Cloridrato de Benazepril

• Tratamento da hipertensão arterial;
• Insuficiência renal crônica progressiva [clearance (depuração) de creatinina entre 30 e 60 mL/min].

• Hipersensibilidade conhecida ao benazepril, às substâncias relacionadas ou a qualquer componente da formulação;
• História de angioedema com ou sem tratamentos anteriores com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA);
• Crianças menores que 6 anos;
• Gravidez;
• Paciente com histórico de angioedema não induzido por inibidores de ECA;
• Uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Cloridrato de Benazepril, ou de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2;
• Cloridrato de Benazepril é contraindicado para crianças portadoras de lesão de artéria renal unilateral/ bilateral ou lesão estenótica em rim único.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os comprimidos revestidos de Cloridrato de Benazepril devem ser ingeridos com um pouco de líquido.

Posologia na população em geral

Hipertensão

• A dose inicial recomendada para pacientes que não estejam recebendo um diurético tiazídico é de 10 mg, uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 20 mg diários. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial, geralmente a intervalos de 1 a 2 semanas. Em alguns pacientes o efeito anti-hipertensivo pode diminuir ao final do intervalo de dose. A dosagem total diária deve, nesses casos, ser dividida em duas doses iguais. A dose diária máxima de Cloridrato de Benazepril recomendada em pacientes hipertensos é de 40 mg, administrados em dose única ou em duas doses.
• Se Cloridrato de Benazepril isoladamente não produzir uma redução suficiente da pressão arterial, um outro anti-hipertensivo pode ser administrado concomitantemente, por ex.: um diurético tiazídico ou um antagonista de cálcio (inicialmente em baixa dose). Para pacientes já em tratamento com diuréticos, a administração do Cloridrato de Benazepril, deve ser cautelosa e/ou a redução de dose deve ser considerada no início do tratamento, particularmente em pacientes severamente depletados de sódio e/ou de volume. Isto pode incluir temporariamente uma redução de dose ou suspensão do diurético (por exemplo, por 2 a 3 dias) antes do início do Cloridrato de Benazepril ou uma redução da dose inicial de Cloridrato de Benazepril para 5 mg (ao invés de 10 mg) de modo a se evitar a hipotensão excessiva. A depleção de volume e/ou sal deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia com Cloridrato de Benazepril.
• A dose usual de Cloridrato de Benazepril é recomendada para pacientes com clearance (depuração) de creatinina maior ou igual a 30 mL/min.

Pacientes com clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min

• A dose inicial é de 5 mg. A dose pode ser aumentada até 10 mg/dia. Para alguma redução adicional na pressão arterial pode ser adicionado um diurético não-tiazídico ou outro agente anti-hipertensivo.

Pacientes hipertensos com insuficiência renal

• Em pacientes hipertensos com insuficiência renal, a menor dose inicial (5 mg) é recomendada.

Insuficiência renal crônica progressiva

• A dose recomendada para diminuir a progressão da doença renal crônica com ou sem hipertensão é 10 mg, uma vez ao dia. Outros anti-hipertensivos podem ser usados em combinação com Cloridrato de Benazepril se a terapia adicional for necessária para diminuir a pressão sanguínea.

População especial

Pacientes pediátricos

• Os efeitos anti-hipertensivos de Cloridrato de Benazepril foram avaliados em um estudo duplo-cego com pacientes pediátricos de 7 a 16 anos. A dose inicial usual foi de 0,2 mg/kg (até uma dose máxima de 10 mg/dia). A dose foi ajustada de acordo com a resposta da pressão sanguínea até a dose máxima de 0,6 mg/kg (ou uma dose diária máxima de 40 mg). A farmacocinética de Cloridrato de Benazepril foi avaliada em pacientes pediátricos de 6 a 16 anos.
• O tratamento com Cloridrato de Benazepril não é recomendado em pacientes menores de 6 anos (peso corpóreo menor que 25 kg), e em crianças com taxa de filtração glomerular menor que 30 mL/min, uma vez que os dados disponíveis para esse grupo são insuficientes para sustentar uma recomendação de dose.
• Crianças que não conseguem engolir os comprimidos, ou para aquelas em que a dose calculada (mg/kg) não corresponde à concentração disponível não devem ser tratadas com Cloridrato de Benazepril comprimidos. A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças com insuficiência renal crônica progressiva.
• Não há informação sobre a administração a longo prazo em pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima)

• A dose recomendada e os cuidados especiais para idosos são os mesmos de adultos mais jovens.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Sinais e sintomas

Embora haja relatos de superdose com Cloridrato de Benazepril muito limitados, o principal sinal esperado é uma acentuada hipotensão, que pode ser associado com distúrbios eletrolíticos e insuficiência renal.

Tratamento

Se a ingestão for recente, o carvão ativado deve ser considerado. Descontaminação gástrica (por exemplo: vômito, lavagem gástrica) pode ser considerado em casos individuais, no período inicial após a ingestão.

A pressão sanguínea e os sintomas clínicos dos pacientes devem ser monitorados de perto. Tratamento de suporte deve ser empregado para garantir hidratação adequada e a manutenção da pressão sanguínea sistêmica.

No caso de hipotensão acentuada, solução salina fisiológica intravenosa deverá ser administrada dependendo da situação clínica deve-se considerar o uso de vasopressores (por exemplo, catecolaminas intravenosas).

Embora o metabólito ativo, benazeprilate, seja pouco dialisável, a hemodiálise deve ser considerada em pacientes com superdose e insuficiência renal agravada, de modo a manter-se a eliminação normal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno

O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Cloridrato de Benazepril, com outros agentes que atuam no SRA está associado a um aumento da incidência de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal comparado à monoterapia. É recomendado o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes que utilizam Cloridrato de Benazepril e outros agentes que afetam o SRA.

O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Cloridrato de Benazepril, ou de BRAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG menor que 30 mL/min).

O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Cloridrato de Benazepril, ou de BRAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Diuréticos

Os pacientes sob tratamento com diuréticos (como espironolactona, por exemplo) ou os que apresentam perdas de líquido podem, ocasionalmente, sentir uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com inibidores da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos em tais pacientes pode ser minimizada ao se descontinuar a terapia com o diurético por 2a 3 dias antes de se iniciar o tratamento com Cloridrato de Benazepril.

Medicamentos que causam hiperpotassemia

O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex.: espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio e outros medicamentos (por exemplo: ciclosporina e heparina), não são recomendados para pacientes tratados com inibidores da ECA (incluindo benazepril), uma vez que podem conduzir a aumentos significativos no potássio sérico. Entretanto, se a medicação concomitante for considerada necessária, aconselha-se o acompanhamento frequente do potássio sérico.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

Foi demonstrado que o efeito hipotensivo dos inibidores da ECA pode ser reduzido quando esses são administrados concomitantemente com a indometacina e outros AINEs. Em um estudo clínico controlado, a indometacina não interferiu com o efeito anti-hipertensivo de Cloridrato de Benazepril e nenhuma interação farmacocinética entre ácido acetilsalicílico e benazepril em voluntários sadios foi verificada. A combinação de AINEs e inibidores da ECA (incluindo benazepril) pode aumentar o risco de comprometimento renal e hiperpotassemia. Por isso, é recomendado o monitoramento da função renal e do nível de potássio.

Lítio

Foram relatados níveis séricos de lítio aumentados e efeitos de toxicidade do lítio em pacientes que utilizavam inibidores da ECA, inclusive o benazepril, durante tratamento com lítio. Esses fármacos devem ser coadministrados com cautela e recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis séricos de lítio. Se for também utilizado um diurético, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado.

Medicamentos que causam angioedema

O risco de angioedema pode estar aumentado em pacientes que recebem concomitantemente inibidores da ECA e medicamentos como inibidores da dipeptidil-peptidase-IV (por exemplo vildagliptina) ou inibidores do mTOR (por exemplo tensirolimo, sirolimo, everolimo).

Outros agentes com atividade anti-hipertensiva

Cloridrato de Benazepril pode aumentar o efeito hipotensivo de outros agentes anti-hipertensivos. As doses devem ser ajustadas de acordo.

Agentes antidiabéticos

Pacientes diabéticos recebendo um inibidor da ECA, inclusive o benazepril, concomitantemente com insulina ou antidiabéticos orais, podem, em raros casos, desenvolver hipoglicemia. Portanto, tais pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de reações hipoglicêmicas, e devem ser monitorados adequadamente.

Eritropoietina

A responsividade do paciente a eritropoietina pode diminuir quando usada concomitantemente com inibidores da ECA (incluindo benazepril).

Ouro

Foram relatadas raramente reações nitritoides (os sintomas incluem vermelhidão facial, náusea, vômito e hipotensão) em pacientes em terapia concomitante com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidores da ECA.

Probenecida

Pré-tratamento com probenecida pode aumentar a resposta farmacodinâmica dos inibidores da ECA. Pode ser necessário um ajuste de dose.

Outros

As propriedades farmacocinéticas do benazepril não são afetadas pelos seguintes fármacos:

• Hidroclorotiazida, furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipino, anlodipino, naproxeno, ácido acetilsalicílico ou cimetidina. Do mesmo modo, a administração do cloridrato de benazepril não afeta substancialmente a farmacocinética dessas medicações (a cinética da cimetidina não foi estudada).

Resultados de Eficácia

O benazepril em doses orais de 10 a 20 mg, uma ou duas vezes ao dia, tem sido efetivo no tratamento da hipertensão leve a moderada, como evidenciam diversos estudos.

Aumentando-se a dose de benazepril para 40 ou 80 mg uma vez ao dia, não há melhora significativa da hipertensão quando comparado a dose de 20 mg uma vez ao dia, ou seja, os resultados de melhora da condição foram semelhantes aos das doses mais baixas.

Diversos estudos controlados comprovam que a combinação de benazepril com hidroclorotiazida ou atenolol produz efeitos sinérgicos positivos em pacientes com hipertensão de leve a moderada.

Treze pacientes hipertensos, não tratados previamente, participaram de um estudo aberto de 18 meses para controle contínuo da pressão arterial. Nove pacientes foram mantidos em monoterapia de 10 mg de benazepril e dois em 20 mg; dois outros necessitaram de tratamento adicional com 25 mg de clortalidona para controle da pressão arterial. A coleta de dados incluiu medidas ambulatoriais de pressão, no início do tratamento e após 12 meses e ecocardiografia Doopler no início, no 12º e no 18º mês. Após um ano, reduções médias de 9% e 12% nas pressões sistólica/diastólica foram relatadas por monitoração de 24 horas. Sete de 13 pacientes apresentaram hipertrofia ventricular prévia ao início do tratamento, no entanto, após 12 meses de tratamento, apenas um desses pacientes persistiu com a hipertrofia; decréscimos médios de 18% e 10% da espessura da parede septal e posterior, respectivamente, foram observados.

Nenhuma melhora adicional foi verificada na continuação do tratamento até o 18º mês.

O benazepril, 10 mg por dia, retarda o progresso da insuficiência renal em pacientes com diversos tipos de neuropatia.

Em uma pesquisa longitudinal de 3 anos, envolvendo 583 pacientes com insuficiência renal causadas por diferentes patologias, 300 pacientes receberam benazepril e 283 receberam placebo. As patologias dos pacientes eram glomerulopatias (n = 192), nefrite intersticial (n = 105), nefrosclerose (n = 97), rim policístico (n = 64), nefropatia diabética (n = 21) e patologias mistas (n = 104). Avaliou-se o clearance (depuração) de creatinina de tais pacientes.

Observou-se maior diminuição do risco de insuficiência renal (71%), quando comparado ao placebo, em pacientes do sexo masculino, com glomerulopatias, nefropatia diabética ou causas mistas de grau leve. O benazepril só não foi eficaz em pacientes com rim policístico.

Outros estudos também enfatizam o retardo na progressão da insuficiência renal crônica, medida pelo clearance de creatinina e diminuição da proteinúria em pacientes com insuficiência renal crônica.

Em um estudo clínico com 107 pacientes pediátricos, de 7 a 16 anos de idade, com a pressão sistólica ou diastólica acima do percentil 95, os pacientes receberam 0,1 ou 0,2 mg/kg, em seguida, titulada até 0,3 ou 0,6 mg/kg, com uma dose máxima de 40 mg por dia.

Os principais critérios de exclusão do estudo foram uma taxa de filtração glomerular (TFG) <30 mL/min/1,73m², hipertensão grave ou hipertensão envolvendo órgãos, estenose da artéria renal bilateral ou unilateral, transplante de órgãos sólidos (exceto para transplante renal ≥ 1 ano antes da inscrição e clinicamente estável), síndrome nefrótica exceto as estáveis com terapia de manutenção com prednisona ou ciclosporina, indicativo de anormalidades laboratoriais neurológicas clinicamente significativas, respiratórias, gastrintestinais, hepatobiliares, ou doença hematológica, ou doença cardíaca estrutural ou arritmias clinicamente significativas.

Após quatro semanas de tratamento, 85 pacientes cuja pressão arterial foi reduzida na terapia, foram então randomizados para placebo ou três grupos com doses de benazepril (ou seja, 5 ou 10 mg/d, 10 ou 20 mg/d, 20 ou 40 mg/d, dependendo do peso corporal) foram acompanhados por mais duas semanas. No final de duas semanas, nas crianças retiradas para receber o placebo, a pressão arterial (sistólica e diastólica) subiu de 4 a 6 mmHg a mais do que em crianças com benazepril. Nenhuma dose-resposta foi observada para os três grupos de dose.

Hipertensão

Como outros inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), Cloridrato de Benazepril também inibe a degradação do vasodilatador bradicinina pela quininase. Essa inibição pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo.

Cloridrato de Benazepril reduz a pressão arterial em qualquer grau de hipertensão nas posições sentada, supina ou em pé. Na maioria dos pacientes, a atividade anti-hipertensiva se inicia aproximadamente 1 hora após a administração de uma dose oral única e, a redução máxima de pressão arterial é alcançada dentro de 2 a 4 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste pelo menos 24 horas após a administração. Durante a administração repetida, a redução máxima da pressão arterial com cada dose é geralmente obtida após 1 semana e persiste durante o tratamento a longo prazo. Os efeitos anti-hipertensivos são mantidos independentemente de raça, idade ou atividade basal da renina plasmática. A dose diária máxima recomendada de Cloridrato de Benazepril em pacientes hipertensos é de 40 mg, em dose única ou duas doses. A dose de 80 mg provê uma resposta aumentada, mas a experiência com esta dose é limitada.

Os efeitos anti-hipertensivos de Cloridrato de Benazepril não diferem muito em pacientes com dietas com baixo ou alto teor de sódio.

Não foi observada elevação rápida da pressão arterial após retirada abrupta de Cloridrato de Benazepril . Em estudo conduzido com voluntários sadios, doses únicas de Cloridrato de Benazepril produziram um aumento no fluxo sanguíneo renal e não afetaram a TFG.

Os efeitos anti-hipertensivos de Cloridrato de Benazepril e dos diuréticos tiazídicos são sinérgicos. O uso concomitante de Cloridrato de Benazepril e outros fármacos anti-hipertensivos, inclusive betabloqueadores e antagonistas do cálcio, geralmente leva a uma redução adicional na pressão arterial.

Em um estudo clínico com 107 pacientes pediátricos, de 7 a 16 anos, com pressão sistólica ou diastólica superior ao percentil 95, os pacientes foram tratados com 0,1 ou 0,2 mg/kg e a dose foi aumentada até 0,3 ou 0,6 mg/kg, com dose máxima de 40 mg uma vez ao dia. Após quatro semanas de tratamento, os 85 pacientes que tiveram a pressão sanguínea reduzida com a terapia foram então randomizados para o grupo placebo ou grupos de três diferentes doses de benazepril (isto é, 5 ou 10 mg/dia, 10 ou 20 mg/dia, 20 ou 40 mg/dia, dependendo do peso corpóreo) e foram acompanhadas por duas semanas adicionais. Ao final das duas semanas, a pressão sanguínea (sistólica e diastólica) das crianças que receberam placebo aumentou 4 a 6 mmHg mais do que as crianças que continuaram recebendo benazepril. Não se observou dose-resposta para os três grupos tratados com benazepril.

Insuficiência renal crônica progressiva

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e com duração de três anos, 583 pacientes com doença renal de várias etiologias e creatinina sérica variando entre 1,5 a 4 mg/dL [clearance (depuração) de creatinina entre 30 e 60 mL/min], com ou sem hipertensão, foram randomizados para placebo ou Cloridrato de Benazepril 10 mg, uma vez ao dia. Para se atingir o controle da pressão arterial foram administrados agentes anti-hipertensivos adicionais, de acordo com a necessidade dos pacientes, em ambos os grupos. O grupo tratado com Cloridrato de Benazepril teve 53% de redução no risco relativo de atingir o objetivo do estudo, definido como sendo a duplicação da creatinina sérica ou a necessidade de diálise. Esses efeitos benéficos foram acompanhados pela redução da pressão arterial e por uma pronunciada redução na proteinúria. Pacientes com doença renal policística não apresentaram redução na perda da função renal quando tratados com Cloridrato de Benazepril; entretanto, o produto pode ainda ser utilizado no tratamento da hipertensão em tais pacientes.

Referências Bibliográficas

1. Moser et al, Clin Pharmacol Ther, 1991.
2. Weinberger et al, Clin Pharmacol Ther, 1990.
3. Fogari et al, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990.
4. Pool et al, 1990.
5. Whalen, Am Heart J 1989.
6. Mazzola et al, Curr Ther Res 1989.
7. Bursztyn et al, Clin Ther 1994.
8. Bertocchi et al, Curr Ther Res 1994.
9. Porcellati et al, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991.
10. Crozier & Ikram, Drugs 1992.
11. Packer, Lancet 1992.
12. Struthers, Pharmacol Ther 1992.
13. Firth, Am J Med Sci 1988.
14. Williams et al, AHA, 1995.
15. Binder, Am Fam Physician 1993.
16. Nordrehaug et al, J Intern Med 1992.
17. Maschio et al, N Engl J Med, 1996.
18. Ihle et al, Am J Kidney Dis 1996.
19. Mann, Nephrol Dial Transplant 1996.
20. Klahr, Am J Kidney Dis 1993.
21. Orth et al, Drugs 1993.
22. Study No: CIB824E US01: A multicenter study to evaluate the pharmacokinetics, dose response, efficacy, and safety of benazepril in pediatric subjects 16 Apr 2003. (dados em arquivo).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico e código ATC
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da enzima conversora de angiotensina (código ATC C09A A07).

Propriedades farmacodinâmicas

Cloridrato de Benazepril é um pró-fármaco que, após hidrólise para o metabólito ativo benazeprilate, inibe a ECA e, consequentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II. Assim sendo, reduz todos os efeitos mediados pela angiotensina II - por exemplo, vasoconstrição e produção de aldosterona, que promove a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais - e eleva o débito cardíaco. Cloridrato de Benazepril diminui a frequência cardíaca aumentada induzida pelo reflexo simpático que ocorre em resposta à vasodilatação.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. O pró-fármaco é então rapidamente convertido ao metabólito farmacologicamente ativo, o benazeprilate. Após a administração do cloridrato de benazepril, com estômago vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilate são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos.

A biodisponibilidade absoluta do benazeprilate, após a administração oral do cloridrato de benazepril, é de aproximadamente 28% da biodisponibilidade obtida após a administração i.v. do metabólito isolado. A administração dos comprimidos após as refeições retarda a absorção, mas não afeta a quantidade absorvida e convertida a benazeprilate. O cloridrato de benazepril pode, portanto, ser ingerido com ou sem alimentos.

No intervalo de dose de 5 a 20 mg, a área sob a curva (ASC) e o pico das concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilate são aproximadamente proporcionais à dose. Desvios pequenos, mas estatisticamente significativos, da proporcionalidade da dose são observados no intervalo de dose mais amplo, de 2 a 80 mg. Isso pode ser causado pela ligação saturável do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.

A cinética não se altera durante doses múltiplas (5 a 20 mg uma vez ao dia). O benazepril não se acumula. O benazeprilate se acumula apenas em extensão mínima, sendo o estado de equilíbrio na ASC aproximadamente 20% mais elevado do que a observado no primeiro intervalo de dose de 24 horas. A meia-vida efetiva de acumulação do benazeprilate é de 10 a 11 horas. Os níveis do estado de equilíbrio são alcançados após 2 a 3 dias.

Distribuição

Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilate se ligam a proteínas plasmáticas humanas (principalmente a albumina).

A ligação não é afetada pela idade. O volume de distribuição do benazeprilate no estado de equilíbrio é de cerca de 9 litros.

Biotransformação

O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito o benazeprilate. Supõe-se que essa metabolização ocorra principalmente no fígado, por hidrólise enzimática. Os outros dois metabólitos são os acil glicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilate.

Eliminação

O benazepril é eliminado principalmente por clearance (depuração) metabólico. O benazeprilate é eliminado por via renal e biliar, sendo a excreção renal a principal via em pacientes com função renal normal. O clearance (depuração) metabólico do benazeprilate disponível sistemicamente é de importância secundária. Na urina, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilate a cerca de 20% de uma dose oral. A eliminação plasmática do benazepril é completa após 4 horas. A eliminação do benazeprilate é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas adiante) sugere uma forte ligação do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.

Populações de pacientes especiais

Pacientes pediátricos

Em pacientes pediátricos (N=45), hipertensos, com idade entre 6 e 16 anos, que receberam doses múltiplas diárias de cloridrato de benazepril (0,1 a 0,5 mg/kg), o clearance (depuração) de benazeprilate em crianças de 6 a 12 anos foi de 0,35 L/hr/kg, mais que o dobro quando comparado com adultos sadios que receberam uma dose única de 10 mg (0,13 L/hr/kg). Em adolescentes de 13 a 16 anos foi de 0,17 L/hr/kg, 27% maior que em adultos sadios. A meia-vida terminal de eliminação de benazeprilate em pacientes pediátricos ficou em torno de 5 horas, um terço daquela observada em adultos.

Pacientes hipertensos

As concentrações plasmáticas de benazeprilate no estado de equilíbrio se correlacionam com a dose diária.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilate não são afetadas. Porque a eliminação é um pouco mais lenta, as concentrações mínimas do benazeprilate no estado de equilíbrio tendem a serem maiores nesse grupo de pacientes, quando comparado a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.

Idade, insuficiência renal leve a moderada, síndrome nefrótica e insuficiência hepática

As cinéticas do benazepril e do benazeprilate não são grandemente afetadas por idade, insuficiência renal leve a moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 mL/ min a 80 mL/min] ou por síndrome nefrótica. A cinética e a biodisponibilidade do benazeprilate não são afetadas em pacientes com disfunção hepática causada por cirrose, não sendo necessário o ajuste de dose em tais pacientes.

Insuficiência renal grave e doença renal em estágio final

As cinéticas do benazeprilate são substancialmente afetadas pela insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min], sendo necessária a redução da dose como resultado da eliminação mais lenta e maior acúmulo. O benazepril e o benazeprilate são eliminados do plasma mesmo em pacientes com doença renal em estágio final, sendo as cinéticas similares àquelas de pacientes com insuficiência renal grave. O clearance (depuração) não-renal (ex.: biliar ou metabólico) compensa parcialmente o clearance (depuração) renal deficiente.

Hemodiálise

A hemodiálise regular, que se inicia ao menos duas horas após a administração do cloridrato de benazepril, não afeta significativamente as concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilate, o que significa não ser necessária a administração de dose adicional após a diálise. Apenas uma pequena quantidade do benazeprilate é removida do organismo pela diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade na reprodução

Não foram observados efeitos adversos no perfil de reprodução em ratos machos e fêmeas tratados com cloridrato de benazepril em doses de até 500 mg/kg/dia.

Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos diretos em camundongos tratados com até 150 mg/kg/dia, em ratos tratados com até 500 mg/kg/dia e em coelhos tratados com até 5 mg/kg/dia.

Mutagenicidade

Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico.

Carcinogenicidade

Não foi observada evidência de efeito carcinogênico quando o cloridrato de benazepril foi administrado a ratos em doses de até 150 mg/kg/dia [250 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH)]. Não foi observada evidência de carcinogenicidade quando o Cloridrato de Benazepril foi administrado a camundongos por 104 semanas nas mesmas doses.

Toxicidade juvenil

Não se realizaram estudos pré-clínicos com o propósito de se investigar o potencial toxicológico juvenil de cloridrato de benazepril.

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