Cloridrato de Buspirona

Cloridrato de Buspirona é indicado no tratamento de distúrbios de ansiedade, como o transtorno de ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade, acompanhados ou não de depressão.

O diagnóstico de pacientes estudados em experiências clínicas controladas com a Buspirona corresponde a distúrbios de ansiedade generalizada, conforme a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), descritos a seguir:

A – Ansiedade persistente generalizada manifestada por sintomas de três das quatro categorias seguintes:

• Tensão motora: instabilidade, agitação, nervosismo, tremores, tensão, mialgias, fatigabilidade, incapacidade para relaxar, contração muscular da pálpebra, testa enrugada, face extenuada, desassossego, sobressalto, diplopia.
• Hiperatividade do sistema nervoso autônomo: sudorese, palpitações, taquicardia, frio, mãos frias e pegajosas, boca seca, tontura, delírio, parestesias (formigamento das mãos ou dos pés), distúrbios estomacais, acessos de calor ou frio, micção frequente, diarreia, desconforto epigástrico, nó na garganta, rubor, palidez, pulso e respiração muito rápidos em repouso.
• Expectativa apreensiva: ansiedade, preocupação, medo, reflexão e pressentimento do infortúnio para si mesmo ou para outros.
• Vigilância e vigília: estado de hiperalerta que resulta em distração, dificuldade de concentração, insônia, sensibilidade extrema, irritabilidade e impaciência.

B – Estado de ansiedade sendo contínuo durante pelo menos um mês:

• Tensão e ansiedade comuns associadas com estresse da vida diária geralmente não requerem tratamento com agentes ansiolíticos. Como os estudos clínicos de Buspirona têm sido geralmente limitados a seis meses, recomenda-se esse tempo como período limite para a terapia contínua. Nos pacientes em uso prolongado de Buspirona, devem ser reavaliadas as necessidades do fármaco.

Cloridrato de Buspirona é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de buspirona ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado em pacientes:

• Menores de 18 anos de idade;
• Com epilepsia;
• Com intoxicação aguda por álcool, hipnóticos, analgésicos ou drogas antipsicóticas;
• Com insuficiência renal e hepática graves;
• Com história de crises convulsivas.

A dosagem inicial recomendada é de 15 mg diários (5 mg três vezes ao dia, de preferência nos intervalos das refeições).

Cloridrato de Buspirona deve ser administrado no mesmo horário todos os dias, com ou sem alimentos. A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos pode aumentar a biodisponibilidade do fármaco.

Para atingir resposta ótima terapêutica, a cada dois ou três dias a dosagem poderá ser aumentada em 5 mg por dia, se necessário. A dosagem máxima diária não deve exceder 60 mg. Uma resposta ótima terapêutica é obtida para a maioria dos pacientes, incluindo idosos, com pequenos aumentos na dose até uma dosagem diária de 20 a 30 mg divididas em duas ou três tomadas.

Quando administrada com um potente inibidor de CYP3A4, como itraconazol ou nefazodona, a dose inicial da Buspirona deve ser reduzida e titulada com base na avaliação clínica. Suco de grapefruit aumenta a concentração plasmática da Buspirona. Pacientes utilizando Cloridrato de Buspirona devem evitar o consumo de grandes quantidades de suco de grapefruit.

É recomendado que o tratamento seja prescrito por, no mínimo, três a quatro semanas. A dosagem deve ser reduzida na presença de comprometimento renal ou hepático.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Sinais e sintomas

A dose terapêutica máxima tolerada de Cloridrato de Buspirona em indivíduos normais e sadios é de 375 mg/d.

Quando os níveis máximos foram ingeridos, os sintomas mais comumente observados foram:

• Náusea, vômito, tontura, sonolência, miose e distúrbios gástricos.

Estudos toxicológicos com Buspirona resultaram nas seguintes DL50:

• Camundongos, 655 mg/kg; ratos, 196 mg/kg; cães, 586 mg/kg; e macacos, 356 mg/kg. Estas dosagens são centenas de vezes a dose diária recomendada para seres humanos.

Tratamento recomendado

Medidas gerais sintomáticas e de suporte deverão ser utilizadas junto à imediata lavagem gástrica. A respiração, o pulso e a pressão sanguínea deverão ser monitorados em todos os casos de superdosagem de medicamentos. Não se conhece nenhum antídoto específico para Cloridrato de Buspirona. A Buspirona não é removida por hemodiálise; o metabólito 1-pp é parcialmente removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e outros fármacos ativos no SNC deve ser introduzido com cautela.

Interações com exame laboratorial e não laboratorial

Cloridrato de Buspirona não parece interferir com os testes clínicos laboratoriais comumente empregados.

Resultados de Eficácia

Bueno et al¹ realizaram uma compilação dos resultados de 13 ensaios clínicos, envolvendo a população brasileira no período entre 1987 e 1993, para o tratamento de ansiedade não ocasional, incluindo também transtorno de ansiedade generalizada (TAG), com Buspirona em comparação a lorazepam, bromazepam, diazepam e placebo. Foram analisados um total de 1904 pacientes, de ambos os sexos (64,88% mulheres), com idade entre 18 e 96 anos (distribuição bimodal: média de 34 anos para estudos duplo cegos e 50 anos nos abertos), todos com HAMA inicial maior que 18, submetidos ao tratamento com Buspirona por 4 semanas (dose inicial de 15mg/d). Quanto à eficácia, a Buspirona se mostrou semelhante ao lorazepam, bromazepam e diazepam, bem como superior ao placebo (Figura 2 e 3). 80,3% dos pacientes apresentaram boa resposta no tratamento da ansiedade com Buspirona. Tal estudo conclui que a Buspirona é uma droga tão efetiva no tratamento da ansiedade quanto os benzodiazepínicos testados, e superior ao placebo.

Figura 2 - Comparação entre Buspirona, Diazepam e Placebo utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al)¹⁰

Figura 3 - Comparação entre Buspirona e Lorazepam utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al)¹⁰

Rodrigues et al² realizaram um estudo aberto multicêntrico no qual testaram a eficácia do uso de 15-60mg/dia Buspirona em TAG na população brasileira, por 4 semanas. Foram incluídos 1.689 pacientes, de ambos os sexos, com idade acima de 18 anos. O percentual de pacientes com “melhora” ao final de 4 semanas foi 81,6%.

Em idosos, Napoliello³ realizou análise aberta de um grupo parcial de pacientes de um estudo multicêntrico. Foram analisados 677 pacientes com diagnóstico de TAG com HAMA inicial maior que 18, de ambos os sexos, com idade maior que 18 anos. Analisou eficácia em relação à faixa geriátrica (maiores de 60 anos versus idade entre 18 e 60 anos) e perfil de serviço de saúde de origem (grupos psiquiátricos versus clínica geral). O tratamento de todos foi de 15mg/dia de Buspirona, por 4 semanas. Encontrou uma redução do escore inicial da HAMA ao final de 4 semanas semelhante em todos os grupos: 14,4 pontos para jovens do grupo psiquiátrico; 11,8 para idosos grupo psiquiátrico; 14,7 para jovens grupo clínica geral; e 14,1 para idosos clínica geral. O percentual de “melhora acentuada e muito acentuada” julgada pelo médico assistente foi de, respectivamente: 55,4%; 56,7%; 74,7%; e 67,2%. Concluíram que Buspirona é uma droga efetiva na população jovem e idosa igualmente, e que o perfil do serviço de origem (psiquiátrico versus clinica geral) pode influenciar na percepção de melhora.

Referências Bibliográficas

1. Bueno JR, Massud Filho J, Lobue MA. Eficácia e segurança da buspirona em ensaios clínicos conduzidos no Brasil. Arq Bras Med 1991; 65(6): 89-94.
2. Rodrigues AL, Massud Filho J. Estudo multicêntrico com cloridrato de buspirona no tratamento da ansiedade generalizada. Arq Bras Med 1988;62(6)469-73.
3. Napoliello MJ. Relatorio multicêntrico preliminar incluindo 677 pacientes geriátricos ambulatoriais com ansiedade tratados com buspirona. J Brás Psiquiatria 1988; 37 (3).

Características Farmacológicas

Cloridrato de Buspirona representa uma classe de agentes farmacológicos com atividade psicotrópica seletiva para ansiedade. Ao contrário dos benzodiazepínicos e outros agentes ansiolíticos, Cloridrato de Buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos anticonvulsivantes, sedativos, miorrelaxantes ou comprometimento da vigilância mental.

Em estudos clínicos controlados, pacientes que receberam a Buspirona não se diferenciaram significativamente daqueles que receberam placebo, com relação à sedação (sonolência e/ou fadiga) ou ao comprometimento psicomotor (incluindo a habilidade para dirigir veículos). Ao contrário, tanto diazepam quanto clorazepato produziram sedação significativa; e o diazepam e o lorazepam, alteração psicomotora importante.

O mecanismo de ação de Cloridrato de Buspirona difere dos benzodiazepínicos. Em seres humanos, entretanto, os detalhes sobre o seu mecanismo de ação ansiolítica ainda não foram totalmente elucidados. Por meio de estudos em animais, sabe-se que a Buspirona interage com os sistemas da serotonina, norepinefrina, acetilcolina e dopamina do cérebro. Cloridrato de Buspirona intensifica a atividade das vias noradrenérgicas e dopaminérgicas específicas e reduz a atividade da serotonina e da acetilcolina.

Administrada cronicamente em ratos, a Buspirona não alterou a dinâmica da ligação do receptor de dopamina; entretanto, o grau de ligação à serotonina tipo 2 e aos sítios beta-adrenérgicos é diminuído.

Estudos pré-clínicos in vitro demonstraram que a Buspirona tem alta afinidade pelos receptores de serotonina (5 HT_1A).

A Buspirona não parece interagir diretamente com os receptores benzodiazepínicos nem com o ácido gama-aminobutírico (GABA) in vitro, quando testada em modelos pré-clínicos. Estudos sugerem que a Buspirona pode ter efeitos indiretos sobre os outros sistemas de receptores de neurotransmissão, incluindo os receptores benzodiazepínicos, GABA e de dopamina. Com relação à dopamina, a Buspirona parece atuar como um antagonista pré-sináptico da dopamina.

Propriedades farmacocinéticas

Em seres humanos, Cloridrato de Buspirona é rapidamente absorvido via oral, atingindo níveis sanguíneos máximos em 60-90 minutos após a ingestão. Nas doses de 10, 20 e 40 mg, os picos médios de concentração plasmática são, respectivamente 0,9 ng/mL, 1,7 ng/mL e 3,2 ng/mL. Esses dados demonstram uma relação de proporcionalidade entre a concentração plasmática e a dosagem. Estudos de dose múltipla de até 28 dias, indicaram que as concentrações plasmáticas de equilíbrio (steady-state) são atingidas dentro do período de dois dias e são proporcionais à dose. Quando o equilíbrio é alcançado, a concentração plasmática de Buspirona não é marcantemente alterada pela administração crônica. A atividade ansiolítica de Cloridrato de Buspirona não é alterada pela ingestão de alimentos, muito embora estes causem diminuição na sua velocidade de absorção.

Em seres humanos, cerca de 95% de Buspirona se liga às proteínas plasmáticas; porém outros fármacos com alta taxa de ligação proteica, como, por exemplo, fenitoína, propranolol e varfarina, não são deslocados, in vitro, das proteínas plasmáticas por Cloridrato de Buspirona. Os valores da meia-vida observados em voluntários sadios variaram de 2-33 horas. Nos 14 estudos realizados, variou de 2 ± 1 a 11 ± 3 horas. As mulheres tenderam a apresentar valores de meia-vida ligeiramente maiores do que os homens, porém, não estatisticamente significativos.

Após uma única dose de Buspirona, 29 a 63% da dose foi excretada na urina, num período de 24 horas, principalmente na forma de metabólitos; e a excreção fecal foi de 18 a 38% da dose. A Buspirona é metabolizada principalmente por oxidação, produzindo vários derivados hidroxilados e a 1-pirimidinilterazina. In vitro, a metabolização demostrou ser mediada pelo citocromo P450 (CYP3A4). Em modelos animais, que são preditivos do potencial ansiolítico em humanos, a 1-pirimidinil piperazina apresentou cerca de um quarto ou menos da atividade da Buspirona.

A Buspirona não mostrou efeito sobre as atividades das enzimas microssomais hepáticas, quando foi administrada em ratos, durante cinco dias. Não há estudos em humanos sobre o efeito da Buspirona no metabolismo de fármacos ou pela administração concomitante com outras doses.

O clearance da Buspirona é diminuído em pacientes com disfunção hepática bem como com função renal prejudicada.

Insuficiência Renal

Após administração de dose única de Buspirona a pacientes com insuficiência renal leve à moderada (clearance de creatinina 20-49 mL/min/1,72m²) um leve aumento dos níveis sanguíneos de Buspirona foi observado, sem alteração no tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser administrada com cautela e em doses baixas, é recomendado que seja administrada duas vezes ao dia. A Buspirona não deve ser administrada em pacientes com clearance de creatinina <20 mL/min/1,72m², especialmente em pacientes anuréticos, devido ao risco de ocorrência de elevação dos níveis da buspirona à níveis intratáveis.

Insuficiênca hepática

Agentes como a Buspirona utilizados em pacientes com função hepática reduzida pode apresentar uma redução do efeito de primeira passagem. Após administração de dose única em pacientes com cirrose hepática, altas concentrações de Buspirona não metabolizada foram vistas, com aumento do tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser utilizada com cautela, e doses individuais devem ser calculadas com cuidado para reduzir a chance de causar efeitos colaterais centrais indesejáveis. Aumento de dose deve ser considerado cuidadosamente após 4 a 5 dias da dosagem inicial.

Efeito sobre alimentos

Os efeitos dos alimentos sobre a biodisponibilidade de Buspirona foi estudado em oito indivíduos. Os resultados sugerem que os alimentos não afetam significativamente a absorção da Buspirona, porém diminuem o metabolismo de primeira passagem. Isto resulta em maior disponibilidade da Buspirona inalterada, porém, a importância clínica desta observação é desconhecida.

Efeito sobre a idade/sexo

Não foram verificadas diferenças significativas na farmacocinética da Buspirona em função da idade e/ou sexo.

A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos não prejudica a sua atividade, ainda que cause diminuição na sua velocidade de absorção.

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