Bula do Cloridrato de Clomipramina

Adultos

Estados depressivos de etiologia e sintomatologia variáveis:

• Depressão endógena, reativa, neurótica, orgânica, mascarada e suas formas involucionais;
• Depressão associada à esquizofrenia e transtornos da personalidade;
• Síndromes depressivas causadas por pré-senilidade ou senilidade, por condições dolorosas crônicas, e por doenças somáticas crônicas;
• Transtornos depressivos do humor de natureza psicopática, neurótica ou reativa;
• Síndromes obsessivo-compulsivas;
• Fobias e crises de pânico;
• Cataplexia associada à narcolepsia;
• Condições dolorosas crônicas;
• Ejaculação precoce.

Conhecida hipersensibilidade ao Cloridrato de Clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada a antidepressivos tricíclicos do grupo dos dibenzazepínicos.

Cloridrato de Clomipramina não deve ser administrado em associação, 14 dias antes ou 14 dias após o tratamento com um inibidor da MAO. O tratamento concomitante com inibidores reversíveis seletivos da MAO-A, como a moclobemida, está também contraindicado.

Infarto do miocárdio recente.

Síndrome congênita do QT prolongado.

O método de administração oral deve ser adaptado às condições individuais de cada paciente. Os comprimidos revestidos divisíveis de liberação lenta podem ser divididos pela metade, permitindo que a dose seja adaptada individualmente, mas eles não devem ser mastigados.

Cloridrato de Clomipramina pode ser administrado com ou sem alimentos.

O Cloridrato de Clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. As drágeas e os comprimidos de liberação controlada possuem equivalência bioquímica com respeito às quantidades absorvidas.

Durante a administração oral de doses diárias constantes de Cloridrato de Clomipramina, as concentrações sanguíneas do estado de equilíbrio (steady-state) do Cloridrato de Clomipramina apresentam elevada variabilidade entre pacientes. A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de Cloridrato de Clomipramina 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações sanguíneas do estado de equilíbrio (steady-state) entre 20 a 175 ng/mL.

Posologia do Cloridrato de Clomipramina

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A hipocalemia deve ser tratada antes do início do tratamento com Cloridrato de Clomipramina.

A dose deve ser adaptada individualmente de acordo com as condições do paciente. O objetivo é atingir um efeito ótimo utilizando a menor dose, devendo a dose ser aumentada com cautela.

Após a resposta ter sido obtida, a terapia de manutenção deve ser continuada na dose ideal para evitar recaída. Pacientes com história de depressão recorrente requerem tratamento de manutenção por um longo período. A duração do tratamento de manutenção e a necessidade de tratamento adicional devem ser revistos periodicamente.

Como precaução contra possível prolongamento QTc e toxicidade serotonérgica, recomenda-se a adesão às doses recomendadas de Cloridrato de Clomipramina e qualquer aumento na dose deve ser feito com precaução caso medicamentos que prolongam o intervalo QT ou outros agentes serotonérgicos sejam coadministrados.

A interrupção abrupta do tratamento com Cloridrato de Clomipramina deve ser evitada por causa dos possíveis sintomas de abstinência.

Portanto, a dosagem deve ser interrompida gradualmente após o uso regular de longa duração, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quando o tratamento com Cloridrato de Clomipramina é interrompido.

Formulações de liberação imediata (drágeas) e comprimidos de liberação lenta podem ser utilizados indistintamente em doses equivalentes.

Depressão, síndrome obsessivo-compulsiva e fobias

• Iniciar o tratamento com 50-75 mg/dia (1 drágea de 25 mg, 2 a 3 vezes ao dia, ou 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina de 75 mg uma vez ao dia - preferencialmente à noite). Aumentar a posologia diária gradualmente, por exemplo, 25 mg nos primeiros dias (dependendo de como o medicamento for tolerado) para 100-150 mg (4-6 drágeas de 25 mg ou 2 comprimidos de 75 mg) durante a primeira semana de tratamento. Em casos graves, a posologia poderá ser aumentada até um máximo de 250 mg por dia. Uma vez constatada melhora nítida, ajustar a posologia diária para um nível de manutenção entre 50-100 mg (2 a 4 drágeas de 25 mg ou 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina de 75 mg).

Ataques de pânico, agorafobia

• Iniciar com 10 mg ao dia. Dependendo de como o medicamento for tolerado, a posologia poderá ser aumentada até que a resposta desejada seja obtida. A posologia diária requerida tem grande variação de paciente para paciente e situa-se entre 25 e 100 mg (1 a 4 drágeas de 25 mg). Se necessário, a posologia poderá ser aumentada para 150 mg (2 comprimidos de 75 mg). Recomenda-se não descontinuar o tratamento antes de decorridos 6 meses e, durante esse período, a dose de manutenção deverá ser lentamente reduzida.

Cataplexia acompanhando narcolepsia

• Dose diária de 25 a 75 mg.

Condições dolorosas crônicas

• A posologia deverá ser ajustada individualmente (10 - 150 mg ao dia), considerando-se que o paciente pode estar recebendo terapia com analgésicos concomitantemente (e a possibilidade de redução da utilização de analgésicos).

Ejaculação precoce

• A posologia deve ser ajustada individualmente, sendo recomendado iniciar com 1 drágea de 25 mg. Se necessário, aumentar a dose para 50 mg após 2 semanas. A dose ideal de manutenção situa-se entre 25-50 mg/dia, podendo ser administrada em uma administração à noite ou 2 vezes ao dia.

Posologia em populações especiais

População geriátrica

Os pacientes idosos geralmente apresentam uma resposta mais forte o Cloridrato de Clomipramina que pacientes de faixas etárias intermediárias, Cloridrato de Clomipramina deve ser utilizado com precaução em pacientes idosos e as doses devem ser aumentadas com cautela. Iniciar o tratamento com 10 mg ao dia. Aumentar gradualmente a posologia até uma dose ideal de 30 - 50 mg diários, o que deverá ser alcançado após cerca de 10 dias e, então, mantido até o final do tratamento.

Crianças e adolescentes

Os adolescentes geralmente apresentam uma resposta mais forte o Cloridrato de Clomipramina que pacientes de faixas etárias intermediárias. Cloridrato de Clomipramina deve ser utilizado com precaução em adolescentes e as doses devem ser aumentadas com cautela.

Síndromes obsessivo-compulsivas

A dose inicial é de 25 mg ao dia e deve ser gradualmente aumentada (também administrada em doses divididas) durante as duas primeiras semanas, conforme tolerado, até uma dose máxima diária de 3 mg/kg ou 100 mg, devendo ser escolhida a menor. Em seguida a dose pode ser aumentada gradualmente durante as próximas semanas até uma dose máxima de 3 mg/kg ou 200 mg, devendo ser escolhida a menor.

Enurese noturna

A dose diária inicial, para a primeira semana, para crianças com idade:

• Entre 5-8 anos é de 20-30 mg;
• Entre 9-12 anos, 25-50 mg (1-2 drágeas de 25 mg);
• Acima de 12 anos de idade, 25-75 mg (1-3 drágeas de 25 mg).

Posteriormente, as doses mais elevadas podem ser administradas aos pacientes que não respondem adequadamente às menores doses. As drágeas normalmente deverão ser administradas em dose única após o jantar, entretanto, no caso de crianças que urinam na cama no início da noite, parte da dose deverá ser antecipada para cerca de 4 horas da tarde.

Assim que a resposta desejada tenha sido atingida, o tratamento deverá continuar (por 1-3 meses), com a redução gradual da dose de manutenção.

Não existem dados clínicos disponíveis para crianças abaixo de 5 anos de idade.

Insuficiência renal

Cloridrato de Clomipramina deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Cloridrato de Clomipramina deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência hepática.

Cloridrato de Clomipramina

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Cloridrato de Clomipramina SR

Este medicamento não deve ser mastigado.

Os sinais e sintomas de superdose com Cloridrato de Clomipramina são similares aos relatados com outros antidepressivos tricíclicos.

Anormalidades cardíacas e distúrbios neurológicos são as principais complicações. A ingestão acidental de qualquer quantidade por crianças deve ser tratada como séria e potencialmente fatal.

Casos raros de farmacobezoar de gravidade variável, incluindo desfechos fatais, foram relatados em associação com a superdose de Cloridrato de Clomipramina SR de liberação lenta. O farmacobezoar é radiopaco, facilitando a confirmação radiológica (raios-X ou tomografia computadorizada), mas não se pode excluir o diagnóstico. A formação de farmacobezoar pode causar a liberação lenta mas contínua do Cloridrato de Clomipramina, e sua absorção pode levar a complicações de superdose, incluindo a morte, horas após a ingestão do medicamento e do tratamento inicial com lavagem gástrica e carvão ativado.

Uma vez que a lavagem gástrica pode ser ineficaz e os níveis de fármaco sistêmico podem aumentar ainda mais, deve-se considerar a remoção física do farmacobezoar por endoscopia ou cirurgia em pacientes selecionados. Uma vez que estes casos são raros, não há dados clínicos suficientes sobre o tratamento ideal, que deve levar em conta o tamanho e a localização do farmacobezoar, os sintomas do paciente e as condições e os níveis do fármaco.

Sinais e sintomas

Os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a ingestão e atingem a severidade máxima em 24 horas. Em virtude da absorção retardada (efeito anticolinérgico), meia-vida longa e ciclo entero-hepático do fármaco, o paciente estará em risco por até 4-6 dias.

Os seguintes sinais e sintomas poderão ser observados:

Sistema nervoso central

• Sonolência, estupor, coma, ataxia, inquietação, agitação, reflexos alterados, rigidez muscular, movimentos coreoatetoides, convulsões. Além disso, podem ser observados sintomas consistentes com a síndrome da serotonina (ex.: hiperpirexia, mioclonia, delírio e coma).

Sistema cardiovascular

• Hipotensão, taquicardia, arritmia, prolongamento do intervalo QTc e arritmias incluindo “torsades de pointes”, distúrbios da condução, choque, insuficiência cardíaca e, em casos muito raros, parada cardíaca.
• Além disso, pode ocorrer depressão respiratória, cianose, vômitos, febre, midríase, sudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento

Não existe antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.

Qualquer suspeito de superdose com Cloridrato de Clomipramina, especialmente crianças, deve ser hospitalizado e mantido sob rigorosa supervisão por pelo menos 72 horas.

Se o paciente estiver consciente, executar lavagem gástrica ou induzir o vômito o mais rápido possível. Se o paciente não estiver consciente, proteger as vias aéreas com a colocação de um tubo endotraqueal, antes de iniciar a lavagem, e não induzir vômito. Essas medidas são recomendadas para até 12 horas, ou mais, após a superdose, já que os efeitos anticolinérgicos do fármaco podem retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão ativado pode ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

Como tem sido relatado que a fisostigmina pode causar bradicardia grave, assistolia e convulsões, seu uso não é recomendado em casos de superdose com Cloridrato de Clomipramina. Hemodiálise ou diálise peritoneal não são efetivas, em função da baixa concentração plasmática do Cloridrato de Clomipramina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações resultando em contraindicações

Inibidores da MAO

Não administrar Cloridrato de Clomipramina por pelo menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e os sintomas consistentes com a síndrome da serotonina como mioclonia, crise de agitação, delírio e coma). Inibidores da MAO, que também são potentes inibidores de CYP2D6 in vivo, como a moclobemida, são contraindicados na administração concomitante com Cloridrato de Clomipramina. O mesmo se aplica na administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com Cloridrato de Clomipramina. Nesses casos, o tratamento com Cloridrato de Clomipramina ou com um inibidor da MAO deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses e gradualmente aumentado e seus efeitos monitorados.

Há evidências que sugerem que Cloridrato de Clomipramina pode ser administrado 24 horas após um inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas o período de washout (intervalo) de duas semanas deve ser observado se um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de Cloridrato de Clomipramina.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

• Antiarrítmicos (como quinidina e propafenona): são potentes inibidores de CYP2D6, não devem ser usados em associação com antidepressivos tricíclicos.
• Diuréticos: os diuréticos podem levar a hipocalemia, que aumenta alternadamente o risco de prolongamento do intervalo QTc e “torsades de pointes”. A hipocalemia deve, portanto ser tratada antes da administração de Cloridrato de Clomipramina.
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): são inibidores de CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo CYP1A2 e CYP2C19 (ex.: fluvoxamina), também podem aumentar as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram aproximadamente 4 (quatro) vezes com a administração concomitante de fluvoxamina, N-desmetilclomipramina diminuiu em aproximadamente 2 (duas) vezes. Em adição, a comedicação com ISRSs pode levar a efeitos aditivos no sistema serotonérgico.
• Agentes serotonérgicos: a síndrome da serotonina pode possivelmente ocorrer quando o Cloridrato de Clomipramina é administrada com comedicações serotonérgicas como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação noradrenérgica e da serotonina (ISRSNas), antidepressivos tricíclicos ou lítio. Antes e após o tratamento com fluoxetina um período de washout (intervalo) de duas a três semanas é aconselhável.

Interações a serem consideradas

Interações resultando em aumento do efeito de Cloridrato de Clomipramina

A administração concomitante de inibidores de CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração dos dois componentes ativos, em até aproximadamente 3 (três) vezes em pacientes com um fenótipo metabolizador extensivo de debrisoquina/esparteína, convertendo-os a um fenótipo metabolizador pobre. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de Cloridrato de Clomipramina e diminua as concentrações de N-desmetilclomipramina, não afetando necessariamente a farmacologia geral.

• Terbinafina: a coadministração de Cloridrato de Clomipramina com terbinafina oral antifúngica, um potente inibidor da CYP2D6, pode resultar na exposição aumentada e acúmulo do Cloridrato de Clomipramina e de seu metabólito N-demetilado. Portanto, ajustes de dose de Cloridrato de Clomipramina podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.
• Cimetidina: a administração concomitante com o antagonista de receptor de histamina2 (H2), cimetidina (inibidor de várias enzimas do citocromo P450, incluindo CYP2D6, CYP3A4) pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos, dos quais a dose deve, portanto, ser reduzida.
• Contraceptivos orais: não foi documentada nenhuma interação entre o uso crônico de contraceptivos orais (15 ou 30 microgramas de etinilestradiol diariamente) e Cloridrato de Clomipramina (25 mg diariamente). Estrógenos não são conhecidos como inibidores de CYP2D6, a principal enzima envolvida no clearance (depuração) do Cloridrato de Clomipramina, e, portanto nenhuma interação é esperada. Entretanto, em alguns casos foram observados efeitos colaterais e resposta terapêutica aumentados com altas doses de estrógenos (50 microgramas diários) e o antidepressivo tricíclico imipramina, não sendo clara a relevância desses casos para o Cloridrato de Clomipramina e regimes de baixas doses de estrógenos. É recomendado o monitoramento da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos com regimes de altas doses de estrógeno (50 microgramas diários), e o ajuste de dose pode ser necessário.
• Antipsicóticos: a administração concomitante de antipsicóticos (ex.: fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de antidepressivos tricíclicos, limiar de convulsão mais baixo e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
• Metilfenidato: também pode aumentar as concentrações de antidepressivos tricíclicos por inibir potencialmente seu metabolismo e uma redução da dose do antidepressivo tricíclico pode ser necessária.
• Valproato: a administração concomitante de valproato com Cloridrato de Clomipramina pode causar a inibição da CYP2C e/ou enzimas UGT, resultando em aumento dos níveis séricos do Cloridrato de Clomipramina e desmetilclomipramina.

Interações, resultando em diminuição do efeito do Cloridrato de Clomipramina

• Rifampicina: indutor de CYP3A e CYP2C, pode diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrada concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Anticonvulsivantes: indutores de CYP3A e CYP2C, por exemplo barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrados concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Cigarro: indutores conhecidos de CYP1A2 (ex.: nicotina/componentes do cigarro) diminuem as concentrações plasmáticas de fármacos tricíclicos. Em fumantes, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) estavam 2 (duas) vezes diminuídas comparadas com não fumantes (não houve alterações na N-desmetilclomipramina).
• Colestipol e colestiramina: a administração concomitante de resinas de troca iônica como a colestiramina ou colestipol podem reduzir os níveis plasmáticos de Cloridrato de Clomipramina. O escalonamento da dose de Cloridrato de Clomipramina e resinas, de modo que o medicamento seja administrado pelo menos 2 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas, é recomendado.
• Erva de São João: a administração concomitante de Cloridrato de Clomipramina com a erva de São João durante o tratamento pode diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina.

Interações que afetam outros medicamentos

• Agentes anticolinérgicos: antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) nos olhos, sistema nervoso central, intestino e bexiga.
• Agentes antiadrenérgicos: Cloridrato de Clomipramina pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo de bloqueadores de neurônios adrenérgicos, tais como guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes que necessitam de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: vasodilatadores ou betabloqueadores).
• Depressores do SNC: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).
• Medicamentos simpatomiméticos: Cloridrato de Clomipramina pode potencializar os efeitos cardiovasculares de simpatomiméticos, tais como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).
• Anticoagulantes: alguns antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de medicamentos cumarínicos como varfarina, e isto pode se dar através da inibição de seu metabolismo (CYP2C9). Não há evidência da capacidade do Cloridrato de Clomipramina em inibir o metabolismo dos anticoagulantes, como a varfarina, entretanto, o monitoramento cuidadoso da protrombina plasmática é aconselhável para essa classe de fármaco.

O Cloridrato de Clomipramina é também um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da atividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e portanto, pode causar concentrações aumentadas de compostos administrados concomitantemente que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

Resultados de Eficácia

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Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo especialmente aspectos típicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento.

Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico na síndrome obsessivo-compulsiva, distinto de seu efeito antidepressivo.

Em dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente pela facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.

Na ejaculação precoce, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente diminuindo os estímulos adrenérgicos que causam a ejaculação e aumentando os fatores que provocam o controle inibitório da ejaculação, principalmente a serotonina.

Desta forma, Cloridrato de Clomipramina aumenta o tempo de latência para ejaculação devido à sua ação nos receptores alfa-adrenérgicos e colinérgicos e à inibição da recaptação da serotonina, envolvida na inibição da ejaculação.

Referências Bibliográficas

1. Dodson LA, Bender FH, Barteaux JW. Review of cloipramine: an effective antiobsessional agent. Hosp Formul 1991;26:489-99. [126].
2. Eriksson E. Psychotropic and antinociceptive effects of antidepressants. Hypotheses regarding mode of action. In: Antidepressants in Chronic Pain Syndromes. Eberhard G, von Knorring L, Nilsson HL, editors. Proceedings from a symposium held at Hotel d'Angleterre, Copenhagen, 1988:73-80. [143].

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e preferencialmente de serotonina (inibidores não seletivos da recaptação de monoamina). Código ATC: N06A A04.

Mecanismo de ação

Acredita-se que a atividade terapêutica de Cloridrato de Clomipramina esteja baseada em sua capacidade de inibir a recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fenda sináptica, sendo a inibição da recaptação de 5-HT o componente mais importante dessas atividades.

Cloridrato de Clomipramina tem também um amplo espectro de ação farmacológica que inclui propriedades α1-adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e antisserotoninérgica (bloqueador do receptor para 5-HT).

Efeitos farmacodinâmicos

Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, inclusive em características típicas particulares, tais como retardo psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica geralmente se instala após 2-3 semanas de tratamento.

Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico sobre o transtorno obsessivo-compulsivo, distinto de seus efeitos antidepressivos.

Na dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente facilitando a neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, o Cloridrato de Clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade sistêmica do Cloridrato de Clomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para o metabólito ativo N-desmetilclomipramina.

Após a administração de uma dose única da drágea de 25 mg e do comprimido revestido de liberação lenta de 75 mg, a média da concentração máxima no plasma (C_máx) doCloridrato de Clomipramina foi de 63,37 ± 12,71 ng/mL (Tmáx 4,83 ± 0,39 hr) e 32,55 ± 8,10 (T_máx 9,00 ± 1,81 hr), respectivamente.

A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de Cloridrato de Clomipramina 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) entre 20 a 175 ng/mL.

As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) do metabólito ativo N-desmetilclomipramina acompanham um padrão similar. Contudo, a uma dose de 75 mg de Cloridrato de Clomipramina por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do que as de Cloridrato de Clomipramina.

Distribuição

97,6% do Cloridrato de Clomipramina liga-se às proteínas plasmáticas. O Cloridrato de Clomipramina é extensamente distribuída pelo corpo, com volume de distribuição aparente de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. No fluido cerebroespinhal, a concentração é equivalente a cerca de 2% da concentração plasmática. O Cloridrato de Clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma e atravessa a placenta.

Metabolismo

A via principal do metabolismo do Cloridrato de Clomipramina é a desmetilação para formar o metabólito ativo N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. OCloridrato de Clomipramina e a N-desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8- hidroxiclomipramina ou 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina. A atividade dos metabólitos 8-hidroxi não é definida in vivo. O Cloridrato de Clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ser posteriormente desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os 2- e 8-hidroxi metabólitos são excretados principalmente como glicuronídeos na urina. A eliminação dos componentes ativos, Cloridrato de Clomipramina e N-desmetilclomipramina, pela formação de 2- e 8-hidroxiclomipramina é catalisada pela CYP2D6.

Eliminação

O Cloridrato de Clomipramina é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21 h (de 12 a 36 h), e a N-desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36 h.

Cerca de dois terços de uma dose única de Cloridrato de Clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes. A quantidade de Cloridrato de Clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.

Efeito dos alimentos

Comida não tem impacto significativo sobre a farmacocinética do Cloridrato de Clomipramina. Um ligeiro atraso no início da absorção pode ser observado com a administração de Cloridrato de Clomipramina com alimentos.

Proporcionalidade de dose

O fármaco segue a farmacocinética dose-proporcional ao longo de um intervalo de dose de 25 a 150 mg.

Efeito da idade

Em pacientes idosos, o Cloridrato de Clomipramina tem depuração relativa baixa em comparação com pacientes adultos mais jovens.

Há relatos de atingir um estado estacionário terapêutico com doses mais baixas do que a relatada em pacientes de meia-idade. O Cloridrato de Clomipramina deve ser usada com precaução em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não há relatos específicos descrevendo a farmacocinética do fármaco em pacientes com insuficiência renal. Embora o fármaco seja excretado como metabólitos inativos na urina e fezes, o acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Em insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática

O Cloridrato de Clomipramina é extensivamente metabolizada no fígado pelo CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2, e o comprometimento hepático pode ter impacto na sua farmacocinética. Em pacientes com insuficiência hepática, o Cloridrato de Clomipramina deve ser administrada com cautela.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética do Cloridrato de Clomipramina não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo do Cloridrato de Clomipramina e do seu metabólito ativo é governado por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extenso do fármaco e de seu metabólito. O metabolismo do Cloridrato de Clomipramina na população caucasiana não pode ser extrapolado para os asiáticos, em especial, japoneses e chineses, devido às diferenças acentuadas no metabolismo do Cloridrato de Clomipramina entre estes dois grupos étnicos.

Formulação de liberação sustentada

A liberação sustentada de Cloridrato de Clomipramina da formulação de liberação lenta de Cloridrato de Clomipramina proporciona um perfil farmacocinético mais suave, mantendo as concentrações plasmáticas terapêuticas por mais de 24 horas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em média cerca de 9 horas após a dose. Após a administração de 75 mg de Cloridrato de Clomipramina de formulação de liberação lenta, a C_máx observada é a metade dos níveis de concentração máxima atingida após a administração de comprimidos de 25 mg, três vezes ao dia. No entanto, a exposição total permanece inalterada. Após a administração múltipla de formulação de liberação sustentada, os níveis de C_min e C_máx atingidos no estado estacionário estão dentro do intervalo terapêutico. Os comprimidos de liberação lenta são bioequivalentes com drágeas e cápsulas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Fosfolipidose e alterações testiculares, comumente associadas aos compostos tricíclicos, foram observadas com o Cloridrato de Clomipramina em doses ≥ 10 vezes maiores do que a dose diária humana máxima recomendada (DMHR).

Toxicidade reprodutiva

Nenhum efeito adverso sobre o desempenho reprodutivo, incluindo fertilidade masculina e feminina, foi observado em ratos com doses orais de até 24 mg/kg.

Nenhum efeito teratogênico foi detectado em camundongos, ratos e coelhos, em doses de até 100, 50, e 60 mg/kg, respectivamente.

Toranja, suco de toranja (grapefruit), ou suco de cranberry

• A administração concomitante de Cloridrato de Clomipramina com toranja, suco de toranja, ou suco de cranberry pode aumentar as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina.

• Bula do Profissional dos Medicamentos Anafranil^® e Anafranil^® SR.

Depressão, Dor Crônica, Ejaculação Precoce, Esquizofrenia, Narcolepsia, Síndrome do Pânico, Transtorno do Pânico, Transtorno Obsessivo Compulsivo