por punção direta da veia (push) devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de retorno sanguíneo adequado com a aspiração da agulha.

A dose de Cloridrato de Daunorrubicina é normalmente baseada na área de superfície corporal do paciente (m²), mas, em crianças abaixo de 2 anos de idade (ou com uma área de superfície corporal menor que 0,5 m²), sugere-se que a dose seja calculada pelo peso corporal (kg) ao invés da área de superfície corporal.

A dose de Cloridrato de Daunorrubicina a ser administrada por ciclo pode variar de acordo com diversos parâmetros, incluindo:

• O objetivo terapêutico (por exemplo, indução de remissão ou manutenção);
• O uso como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos ou radioterapia;
• A idade do paciente a ser tratado (crianças, adultos ou idosos);
• A tolerabilidade do paciente.

Uso em Crianças

Cloridrato de Daunorrubicina é administrada em tratamentos combinados na faixa de doses de 0,5-1,5 mg/kg/dia (25 a 45 mg/m²/dia), com frequência de administração dependendo do regime empregado.

Uso em Adultos

A dose diária recomendada de Cloridrato de Daunorrubicina como agente único para o primeiro esquema da indução de remissão em pacientes adultos é de 60 mg/m² a ser repetido em 3 dias sucessivos.

Para os esquemas subsequentes de indução (a ser administrado a cada 3-4 semanas de acordo com a situação da medula óssea e contagem de células sanguíneas), a Cloridrato de Daunorrubicina é recomendada na mesma dose diária, mas por somente 2 dias consecutivos.

Em tratamentos combinados padrão, a dose diária recomendada de Cloridrato de Daunorrubicina é de 45 mg/m² a ser administrada de acordo com o esquema descrito acima. Em pacientes idosos (> 65 anos de idade), pode ser necessária reduzir a dose de Cloridrato de Daunorrubicina para 45 mg/m² quando administrada como agente único e para 30 mg/m² em esquemas combinados.

Modificação da dose

Disfunção Hepática

São recomendadas reduções da dose em pacientes com os seguintes valores da bioquímica sérica:

• Bilirrubina 1,2 a 3 mg/dL: metade da dose inicial recomendada.
• Bilirrubina > 3 mg/dL: um quarto da dose inicial recomendada.

Cloridrato de Daunorrubicina não deve ser administrada a pacientes com insuficiência hepática grave.

Disfunção Renal

Se creatinina sérica estiver acima de 3,0 mg/dL, a dose de Cloridrato de Daunorrubicina deve ser reduzida pela metade.

Preparo da solução

Cloridrato de Daunorrubicina deve ser reconstituída com o diluente que acompanha a embalagem. A solução obtida após reconstituição contém 2 mg de daunorrubicina por mL.

O conteúdo no frasco-ampola está sob pressão negativa a fim de reduzir a formação de aerossol durante a reconstituição. Deve-se exercer especial cautela quando a agulha é inserida: deve-se evitar a inalação de qualquer aerossol produzido durante a reconstituição.

O frasco-ampola deve ser agitado suavemente até a dissolução completa do medicamento. A solução reconstituída deve ser protegida da luz e é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou por 48 horas entre 4 e 10ºC.

Administração intravenosa

A dose necessária da solução reconstituída deve ser retirada para uma seringa contendo 10 a 15 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% e lentamente injetada no tubo do equipo onde corre uma solução para infusão IV de cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5%, a fim de minimizar o risco de extravasamento do fármaco e assegurar que a veia seja lavada após a administração do fármaco.

Cuidados na administração

Recomendam-se as seguintes medidas de proteção, devido à natureza tóxica do composto:

• As pessoas devem ser treinadas nas boas práticas para reconstituição e manipulação;
• Mulheres grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
• As pessoas que manipulam a Cloridrato de Daunorrubicina devem utilizar roupas protetoras (óculos de proteção, avental, máscaras e luvas descartáveis);
• Deve-se delimitar uma área para reconstituição (de preferência sob um sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, recoberto com plástico na parte posterior;
• Todos os materiais utilizados na reconstituição, administração ou limpeza, incluindo luvas, devem ser descartados em sacos para resíduos de alto risco e destinados à incineração em altas temperaturas;
• Respingos ou vazamentos devem ser tratados com solução diluída de hipoclorito de sódio (1% de cloro disponível), de preferência por adsorção, e depois com água;
• Todos os materiais de limpeza devem ser descartados como indicado previamente;
• O contato acidental com pele ou olhos deve ser tratado imediatamente através de lavagens abundantes com água ou água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Deve-se buscar atenção médica.
• Sempre lavar as mãos após remoção das luvas;
• O fármaco deve ser usado dentro de 24 horas após a primeira penetração no batoque de borracha. Qualquer solução restante não utilizada deve ser descartada.

Incompatibilidades

Relatou-se incompatibilidade de Cloridrato de Daunorrubicina com heparina sódica, que pode causar precipitação do fármaco na solução e com alumínio. Também se relatou incompatibilidade quando uma solução de cloridrato de daunorrubicina foi misturada com uma solução de fosfato sódico de dexametasona, aztreonam, alopurinol sódico, fludarabina, piperacilina/tazobactam e aminofilina. Cloridrato de Daunorrubicina pode ser usada em combinação com outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa.

Dose Omitida

Como Cloridrato de Daunorrubicina é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Superdose aguda com daunorrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas. Espera-se que doses únicas muito elevadas de daunorrubicina causem degeneração miocárdica aguda (dentro de 24 horas) e mielossupressão grave (dentro de 10-14 dias). Deve-se oferecer tratamento de suporte para o paciente durante esse período. Insuficiência cardíaca tardia foi observada com antraciclinas por até 6 meses após uma superdose. Os pacientes devem ser observados cuidadosamente: se surgirem sinais de insuficiência cardíaca, instituir o tratamento convencional.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Como o Cloridrato de Daunorrubicina é na maioria dos casos, utilizado como parte de uma terapia combinada com outros agentes citostáticos, a toxicidade total pode ser potencializada particularmente no que diz respeito à mielossupressão e de toxicidade gastrintestinal.

O uso concomitante de Cloridrato de Daunorrubicina e outras substâncias cardiotóxicas ou radioterapia do mediastino aumenta a cardiotoxicidade de Cloridrato de Daunorrubicina. Desta forma, com a administração concomitante de outras substâncias cardioativas (por ex.: bloqueadores dos canais de cálcio como o Verapamil), é necessário um monitoramento especialmente cuidadoso da função cardíaca durante todo tratamento. Se os pacientes foram / são (pré) tratados com medicamentos que afetam a função da medula óssea (por ex.: citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados da amidopirina, agentes anti-retrovirais) deve-se ter em mente a possibilidade de um distúrbio acentuado da hematopoiese.

A dose de Cloridrato de Daunorrubicina deve ser modificada se necessário. Se combinado com outros agentes citostáticos (por ex.: citarabina, ciclofosfamida), os efeitos tóxicos da terapia de Cloridrato de Daunorrubicina podem ser potencializados.

O Cloridrato de Daunorrubicina é metabolizado principalmente no fígado; os medicamentos de acompanhamento que afetam a função hepática também podem afetar o metabolismo ou farmacocinética do Cloridrato de Daunorrubicina e consequentemente sua eficácia e/ou toxicidade.

A combinação do Cloridrato de Daunorrubicina com medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ex.: metotrexato) pode, em decorrência da insuficiência do metabolismo hepático e/ou excreção biliar de Cloridrato de Daunorrubicina levar a um aumento na toxicidade da substância. Isto pode resultar em uma potencialização dos efeitos adversos.

Com a administração concomitante de outros citostáticos, o risco para a incidência de efeitos adversos gastrintestinais aumenta. Os medicamentos que levam a um atraso na excreção de ácido úrico (por ex.: sulfonamidas, certos diuréticos) podem causar hiperuricemia potencializada mediante ao uso concomitante de Cloridrato de Daunorrubicina.

Geralmente, deve ser levado em consideração que a administração e a absorção de medicamentos de acompanhamento por via oral pode ser consideravelmente influenciada por uma mucosite oral e gastrointestinal que ocorre frequentemente em associação com quimioterapia intensiva que contenha cloridrato de daunorrubicina.

Em associação com a administração concomitante de substâncias que causem inibição de agregação plaquetaria (por ex.: ácido acetilsalicílico), um aumento adicional na tendência de sangramento deve ser esperado para pacientes com trombocitopenia.

Vacinações com agentes patogênicos viáveis não devem ser realizadas durante o tratamento com cloridrato de daunorrubicina.

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda - Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que consistiu em: primeira fase - vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45 mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ; segunda fase - citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m² /dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra 83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda - Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato (intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m² a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida, ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente. Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%; naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução, consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes (com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana (durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e 6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona, vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C, tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C, ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona, vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5 anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo experimental.

Leucemia Mieloide Aguda - Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina (30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente) ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre 60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida, foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes, com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C (3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2 dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa de remissão completa para os grupos com citogenética favorável, intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo, altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda - Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2 e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8. O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina, citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina (DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e 42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

• Bula do Profissional do Medicamento Daunoblastina^®.

Leucemia Linfoblástica Aguda, Leucemia Mieloide Aguda