Bula do Cloridrato de Bendamustina Natcofarma do Brasil

Bendamustina é indicado para:

• Tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (estágio B ou C de Binet) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente da fórmula;
• Durante a amamentação;
• Insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL);
• Pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min;
• Icterícia;
• Supressão grave da medula óssea e alterações graves na contagem de células sanguíneas (contagem de leucócitos < 3.000/μL e de plaquetas < 75.000/μL);
• Cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do tratamento;
• Infecções envolvendo especialmente leucocitopenia;
• Vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após o tratamento com Bendamustina.

Ao manusear a Bendamustina, usar luvas e roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina descartável absorvente, impermeável a líquidos.

Gestantes não devem manusear o produto.

O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser reconstituído com água para injetáveis, diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 25 mg de cloridrato de Bendamustina com 10 mL de água para injetáveis e agitar.

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 100 mg de cloridrato de Bendamustina com 40 mL de água para injetáveis e agitar.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de Bendamustina por mL e é uma solução incolor límpida.

Diluição

Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de 5-10 minutos), diluir a dose total recomendada de Bendamustina imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.

Bendamustina deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento.

Administração

A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos.

Os frascos-ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia do Bendamustina

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Indicação	Posologia
Leucemia linfocítica crônica (LLC)	100 mg/m2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos

O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de leucócitos e/ou plaquetas caírem para < 3.000/μL ou < 75.000/μL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois que a contagem de leucócitos aumentar para > 4.000/μL e de plaquetas para > 100.000/μL.

O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas. Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade (CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é recomendada no caso de toxicidade de grau 4.

Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

Insuficiência renal

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.

Depois da aplicação de uma infusão de bendamustina, durante 30 minutos, uma vez a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 280 mg/m². Os eventos cardíacos de grau 2 que ocorreram, compatíveis com alterações no ECG, foram considerados limitantes da dose. Três em cada 4 pacientes tratados com esta dose apresentaram alterações do ECG consideradas limitantes da dose entre 7 e 21 dias após a administração da dose. Estas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT (um paciente), taquicardia sinusal (um paciente), desvios das ondas ST e T (dois pacientes) e bloqueio fascicular anterior esquerdo (um paciente). Enzimas cardíacas e frações de ejeção permaneceram normais em todos os pacientes. Em um estudo subsequente com infusão de 30 minutos de bendamustina no dia 1 e 2 a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 180 mg/m². A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia de grau 4. A toxicidade cardíaca não foi limitante da dose com este esquema.

Não há antídoto específico. Transfusões (concentrado de plaquetas e eritrócitos) podem ser realizadas ou fatores de crescimento hematológico podem ser administrados como medidas efetivas para controlar os efeitos colaterais hematológicos.

O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis em pequena extensão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos de interação in vivo.

Quando Bendamustina é combinado com agentes mielossupressores, o efeito de Bendamustina e/ou dos medicamentos coadministrados sobre a medula óssea pode ser potencializado. Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de Bendamustina. A associação de Bendamustina com ciclosporina ou tacrolimo pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de linfo-proliferação.

Agentes citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a imunização com vacinas de vírus vivos e aumentar o risco de infecção, podendo levar a um desfecho fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já são imunodeprimidos por sua doença subjacente.

O metabolismo da Bendamustina envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Portanto, existe potencial para interação com inibidores da CYP1A2 tais como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Indutores da CYP1A2, por exemplo, omeprazol e o cigarro, têm potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de Bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas de seus metabólitos ativos. Deve-se ter cuidado, ou tratamentos alternativos devem ser considerados, se houver necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores da CYP1A2.

Resultados de Eficácia

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Leucemia linfocítica crônica (LLC)

A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a bendamustina com a clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m² por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.

Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p< 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p< 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16). A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.

Referências Bibliográficas

1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine versus chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2009:27(26):4378-84.
2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia - consistent superiority over chlorambucil in elderly patients and across clinically defined risk groups. American Society of Hematology, 51st Annual Meeting, New Orleans, Louisiana, 5 – 8 December 2009 [poster 2367].

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

A Bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A Bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.

O mecanismo de ação exato da Bendamustina permanece desconhecido.

O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de Bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.

Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da Bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).

Metabolismo

A principal via de depuração da Bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxibendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da Bendamustina envolve a conjugação com glutationa.

In vitro, a Bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

Eliminação

A meia-vida de eliminação, t_½ß, depois da infusão de 120 mg/m² por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m² da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas.

As quantidades excretadas na urina foram, na ordem:

• Monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabólito oxidado > N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são eliminados na bile.

Insuficiência hepática

Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C_máx, t_máx, AUC, t_½ß, volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da Bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.

Insuficiência renal

Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C_máx, t_máx, AUC, t_½ß, volume de distribuição e depuração.

Pacientes idosos

Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da Bendamustina.